Variole du singe : caractérisation de la réponse immunitaire après une infection

06 Juin 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie | Santé publique


En 2022-2023, une épidémie sans précédent de 87 000 cas de variole du singe est apparue dans des zones non endémiques. © Adobe Stock

En 2022-2023 une flambée de variole du singe due au virus monkeypox, appelé maintenant virus mpox (MPXV) a été responsable de 87 000 cas humains dans 170 pays[1]. La majorité des cas a été déclarée en dehors des zones habituelles de circulation du virus. Ce virus fait depuis l’objet d’une surveillance renforcée en Europe, près de 5 000 cas ont été recensés en France[2]. Des scientifiques et cliniciens de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Inserm, du VRI et de l’AP-HP, ont étudié 470 sérums provenant d’individus vaccinés ou infectés par le virus MPXV afin de comprendre les mécanismes impliqués et de définir des corrélats de protection contre l’infection ou la gravité de la maladie[3]. Ils ont ainsi déterminé la sensibilité de ce virus aux anticorps neutralisants et analysé la réponse immunitaire de ces individus, infectés par MPXV ou vaccinés. Cette étude a permis de mettre en évidence le rôle du complément4, composant du système immunitaire inné, dans cette réponse. Les résultats ont été publiés dans la revue Cell Host & Microbe, le 4 mai 2023.

En 2022-2023, une épidémie sans précédent de 87 000 cas de variole du singe est apparue dans des zones non endémiques ; elle a touché ainsi des personnes sans lien direct avec un voyage en Afrique du Centre ou de l’Ouest où le virus est présent historiquement. Le virus MPXV est transmis essentiellement par des rongeurs à l’homme, puis la transmission interhumaine se fait par des gouttelettes respiratoires ou contact rapproché. Les symptômes sont atténués par rapport à ceux de la variole humaine, et la létalité est plus faible. Selon Santé publique France, environ 5 000 cas d’infection à MPXV ont été recensés en France depuis mai 20222. Le MPXV circule toujours, à très bas bruit dans les zones non endémiques, c’est pourquoi il est important de mieux le caractériser et d’analyser la réponse immunitaire des personnes infectées par le virus ou vaccinées par IMVANEX, le vaccin actuellement disponible, de troisième génération, développé initialement contre la variole humaine.

Les équipes de recherche ont collaboré avec des cliniciens, des vaccinologues et des virologues de trois hôpitaux français (Hôpital Henri Mondor de Créteil, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière et Hôpital d’Orléans) pour réaliser ces travaux multidisciplinaires. Le grand nombre de sérums analysés a permis d’obtenir une puissance statistique, et d’affiner l’analyse sur des sous-groupes de patients selon différents critères comme celui de l’âge par exemple.

Dans cette étude, publiée dans la revue Cell Host & Microbe, revue de référence sur les interactions entre microbes et système immunitaire, les scientifiques ont étudié la sensibilité du MPXV aux anticorps neutralisants (NAbs) générés après une infection par le virus et/ou une vaccination par IMVANEX. En effet, le vaccin IMVANEX a été utilisé comme prophylaxie pré et post-exposition dans les populations à haut risque, mais son efficacité reste mal caractérisée. Pour étudier cette sensibilité du virus, l’équipe de scientifiques a développé deux tests cellulaires pour la quantification des anticorps neutralisants en utilisant soit le virus atténué utilisé comme vaccin (MVA), soit une souche MPXV isolée chez un individu récemment infecté.

Cette étude a permis de mettre en évidence le rôle du complément[4], déjà connu pour d’autres poxvirus, et de décrire l’activité neutralisante des anticorps générés par l’infection ou la vaccination. Des niveaux robustes d’anticorps anti-MVA ont été détectés après une infection, une vaccination antivariolique historique, l’administration d’IMVANEX ou d’un autre vaccin candidat à base de MVA. MPXV est peu sensible à la neutralisation en l’absence de complément. L’ajout de complément issu de sérums améliore la détection par les individus qui ont des anticorps et augmente leur taux d’anticorps anti-MPXV. Quatre semaines après l’infection, des NAb anti-MVA et -MPXV ont été observés chez 94 % et 82 % des individus, respectivement. Deux doses d’IMVANEX ont généré des NAb anti-MVA et -MPXV détectables chez 92 % et 56 % des receveurs du vaccin, respectivement.

Le plus haut taux d’anticorps a été retrouvé chez les individus nés avant 1980 (donc vaccinés contre la variole) que ce soit après infection ou après administration d’IMVANEX, soulignant l’impact de la vaccination antivariolique historique sur les réponses immunitaires à l’infection ou à l’administration d’IMVANEX. Cela suggère qu’une sorte d’immunité hybride a été générée chez les individus infectés qui ont été vaccinés dans leur enfance.

Le nombre d’infections au MPXV ne cesse d’augmenter depuis l’arrêt de la vaccination massive contre la variole dans les années 1980.

« Les tests de neutralisation sensibles développés dans le cadre de ces travaux peuvent aider à définir des corrélats de protection contre l’infection ou la gravité de la maladie. Ces tests peuvent également être utilisés pour des enquêtes épidémiologiques, l’évaluation de la durée de protection conférée par une infection antérieure ou par des vaccins autorisés et candidats, et pour l’analyse de toute intervention immunothérapeutique. Ces tests représentent des outils utiles pour comprendre les mécanismes de multiplication de MPXV, ses effets sur la santé publique, et optimiser la prise en charge des patients, » commente Olivier Schwartz, responsable de l’unité Virus et immunité à l’Institut Pasteur, principal auteur de l’étude.

 

[1] Chiffres OMS.

[2] Santé Publique France. Variole du singe (MPXV) : point de situation en France au 27 avril 2023.

[3] Cette étude a été soutenue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, qui a fourni des échantillons pour la réalisation de ce travail.

[4] Le complément est un groupe de protéines présent dans le sérum, qui participe à la défense de l’organisme. Il est impliqué dans les mécanismes d’élimination des pathogènes. Les travaux du pasteurien Jules Bordet sur le rôle du complément et des anticorps sont récompensés par le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1919.

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Émergence de parasites du paludisme résistants aux antipaludiques en Afrique

19 Oct 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie | Santé publique


Globules rouges infectés par Plasmodium falciparum, le parasite responsable du paludisme chez l’homme. Crédits : Rick Fairhurst and Jordan Zuspann, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health

Dans une nouvelle étude, publiée le 18 octobre dans la revue The Lancet Microbe, une équipe toulousaine rassemblant des scientifiques du CHU de Toulouse et de l’université Toulouse III – Paul Sabatier ainsi que de l’Inserm et du CNRS, alerte sur le risque d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme, en particulier chez les femmes enceintes et les enfants.

Le paludisme reste un problème majeur de santé publique en Afrique subsaharienne avec environ 600 000 décès en 2021 (OMS), quasi exclusivement liés à l’espèce de parasites Plasmodium falciparum (Pf).

Les enfants de moins de 5 ans et les femmes enceintes sont les populations les plus concernées par les formes graves de la maladie. Dans ces groupes à risque, la prévention du paludisme peut être assurée par l’utilisation de moustiquaires imprégnées d’insecticides et par une prophylaxie médicamenteuse qui repose sur l’association de la sulfadoxine et de la pyriméthamine (SP). Cette combinaison médicamenteuse agit en bloquant l’action de deux enzymes parasitaires clés qui ne peuvent alors plus produire des éléments essentiels (les folates) à la survie des parasites.

Cependant, au fil des années, le niveau de résistance à la SP des parasites augmente et menace l’efficacité de cette prophylaxie.

La population parasitaire s’adapte à la pression médicamenteuse exercée par la SP en sélectionnant des parasites porteurs de mutations dans les gènes qui codent pour ces deux enzymes clés. En s’accumulant progressivement, ces mutations diminuent la capacité du médicament à bloquer les enzymes et donc à empêcher la croissance des parasites. Ainsi la prophylaxie contre le paludisme perd de son efficacité.

Le paludisme est une maladie fébrile causée par le parasite Plasmodium, sévissant principalement en Afrique subsaharienne ; il se transmet par les piqûres de moustiques anophèles femelles infectées. Pour aller plus loin, consultez le dossier paludisme sur le site inserm.fr


Vers une efficacité réduite du traitement antipaludique préventif

Jusqu’à présent, les parasites les plus résistants à la SP étaient principalement retrouvés en Afrique Australe et de l’Est, et possédaient 5 à 6 mutations spécifiques.

Dans son étude, l’équipe toulousaine a collecté des échantillons dans 18 zones géographiques en Afrique subsaharienne. Leur analyse moléculaire couplée à celle d’une base de données ont permis de mettre en relief l’émergence de nouveaux parasites présentant 8 mutations et très vraisemblablement associés à une forte résistance à la SP.

Ils ont été très fréquemment observés au Nigeria, au Tchad et au Cameroun (ils représentent près de 50 % de la population de Pf dans le nord du Cameroun). L’étude de leur génome permet également d’affirmer que ces parasites sont apparus récemment, avec une émergence unique suivie d’une diffusion de proche en proche.


« Cette émergence pourrait rapidement rendre caduque l’effet protecteur de la SP dans une vaste zone d’Afrique subsaharienne et être responsable d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme, en particulier chez les femme enceintes et les enfants. Devant cette situation alarmante, il reste essentiel de mieux connaitre l’impact réel de ces nouveaux parasites sur les populations exposées au paludisme, de surveiller la diffusion de ces parasites et d’identifier des solutions alternatives à la SP afin de continuer à protéger les populations les plus vulnérables», explique Antoine Berry, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier (PU-PH) et Chef du service de Parasitologie – Mycologie du CHU de Toulouse et membre de l’équipe « Pathogènes Eucaryotes: Inflammation, Immunité lymphocytaire T et Chimiorésistance » de l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (INFINITY) (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

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Un vaccin prometteur contre l’infection à virus Nipah

11 Mar 2024 | Par Inserm (Salle de presse) |

Physiopathologie, métabolisme, nutrition
Micrographie électronique à balayage montrant le virus Nipah (jaune) bourgeonnant à la surface d’une cellule. © National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH

L’OMS a récemment classé le virus Nipah (NiV) parmi les huit principaux agents pathogènes émergents susceptibles de provoquer des épidémies majeures à l’avenir. Dans un contexte où aucun traitement ou vaccin n’est encore disponible, une équipe composée de chercheurs de l’Inserm (Unité 955-VRI) et de l’Université Paris-Est Créteil (UPEC) présente les résultats précliniques d’un vaccin innovant contre ce virus. La plupart des candidats-vaccins ciblent des protéines de surface du virus nécessaires à son entrée dans les cellules humaines. Pour développer son nouveau vaccin, l’équipe du VRI (Vaccine Research Institute de l’ANRS MIE/Inserm) s’est appuyée sur le rôle central joué par les cellules présentatrices d’antigène (CPA) dans la mise en place de réponses protectrices. Le candidat-vaccin, appelé CD40.NiV, porte certaines parties spécifiques de protéines de surface du virus NiV-B, la souche du Bangladesh. Suite à l’infection par le virus Nipah chez l’animal, CD40.NiV a démontré une immunogénicité, une neutralisation et une protection complète, ce qui représente une étape importante vers le développement clinique d’un vaccin contre l’infection. Le résultat de ces travaux vient de paraître dans la revue Cell Reports Medicine du mois de mars 2024.

Le virus Nipah (NiV) est un virus zoonotique, c’est-à-dire se transmettant de l’animal à l’être humain. Toutefois, sa transmission peut également se faire par l’intermédiaire d’aliments contaminés ou directement entre individus. Le tableau clinique peut aller de l’infection asymptomatique à l’encéphalite mortelle en passant par l’infection respiratoire aiguë. Identifié pour la première fois en 1999 en Malaisie, le virus s’est depuis propagé régulièrement par flambées au Bangladesh et en Inde. La mortalité liée à ces flambées épidémiques est estimée entre 75 et 90 %.

Le virus a récemment été classé sur la liste OMS des agents pathogènes émergents prioritaires. Il n’existe à ce jour aucun traitement ou vaccin approuvé. De nombreux candidats-vaccins sont à l’étude ou en cours de développement. La plupart ciblent des protéines à la surface du virus, les protéines G et F, qui sont nécessaires à son entrée dans la cellule humaine et sa propagation dans l’organisme.

Les équipes de l’Inserm et de l’UPEC se distinguent par une approche originale faisant intervenir les cellules présentatrices d’antigène (CPA), en particulier les cellules dendritiques, qui jouent un rôle important dans la réponse immunitaire. Pour la construction du vaccin CD40.NiV, des parties spécifiques (ou épitopes) des protéines G, F et N du virus Nipah de la souche du Bangladesh (NiV-B) ont été attachées à un anticorps reconnaissant les récepteurs CD40 présents à la surface des cellules dendritiques. Les épitopes sont ainsi présentés directement aux cellules du système immunitaire.

L’immunogénicité (capacité à induire une réaction immunitaire) du vaccin a été évaluée chez des souris et des primates non humains après deux administrations du vaccin CD40.NiV (stratégie dite de  » prime-boost « ). Dès 10 jours après la première vaccination avec le CD40.NiV (amorce ou prime), on observe la production d’anticorps IgG et IgA spécifiques du NiV ainsi que d’anticorps neutralisants (anticorps particuliers permettant de prévenir l’infection en bloquant l’entrée du virus dans les cellules cibles). La réponse en anticorps neutralisants se maintient jusqu’à au moins 100 jours après le pic de la réponse immunitaire. L’équipe a aussi montré que les anticorps induits contre NiV neutralisent également différentes souches de NiV (Malaisie, Cambodge) et le virus de Hendra (on parle d’immunité neutralisante croisée), un agent infectieux transmis par les chauves-souris et causant une infection hautement mortelle chez les chevaux et les humains.

Pour s’assurer de l’efficacité du vaccin, les animaux ont été infectés avec le virus NiV 60 jours après la seconde injection de CD40.NiV (rappel ou boost). La protection s’est révélée totale.

Cette étude préclinique a démontré que le candidat-vaccin CD40.NiV confère une protection contre le développement du virus Nipah, avec une survie de 100 % des animaux immunisés jusqu’à la fin de l’étude, soit 28 jours après l’infection. L’absence de signes cliniques significatifs ou de réplication du virus suggère que le candidat-vaccin procure une  » immunité stérilisante « , c’est-à-dire qu’il peut prévenir la maladie et sa transmission.

Dans l’ensemble, les résultats obtenus avec CD40.NiV sont très prometteurs pour lutter contre l’infection par le NiV et représentent une étape importante vers le développement clinique d’un vaccin contre ce virus.

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Percée majeure dans le traitement de la maladie de Parkinson : une neuroprothèse permet de restaurer une marche fluide

06 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche. © CHUV

Des neuroscientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’université de Bordeaux en France, avec des chercheurs et neurochirurgiens suisses (EPFL/CHUV/UNIL), ont conçu et testé une « neuroprothèse » destinée à corriger les troubles de la marche associés à la maladie de Parkinson. Dans une étude publiée dans Nature Medicine, les scientifiques détaillent le processus de développement de la neuroprothèse utilisée pour traiter un premier patient atteint de la maladie de Parkinson, lui permettant de marcher avec fluidité, confiance et sans chute.

Des troubles de la marche invalidants surviennent chez environ 90 % des personnes qui présentent un stade avancé de la maladie de Parkinson. Ces troubles de la marche résistent souvent aux traitements actuellement disponibles. Développer de nouvelles stratégies permettant aux patients de remarcher avec fluidité, en écartant le risque de chute, constitue donc une priorité pour les équipes de recherche qui travaillent sur cette maladie depuis de longues années.

C’est le cas d’Erwan Bézard, neuroscientifique à l’Inserm, et de son équipe à l’Institut des maladies neurodégénératives (CNRS/Université de Bordeaux), dont le travail porte notamment sur la compréhension des mécanismes pathogéniques à l’origine de la maladie de Parkinson et sur le développement de stratégies pour rétablir la motricité dans différentes pathologies. Depuis plusieurs années, il collabore avec une équipe suisse dirigée les Pr Grégoire Courtine, neuroscientifique, et Jocelyne Bloch, neurochirurgienne, spécialisés dans le développement de stratégies de neuromodulation de la moelle épinière.

En 2016, l’équipe franco-suisse avait par exemple déjà publié dans Nature des travaux montrant l’efficacité d’une interface cerveau-moelle épinière – dite « neuroprothèse » – pour restaurer le fonctionnement d’un membre paralysé suite à une lésion de la moelle épinière. Les résultats prometteurs avaient incités les scientifiques à poursuivre leurs efforts et laissaient espérer des effets bénéfiques dans la maladie de Parkinson avec un dispositif similaire.

 

Éviter les chutes et le freezing

Dans cette nouvelle étude, l’équipe a donc mis au point une neuroprothèse comparable pour pallier les chutes et le phénomène de freezing – quand les pieds restent collés au sol pendant la marche – parfois associé à la maladie de Parkinson.

Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, qui ciblent les régions du cerveau directement touchées par la perte des neurones producteurs de dopamine, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche, qui n’est a priori pas directement affectée par la maladie de Parkinson. Néanmoins, la moelle épinière est sous le contrôle volontaire du cortex moteur, dont l’activité est modifiée par la perte des neurones dopaminergiques.

S’appuyant sur leur expertise complémentaire, les équipes française et suisse ont pu développer et tester la neuroprothèse dans un modèle de primate non humain reproduisant les déficits locomoteurs dus à la maladie de Parkinson. Le dispositif a non seulement permis d’atténuer les déficits locomoteurs, mais aussi de rétablir la capacité de marche dans ce modèle en diminuant les phénomènes de freezing.

« L’idée de développer une neuroprothèse stimulant électriquement la moelle épinière pour harmoniser la démarche et corriger les troubles locomoteurs de patients parkinsoniens est le fruit de plusieurs années de recherche sur le traitement de la paralysie due aux lésions médullaires », explique Erwan Bézard, directeur de recherche Inserm à l’Institut des maladies neurodégénératives (université de Bordeaux/CNRS).

« Des tentatives précédentes de stimulation de la moelle ont échoué car elles stimulaient en bloc les centres locomoteurs sans tenir compte de la physiologie. Dans le cas présent, il s’agit d’une stimulation qui se superpose au fonctionnement naturel des neurones de la moelle en stimulant, avec une coordination spatiotemporelle, les différents groupes musculaires responsables de la marche », ajoutent Grégoire Courtine et Jocelyne Bloch, codirecteurs de NeuroRestore, le centre de recherche installé en Suisse romande.

Ces résultats prometteurs ont permis d’ouvrir la voie à un développement clinique, pour tester le dispositif chez un patient.

 

Une amélioration grâce à la neuroprothèse

Un premier patient, âgé de 62 ans, et vivant avec la maladie depuis trois décennies, a ainsi été opéré il y a deux ans au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), à Lausanne. Au cours d’une intervention neurochirurgicale de précision, Marc, originaire de Bordeaux, a été équipé de cette nouvelle neuroprothèse, constituée d’un champ d’électrodes placé contre la région de sa moelle épinière qui contrôle la marche et d’un générateur d’impulsions électriques implanté sous la peau de son abdomen.

Grâce à la programmation ciblée des stimulations de la moelle épinière qui s’adaptent en temps réel à ses mouvements, Marc a rapidement vu ses troubles de la marche s’estomper. Après une rééducation de quelques semaines avec la neuroprothèse, il a retrouvé une marche presque normale.

Cette neuroprothèse ouvre donc de nouvelles perspectives pour traiter les troubles de la marche dont souffrent de nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Toutefois, à ce stade, ce concept thérapeutique a démontré son efficacité chez une seule personne, avec un implant qui doit encore être optimisé pour un déploiement à grande échelle.

Les scientifiques travaillent donc à la mise au point d’une version commerciale de la neuroprothèse[1] intégrant toutes les fonctionnalités indispensables pour une utilisation quotidienne optimale. Des essais cliniques sur un plus grand nombre de patients doivent également démarrer dès l’année prochaine[2].

« Notre ambition est de généraliser l’accès à cette technologie innovante afin d’améliorer significativement la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Parkinson, partout dans le monde », concluent les chercheurs.

 

[1] En partenariat avec la compagnie ONWARD Medical, une entreprise installée en Suisse qui développera ces implants.

[2] Grâce à un don d’un million de dollars de la Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s research, le centre NeuroRestore va initier des essais cliniques sur six nouveaux patients dès l’année prochaine. Ces essais visent non seulement à valider la technologie développée en collaboration avec ONWARD, mais aussi à identifier les profils de patients les plus susceptibles de bénéficier de cette thérapie innovante. Fondée par l’acteur Michael J. Fox (Back to the future), lui-même atteint de la maladie de Parkinson, cette fondation est le principal donateur privé dans le domaine de la recherche sur la maladie de Parkinson.

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