Le paradoxe de Darwin

environnement - par Christian Lévêque, Didier Paugy dans mensuel n°402 daté novembre 2006 à la page 48 (1747 mots) | Gratuit
Le lac Victoria, réputé asphyxié, n'a jamais été aussi productif, ni gorgé de vie. Un paradoxe, si l'on prend en compte la profonde déstabilisation subie par l'écosystème au cours du siècle dernier. Contrairement à ce que l'on a longtemps cru, ces perturbations ne peuvent être imputées à la seule introduction de la perche du Nil dans ce lac.

On dit des grands lacs de l'Est africain qu'ils sont le « vivier de Darwin ».

À raison, puisqu'ils abritent l'un des plus spectaculaires exemples de l'évolution en marche. En deux millions d'années seulement, onze espèces ancestrales de poissons y ont engendré une kyrielle de cichlidés endémiques : 300 espèces dans le lac Tanganyika, 500 dans le Victoria et 800 dans le Malawi [fig. 1] . On est bien loin de la petite dizaine d'espèces de pinsons utilisés par Charles Darwin pour illustrer sa théorie ; ici, le processus de spéciation implique beaucoup plus d'espèces, faisant de ces grands lacs des laboratoires naturels pour étudier l'évolution [1] .

Cela explique en partie pourquoi, au début des années 1980, la communauté scientifique s'est tant émue

de voir disparaître plusieurs cichlidés endémiques de certaines zones du lac Victoria. À l'époque, le

coupable de cette « catastrophe écologique » ne fait aucun doute : Lates niloticus, la perche du Nil, dite « capitaine » dans l'Afrique francophone. Ce poisson vorace et opportuniste, introduit dans les années 1950, se serait mis à proliférer dans le lac aux dépens des espèces autochtones. Une idée reprise récemment dans le film Le Cauchemar de Darwin [2] .

Effet Frankenstein
Reste que l'hypothèse n'est pas satisfaisante. L'espèce, par ailleurs naturellement présente dans d'autres grands lacs du rift, n'a jamais manifesté ce type de comportement ! Dans le Tanganyika par exemple, quatre espèces de perches cohabitent sans proliférer, ni mettre en danger les autres populations de poissons, y compris celles des cichlidés.

Pourquoi les perches se comporteraient-elles différemment dans le Victoria ? Plusieurs explications sont possibles. La plus évidente de toutes est qu'en lâchant le Lates dans le lac Victoria les émissaires de l'Uganda Game and Fisheries Department UGFC, un peu l'équivalent des Eaux et Forêts françaises, ont introduit le premier grand prédateur de l'écosystème. Cela a engendré un « effet Frankenstein » : des proies naïves se sont retrouvées face à des prédateurs sans avoir le temps, par coévolution, de développer des comportements d'évitement. Ce mécanisme expliquerait le « carnage » observé sur les petits cichlidés du lac Victoria, non accoutumés à la présence d'une telle menace. Pour autant, l'effet Frankenstein ne saurait expliquer, à lui seul, la brusque prolifération de la perche du Nil dans le lac Victoria. Car, entre les premières introductions du poisson et la déstabilisation du milieu, vingt ans se sont écoulés. Comment expliquer que la perche se mette soudainement à proliférer au milieu des années 1980 ? D'autres perturbations environnementales sont survenues.

Pêche excessive
La première d'entre elles résulte d'une surexploitation de la ressource halieutique. À partir de 1905, en effet, les filets maillants remplacent les nasses traditionnelles et les filets en papyrus. La pêche s'intensifie. En conséquence, dès les années 1920, les proies les plus prisées, des cichlidés appeléstilapias, voient leurs populations décliner. À défaut de tilapias, les pêcheurs se rabattent alors sur d'autres espèces comme les poissons-chats, les ngege Oreochromis esculentus et les Labeo victorianus. Et là aussi, la pêche continue jusqu'à un épuisement presque total des réserves. Résultat : dans les années 1950, ces espèces, elles aussi, disparaissent pratiquement des captures. Quatre-vingt pour cent des prises sont alors constituées de petits cichlidés bourrés d'arêtes, les haplochromines, peu appréciés et convertis en farine pour nourrir les poulets. Pour tenter de changer cet état de fait, les autorités coloniales de l'UGFC décident alors d'introduire quatre espèces de tilapias commercialement intéressantes. Parmi elles, Oreochromis niloticus, une espèce surnommée le « poulet aquatique » tant elle a été introduite dans le monde.

C'est dans ce contexte que les premiers lâchers

de perches du Nil ont lieu, en 1954. À l'époque, il s'agit plus de répondre aux caprices de Britanniques amateurs de pêche sportive que d'améliorer la

productivité du lac. Mais devant le « succès » de l'introduction, au début des années 1960, une centaine de couples de perches sont lâchés au nord du lac. L'objectif, cette fois, est d'encourager l'essor de l'économie locale. Il faut cependant attendre encore dix ans pour que la perche colonise le lac et devienne abondante [3] .

Agriculture intensive
L'exploitation de la perche ne commence donc réellement qu'au cours des années 1970, en même temps qu'arrivent les premiers chaluts et les sennes de plage * . La pression de pêche s'accentuant encore, toutes les espèces sont désormais surexploitées. Mais la faune ichtyologique, bien que très éprouvée, reste encore très variée. Pourquoi alors ce basculement de l'écosystème au cours des années 1980 ?

À cause d'une autre perturbation, liée au changement des pratiques agricoles des populations riveraines [4] .

Là encore, il faut remonter au début du XXe siècle, quand les colons anglais ont déboisé de vastes espaces forestiers dans le bassin-versant du lac Victoria pour y planter du thé, du café, du sucre ou du coton. Simultanément, la population s'est considérablement accrue pour atteindre environ 30 millions à la fin du XXe siècle. En conséquence, les terres boisées sont devenues agricoles, et l'agriculture itinérante traditionnelle s'est mue en une agriculture intensive non contrôlée. Or, en défrichant un sol, on accroît sa vitesse d'érosion, surtout en zone tropicale où la couche meuble et fertile est très mince. Pour y pratiquer de l'agriculture intensive, il faut recourir à une quantité croissante d'engrais, voire de pesticides. Lessivées par la pluie, les boues enrichies chimiquement se déversent et s'accumulent dans le lac.

L'agriculture n'est pas la seule cause de l'enrichissement du lac en éléments nutritifs. Il faut également incriminer les rejets d'industries, rarement équipées en matière de dépollution, qui déversent leurs rejets dans les rivières qui alimentent le lac : brasseries, tanneries, industries agroalimentaires et autres abattoirs. Sans oublier, bien sûr, les rejets domestiques et municipaux dans des pays où les stations d'épuration sont rares.

En conséquence, les apports en éléments nutritifs azote et phosphore ont doublé, voire triplé, depuis les années 1950 [5].

Simultanément, la composition du plancton végétal s'est profondément modifiée. D'après des mesures réalisées dans les années 1980, la biomasse algale était cinq à dix fois plus élevée que dans les années 1960, avec une dominance des cyanophycées * .

Ce sont les signes d'un phénomène désormais bien connu : l'eutrophisation.

L'enrichissement des eaux en éléments nutritifs provoque un accroissement de la production végétale dont la décomposition consomme de l'oxygène. Si la production végétale est forte, la demande en oxygène est telle que les eaux deviennent anoxiques, surtout en profondeur. C'est ce que l'on observe sur le Victoria lire ci-dessus « Le cas de la jacinthe d'eau ». Ce phénomène peut être à l'origine de la mort massive et brutale des poissons. Car lorsqu'un vent fort et froid souffle, les eaux profondes, normalement plus denses et froides que les eaux de surface, remontent tout d'un coup. Si cette couche profonde est anoxique, comme c'est le cas dorénavant dans le lac Victoria, les poissons meurent massivement d'asphyxie.

Poisson omnivore
Érosion et eutrophisation ont une autre conséquence : l'augmentation de la turbidité des eaux dont la transparence, de plus de 5 mètres dans les années 1960, est maintenant de moins de 1 mètre. Or, les cichlidés endémiques avaient développé des signaux de reconnaissance sexuelle fondés sur les couleurs. Dans un univers de plus en plus « obscur », ces modes de reconnaissance deviennent moins efficaces et contribuent probablement à la réduction des populations de cichlidés.

À l'inverse, cette modification du milieu a profité à certaines espèces . Quatre sont aujourd'hui particulièrement abondantes et constituent l'essentiel de la biomasse du lac : une crevette de petite taille Caridina nilotica , se nourrissant surtout de la biomasse végétale en décomposition ; un petit poisson pélagique et planctophage, Rastrineobola argentea ; les tilapias, friands de détritus benthiques et de plancton ; et enfin le Lates dont les jeunes se nourrissent de crevettes et de Rastrineobola , et dont les adultes, opportunistes, mangent tous les autres, y compris leurs propres juvéniles. La prolifération des Lates s'expliquerait donc, au moins en partie, par la simplification des réseaux de nutrition, elle-même causée par l'anthropisation du lac [fig. 2] .

L'avenir du lac Victoria paraît donc assez sombre. La pression démographique est telle, et les moyens financiers si modestes, que rien ne laisse entrevoir une maîtrise future de l'eutrophisation, comme ce fut, par exemple, le cas en France pour le lac d'Annecy et le lac Léman.

Le sort des cichlidés endémiques n'en est pas pour autant scellé. Des prospections récentes font état de régions du lac où ils ont subsisté et où certaines espèces, que l'on pensait disparues, sont à nouveau présentes. De plus, ces poissons ont d'ores et déjà fait montre de leurs facultés d'adaptation. Dans le lac Tanganyika par exemple, ils ont développé des comportements d'évitement du Lates . Il semble donc tout à fait possible que les cichlidés du lac Victoria finissent par développer des parades similaires. De plus, plusieurs études scientifiques récentes montrent que plusieurs espèces d' Haplochromis ont, en quelques années, modifié leur régime alimentaire pour l'adapter aux nouvelles conditions [6] . Enfin, dans les zones où les populations de Lates ont diminué en raison d'une surexploitation, plusieurs espèces d' Haplochromis ont réapparu. Si le lac Victoria n'est, certes, plus le « vivier de Darwin », il n'en est pas au point de devenir le « cauchemar de Darwin ».

Quoi qu'il en soit, un paradoxe demeure. Ce lac, bien qu'en mauvais état biologique, produit aujourd'hui

près de 500 000 tonnes de poissons, contre environ 100 000 tonnes avant l'introduction du Lates . Certes, il fonctionne de manière différente qu'autrefois, mais très efficacement du point de vue de la production biologique. De quoi faire réfléchir les militants écologistes qui accusent rapidement la mondialisation en caricaturant la vérité et les écologues qui pourront affiner leurs recherches pour essayer de résoudre ce que l'on pourrait appeler le paradoxe de Darwin.

EN DEUX MOTS La perche du Nil ou Lates niloticus , introduite dans les années 1950 dans le lac Victoria, n'est pas seule coupable de la baisse de diversité observée trente ans plus tard. L'intensification de la pêche, une agriculture plus intensive qui a remplacé l'itinérance traditionnelle, ainsi que la présence d'industries polluantes ont modifié l'équilibre du lac. La chaîne alimentaire s'est considérablement transformée, à commencer par le phytoplancton dont la biomasse a été multipliée par 5 entre 1960 et 1980. Aujourd'hui, des espèces endémiques, les cichlidés, qu'on pensait presque disparues, sont retrouvées dans certaines régions du lac.

Par Christian Lévêque, Didier Paugy

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L'ENFANT ET SON DÉVELOPPEMENT

La turbulente dynamique de la matière grise
l'enfant et son développement - par Arthur Toga, Paul Thompson et Elizabeth Sowell dans mensuel n°388 daté juillet 2005 à la page 42 (2718 mots) | Gratuit
Comment le cerveau se développe-t-il ? Jusqu'à quel âge ? Appliquée à l'enfant et à l'adolescent, l'imagerie par résonance magnétique révèle une maturation qui, loin d'être uniforme, s'effectue par vagues successives selon les zones du cerveau.

Qui dit développement, dit dynamique, mouvement, changement. Le développement du cerveau humain n'échappe pas à la règle. Le ballet cellulaire débute très tôt chez l'embryon. Dès le deuxième mois de grossesse, les cellules précurseurs des neurones prolifèrent de façon intensive dans une zone particulière du cerveau rudimentaire, puis migrent jusqu'à leur emplacement définitif. Arrivées là, elles commencent à se différencier, et émettent des prolongements en direction les unes des autres celles qui n'établiront pas de contacts mourront. À partir du sixième mois, les connexions entre neurones survivants se multiplient, et de nouvelles synapses se forment en abondance. Dans le même temps, les axones commencent à être recouverts d'une substance lipidique appelée myéline. Synthétisée par des cellules nommées oligodendrocytes, la myéline augmente la vitesse de conduction de l'influx nerveux le long de l'axone.

Vient la naissance, qui n'interrompt en rien ces processus. Le cerveau du nouveau-né - riche de 100 milliards de neurones environ - continue à grandir, sous le contrôle de certains gènes, mais aussi sous l'influence des stimulations externes, bien plus nombreuses que celles que recevait le foetus. Les dendrites des neurones prolifèrent, les synapses se multiplient. Mais ce foisonnement cède peu à peu la place à un processus d'élagage : certaines connexions sont conservées et renforcées, d'autres, éliminées, tandis que la myélinisation se poursuit. Le tout aboutit à la sélection d'un réseau de connexions certes privilégié, mais pas statique il est continûment remanié au cours de la vie de l'individu.

C'est en examinant sous le microscope des cerveaux provenant de spécimens autopsiés que l'Américain Peter Huttenlocher a pour la première fois, il y a vingt-cinq ans, mis en évidence cette succession d'étapes. Il devait également dresser un second constat : elle ne se déroule pas partout en même temps. Par exemple, dans le cortex visuel, le maximum de connexions advient aux alentours du quatrième mois après la naissance. Commence alors l'élagage, qui se poursuit jusqu'à l'âge préscolaire, où le nombre de connexions est alors grosso modo celui qu'aura l'adulte. Mais dans le cortex préfrontal médian, une aire du cerveau impliquée dans des fonctions cognitives supérieures, le maximum survient vers 3-4 ans seulement, et l'élagage n'est pas notable avant le milieu - voire la fin - de l'adolescence [1].

Examens sans risques

Ces données histologiques suggéraient que le développement du cerveau était un processus dynamique impliquant tant l'apparition que la disparition de certaines structures cellulaires. Problème : ces données étaient très fragmentaires. Et c'est là que l'imagerie par résonance magnétique nucléaire - l'IRM, encore dans sa prime enfance à l'époque des premiers travaux de Huttenlocher - s'est révélée précieuse. D'une part, elle permet d'explorer dans sa globalité, mais aussi dans sa diversité, le développement du cerveau de sujets vivants. La substance grise où se trouvent les corps cellulaires des neurones, les dendrites et les synapses se distingue clairement, sur les clichés, de la substance blanche les axones entourés de myéline. D'autre part, le fait qu'elle ne requière ni molécules radioactives ni exposition aux rayons X, permet de l'utiliser sans danger pour étudier le développement du cerveau de l'enfant.

Les premières études par IRM anatomique du cerveau d'enfants en bonne santé ont eu lieu à la fin des années quatre-vingt. Terry Jernigan et ses collègues, de l'université de Californie à San Diego, ont montré que chez les jeunes adultes la quantité de matière grise corticale était moindre que chez les enfants, bien que le volume de leur cerveau soit supérieur. Le volume global de matière grise semblait décliner après l'âge de 7 ans. Impossible cependant d'afficher une certitude : la croissance globale du cerveau résultant surtout de l'augmentation de substance blanche, il se pouvait très bien que le déclin de substance grise ne soit que relatif. Jernigan et ses collaborateurs devaient ensuite montrer que cette diminution n'avait pas lieu partout au même moment. Elle se produisait d'abord dans les ganglions de la base lire « Variations sous le cortex », p. 45 durant la prime enfance, puis dans les lobes pariétaux et frontaux à la puberté [2]. Quand bien même l'IRM était impuissante à déterminer la densité des synapses, c'était tout de même les premiers indices in vivo venant appuyer les découvertes post mortem de Huttenlocher.

Pour les spécialistes de biologie du développement, l'objectif suivant était bien défini : créer des cartes tridimensionnelles plus précises du cerveau en train de grandir et de mûrir. La méthode utilisée au début des années quatre-vingt-dix consistait à subdiviser le cerveau en différentes régions anatomiques, et de mesurer le volume de chacune de ces régions et ses variations au cours du temps. Malheureusement, le traitement des données impliquait de dessiner à la main les régions en question sur les clichés obtenus. Aussi quelques équipes, dont la nôtre, ont-elles entrepris de développer l'identification automatique des structures cérébrales. À partir de 1999, nous avons commencé à construire des cartes tridimensionnelles des structures cérébrales en développement, l'usage d'un code couleur nous permettant de visualiser, par exemple, les variations de matière grise chez les enfants, les adolescents et les adultes. À l'heure actuelle, nous parvenons même à présenter les données sous forme de courts films qui compactent les données acquises sur plusieurs années [3].

Bien que quelques chercheurs se soient intéressés aux structures de matière grise non corticales enfouies dans le cerveau lire « Variations sous le cortex », p. 45, la plupart des travaux de cartographie du cerveau en développement portent sur le cortex. À cela, une raison simple : il est le siège de fonctions aussi importantes et diverses que la vision, l'audition, le langage, ou encore la planification des actions.

Dans un premier temps, la plupart des études avaient pour objectif de voir s'il existait des différences statistiquement significatives entre enfants en bonne santé et enfants souffrant de troubles neuropsychiatriques citons, par exemple, la schizophrénie. Mais ces études ont aussi largement contribué à une meilleure connaissance du développement normal du cerveau. En effet, la plupart des anomalies détectées par IRM chez des enfants atteints de troubles du développement ne sont pas flagrantes. En d'autres termes, il est impossible de les détecter si l'objet de l'étude est un seul et unique sujet. Le seul moyen de les mettre en évidence est de comparer un groupe d'enfants atteints de tel ou tel trouble à un groupe d'enfants indemnes, et de voir s'il existe des différences statistiquement significatives entre ces deux groupes. Et les enfants « témoins » permettent aussi de dégager des conclusions quant au développement normal.

En 1992, par exemple, Judith Rapoport et son équipe du National Institute of Mental Health NIMH, à Bethesda, ont suivi, pendant cinq ans, 50 adolescents développant une schizophrénie infantile et, à titre de groupe contrôle, plus de 300 adolescents en bonne santé. C'est ensuite notre équipe qui a analysé les données [4]. Résultat ? Chez les adolescents en bonne santé, la substance grise diminue faiblement dans le cortex pariétal 1 ou 2 % par an, tandis qu'aucun changement n'est nettement perceptible dans les autres lobes. En revanche, chez les patients, nous avons détecté une perte rapide de substance grise dans le cortex supérieur frontal et dans le cortex temporal. Cette perte atteint 3 ou 4 % dans certaines sous-régions. La diminution de matière grise débute en fait dans les régions pariétales du cortex impliquées dans le langage et les associations d'idées. Elle s'étend ensuite vers les lobes temporaux et vers le cortex moteur supplémentaire. Cette évolution correspond aux troubles neuromoteurs et sensoriels caractéristiques de la maladie.

L'étape de l'adolescence

Ce type de résultats a souligné l'importance de mieux étudier le développement normal en tant que tel, et des études longitudinales ont été lancées dans cette seule intention. Leurs résultats remettent parfois en question certaines des conclusions antérieures établies sur la base d'études transversales c'est-à-dire où les données correspondant à des âges différents sont obtenues chez des personnes différentes. Par exemple, les données, publiées en 1999 par Jay Giedd, ses collègues du National Institute of Mental Health et des collaborateurs du Montreal Neurological Institute [5], ont dépeint un tableau partiellement différent de celui présenté par Terry Jernigan au début des années quatre-vingt-dix. Leurs travaux, qui portaient sur la croissance des lobes du cerveau entre 4 et 22 ans, ont confirmé l'augmentation linéaire de substance blanche jusqu'à l'âge de 20 ans. En revanche, ils ont montré des changements non linéaires de la substance grise : elle augmente durant la préadolescence, avec un maximum à environ 12 ans pour le lobe frontal et le lobe pariétal, et à 16 ans pour le lobe temporal. C'est après seulement qu'elle commence à diminuer.

Quelle conclusion en tirer quant aux mécanismes sous-jacents ? Il est difficile d'émettre autre chose que des hypothèses. L'IRM permet certes de mesurer les changements de densité et de volume des structures cérébrales, mais sa résolution est trop faible pour caractériser les mécanismes cellulaires correspondants. De plus, le volume de substance grise ne reflète pas seulement les modifications qui affectent les neurones, mais aussi celles qui touchent les autres cellules du cerveau les cellules gliales, et les vaisseaux sanguins. Tout ce que l'on peut dire, c'est que les changements observés par l'équipe de Giedd sont corrélés aux données post mortem indiquant un accroissement de l'élagage des connexions au cours de l'adolescence et de l'entrée dans la vie adulte, et qu'ils soulignent l'importance de cette période dans le développement du cerveau.

Scanné tous les deux ans

Par ailleurs, il était impossible d'extraire de cette étude des informations pertinentes quant à la géographie précise de l'évolution de la substance grise, étant donné que les lobes y étaient chacun considérés dans leur globalité. En 2004, en revanche, nous avons produit, en collaboration avec cette même équipe du NIMH, une carte montrant point par point l'évolution de l'épaisseur du cortex entre 4 et 21 ans [6]. Nous l'avons construite à partir de séries de clichés d'IRM obtenus chez treize enfants recrutés au NIMH au début des années quatre-vingt-dix, et suivis ensuite pendant plusieurs années : chacun des enfants a été scanné tous les deux ans pendant huit ou dix ans, tout en faisant l'objet, à chaque session, d'un entretien visant à s'assurer qu'il ne souffrait d'aucun trouble psychologique.

Cette étude est la première à visualiser l'évolution du cortex sous forme de film [fig. 1]. Dans ses grandes lignes, elle montre que l'amincissement de la substance grise a d'abord lieu, entre 4 et 8 ans, dans les régions du cortex moteur et du cortex somato-sensoriel situées à proximité du sillon séparant les deux hémisphères cérébraux, ainsi qu'au pôle postérieur et au pôle antérieur du cerveau. Autrement dit, les premières régions qui mûrissent sont celles où s'effectue l'intégration primaire des données sensorielles et motrices. Aux alentours de la puberté, soit vers 11 à 13 ans, la diminution de substance grise progresse dans le cortex pariétal - zone impliquée dans l'orientation spatiale et la maîtrise du langage. À la fin de l'adolescence, c'est le cortex préfrontal qui s'affine, autrement dit la zone où sont gérées nombre de fonctions cognitives supérieures, par exemple les capacités de raisonnement. La dernière région concernée par le processus est la partie moyenne et supérieure du cortex temporal. Il est possible que cela traduise la croissance continue de l'hippocampe enfoui au creux du cortex temporal l'hippocampe est une structure impliquée entre autres dans les processus de mémorisation. On notera, non sans intérêt, que le même type de suivi appliqué à des patients atteints de la maladie d'Alzheimer montre une séquence antagoniste [7] : les régions qui se développent le plus tôt chez l'enfant celles qui contrôlent la vision et les sensations sont épargnées jusqu'au stade ultime de la maladie ; celles qui se développent en dernier chez l'enfant sont les premières à dégénérer chez les patients.

Au vu de ces résultats, on s'interroge bien évidemment sur le lien entre l'affinement du cortex et les changements cognitifs que l'on observe au cours de l'enfance et de l'adolescence. Là encore, l'IRM anatomique a son mot à dire - ainsi que l'IRM fonctionnelle lire « La cognition en images », p. 48. Des résultats publiés en 2004, et obtenus sur un groupe de 45 enfants scannés deux fois à deux ans d'intervalle entre 5 et 11 ans, ont montré une corrélation entre l'amincissement du cortex frontal et pariétal gauche et des performances accrues dans l'exécution d'un test de maîtrise verbale [8]. D'après ces données, il semble raisonnable de spéculer mais seulement spéculer que l'évolution du cortex est effectivement liée aux changements cognitifs.

Inné et acquis

Quels sont les paramètres qui régissent ce développement ? Autrement dit, quelle est la part respective de la génétique et de l'environnement dans l'évolution du cerveau ? Afin d'apporter quelques éléments de réponse à ce débat sur l'inné et l'acquis, nous avons mis à profit l'IRM pour étudier des jumeaux.

En la matière, la base de données la plus connue - et utilisée dans diverses études épidémiologiques - est le registre finlandais des jumeaux, qui répertorie tous les jumeaux nés en Finlande depuis 1940. Nous avons donc songé à l'utiliser pour explorer quelles sont les régions du cerveau qui se développent sous un contrôle génétique strict, et quelles sont celles qui sont plus sensibles aux influences extérieures [9]. Certes, des jumeaux avaient déjà été étudiés par IRM avant que nous nous lancions dans cette étude. Il en était ressorti des ressemblances plus marquées chez les vrais jumeaux que chez les faux. Nous avions l'ambition d'aller plus loin dans la description des structures « héritables ».

En deux mots : Précieux outil que l'imagerie par résonance magnétique : ne requérant ni molécules radioactives, ni rayons X, elle peut être utilisée sans danger avec des enfants. Il y a quinze ans, débutaient les premières études sur le développement du cerveau. À l'époque, il s'agissait surtout d'étudier les troubles pathologiques tels que l'autisme ou la schizophrénie. Cet objectif est toujours d'actualité, mais le développement du cerveau normal est aussi devenu un objet d'étude. Résultat : l'IRM anatomique présente un panorama de plus en plus détaillé de l'évolution du cortex cérébral. Elle montre qu'en matière de développement du cerveau tout ne se joue pas pendant la prime enfance. Des changements ont lieu à l'adolescence, et même après.

Nous avons sélectionné quarante adultes en bonne santé à partir d'une cohorte comprenant toutes les paires de jumeaux de même sexe nés entre 1940 et 1957, dont chacun des membres vivait encore en Finlande. Notre panel consistait en dix paires de vrais jumeaux et dix paires de faux jumeaux, avec cinq paires d'hommes et cinq paires de femmes dans chaque groupe. Nous avons scanné tous les sujets, construit des cartes tridimensionnelles de la substance grise corticale, et confronté, paire par paire, les cartes de vrais jumeaux et celles de faux jumeaux. Nous avons ensuite estimé le degré de similarité au sein de chaque paire, et entre les paires. Le résultat le plus net a concerné le cortex frontal : le volume de substance grise est plus étroitement apparié chez les vrais jumeaux que chez les faux. Ainsi, il semble que le développement de cette partie du cortex, impliquée dans le contrôle du comportement, soit plus étroitement sous contrôle génétique que d'autres régions, par exemple, celles impliquées dans la mémorisation et l'apprentissage. Des études longitudinales de jumeaux enfants ou adolescents pourraient à l'avenir permettre de tester cette hypothèse.

Imagerie fonctionnelle

On le voit, les apports de l'IRM à l'étude du développement neurocognitif sont multiples. Néanmoins, les résultats obtenus jusque-là ne doivent pas masquer plusieurs limitations. Certaines sont techniques. Étant donné les prérequis statistiques de l'analyse des données, il est par exemple nécessaire d'avoir des échantillons de grande taille. D'autres relèvent de la nécessaire prudence dans l'interprétation de certaines données. La question clé est : que signifient les changements que l'on observe dans telle ou telle partie du cerveau ? À l'heure actuelle, l'IRM ne nous permet pas d'accéder aux causes cellulaires de ces changements, et nous sommes loin, en la matière, de pouvoir nous affranchir des données post mortem. En revanche, il est très probable qu'elle nous permettra de mieux comprendre le lien entre le développement des structures cérébrales et le développement cognitif - et de mieux comprendre également l'évolution de certaines pathologies. Et ce, qu'il s'agisse de l'IRM anatomique, ou d'autres techniques déjà utilisées chez l'adulte et qui commencent à l'être chez l'enfant, comme l'IRM fonctionnelle.

Par Arthur Toga, Paul Thompson et Elizabeth Sowell

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L'inné et l'acquis dans la structure du cerveau texte intégral

et aussi - par Jean-Pierre Changeux dans mensuel n°99 daté mai 2000 à la page 19 (4905 mots) |
Le cerveau peut être considéré comme un ordinateur capable d'automodification, dont les relais sont constitués par les cellules nerveuses neurones et leurs connexions synapses. L'organisation des principaux relais de l' « ordinateur » est sous contrôle génétique, donc innée. Toutefois, des interactions spécifiques avec l'environnement sont nécessaires pour que la mise en place de certains relais s'accomplisse chez l'adulte. S'appuyant essentiellement sur des travaux consacrés aux animaux, J.P. Changeux analyse les résultats récents qui éclairent ce problème très complexe et qui, pour des raisons évidentes, soulèvent des discussions philosophiques et idéologiques passionnées.

Quelle part de notre comportement, de nos actes, de nos idées, de notre conscience est déterminée par le contenu chromosomique de l'oeuf fécondé dont nous sommes issus - en un mot, est innée ? Quelle part au contraire est acquise lors de l'interaction de l'individu avec son environnement immédiat : physique, social ou culturel ? Cette question a donné lieu au cours de l'histoire à des prises de position passionnées où les idées préconçues d'inspiration morale, religieuse ou philosophique l'emportaient souvent sur la stricte objectivité scientifique.

Mon propos n'est pas de trancher ce débat, mais plutôt d'essayer de définir les limites dans lesquelles il doit être tenu. Pour ce faire, je rapporterai quelques observations récentes d'anatomistes, psychobiologistes, généticiens ou neurobiologistes qui s'intéressent à la morphogenèse fonctionnelle du système nerveux central des vertébrés supérieurs. Je ne ferai qu'occasionnellement référence à l'espèce humaine, me limitant aux problèmes déjà fort complexes posés par l'organisation cérébrale de petits mammifères comme la souris. Le lecteur sera évidemment tenté d'extrapoler à l'homme les résultats obtenus chez l'animal. Cette démarche est souvent légitime, mais, en certains cas, une extrapolation hâtive risque de mener à des simplifications abusives masquant un problème fondamental plus complexe. Rappelons toutefois, comme l'écrivait Buffon, que « s'il n'existait pas d'animaux, la nature de l'homme serait encore plus incompréhensible ».

Avant d'en venir à la description des faits d'actualité, il n'est pas inutile d'évoquer le point de vue d'un grand naturaliste du siècle « philosophique », Jean-Baptiste de Lamarck. Dans le tome second de sa Philosophie zoologique 1809, tome consacré presque exclusivement à des questions de neurobiologie et de psychologie, il tente une première conciliation rationnelle entre les données scientifiques et les idées philosophiques de son époque. Il écrit : « Il appartient principalement au zoologiste qui s'est appliqué à l'étude des phénomènes organiques de rechercher ce que sont les idées, comment elles se produisent, comment elles se conservent [...] Je suis persuadé que tous les actes d'Intelligence sont des phénomènes naturels et, par conséquent, que ces actes prennent leur source dans des causes uniquement physiques. [...] On ne saurait douter maintenant que les actes d'intelligence ne soient uniquement des faits d'organisation, puisque, dans l'homme même, qui tient de si près aux animaux par la sienne, il est reconnu que des dérangements dans les organes qui produisent ces actes en entraînent dans la production des actes dont il s'agit, et dans la nature même de leurs résultats ». Ces faits d'organisation, Lamarck ne les conçoit pas de façon statique. Introduisant une distinction capitale, il ajoute en effet : « On peut, sans doute, apporter en naissant les dispositions particulières pour des penchants que les parents transmettent par l'organisation, mais, certes, si l'on n'eût pas exercé fortement et habituellement les facultés que ces dispositions favorisent, l'organe particulier qui en exécute les actes ne se serait pas développé ». Depuis le début du XIXe siècle, d'immenses progrès ont été accomplis dans une discipline dont le fondateur de la « biologie » avait saisi la richesse ; mais, aujourd'hui encore, ces vues de Lamarck sont vivantes par leur lucidité presque prophétique. On sait maintenant que l' « organisation » dont parle Lamarck est constituée par un ensemble complexe de milliards de cellules nerveuses, ou neurones, en contact les unes avec les autres par leurs prolongements axoniques ou dendritiques. Comme l'exprime avec beaucoup d'exactitude J.Z. Young dans son livre A model of the brain : « Le cerveau constitue une sorte d'ordinateur qui donne des ordres qui sont eux-mêmes traduits en actes et permettent à l'organisme de survivre, comme un « homéostat », dans un environnement particulier. Cet ordinateur est de type analogique, et non pas digital, en ce sens qu'il est lui-même une représentation physique du monde extérieur perçu par les organes des sens. La machine analogique du cerveau est présélectionnée pour effectuer des opérations avec l'environnement de l'organisme [...]. Sa construction s'effectue en partie ou largement par l'hérédité, mais l'apprentissage peut influencer cette construction. Le cerveau est donc un ordinateur capable de s'automodifier ».

Les faits que je vais rapporter maintenant montrent comment l'essentiel de l'anatomie fonctionnelle de « l'ordinateur » du cerveau et certains traits fondamentaux du comportement des animaux supérieurs, en particulier l'aptitude à l'apprentissage, sont très largement sous contrôle génétique. Mais Il sera montré aussi comment l'établissement définitif de cette organisation, ainsi que l'acquisition de plusieurs traits essentiels du comportement adulte, nécessite une interaction obligatoire avec le milieu environnant.

Les Anciens avaient déjà remarqué l'existence de monstres animaux ou humains portant des anomalies congénitales de l'organisation du cerveau ; ces monstruosités étaient souvent considérées comme héréditaires. Depuis Isidore Geoffroy Saint-Hilaire jusqu'à nos jours, la tératologie ou science des monstres s'est considérablement développée et a montré que l'organisation cérébrale, comme celle de tout autre organe, peut être perturbée à la suite de mutations transmissibles par l'hérédité. Une étude systématique de ces mutations a été réalisée récemment sur l'animal. Sidman et son groupe de l'Ecole de médecine de Harvard ont, au cours des cinq dernières années, répertorié plus de 90 souches différentes de souris présentant des lésions anatomiques du cerveau. Ces lésions apparaissent spontanément dans les populations de souris et sont transmissibles d'une génération à l'autre comme des caractères mendéliens monogéniques. Ce sont donc de simples mutations géniques.

Les mutations les plus intéressantes, que je discuterai avec plus de détails, portent en particulier sur la structure du cervelet. Sur la figure 1 sont représentés les encéphales de souris normale et du mutant swaying ou « balançant ». Ce cervelet du mutant swaying présente clairement une importante malformation. Certaines parties du lobe médian ou vermis manquent, les lobes postérieurs de celui-ci sont déplacés vers l'avant. Les relations entre la substance grise et la substance blanche sont elles aussi aberrantes, mais leur histologie fine reste normale. La mutation swaying porte donc sur l'anatomie macroscopique, sur la forme du cervelet. Le simple fait que des mutants de ce type existent démontre que la forme du cervelet, comme de celle du cerveau d'ailleurs, est sous contrôle génétique. Dans son lot de souris mutantes, Sidman a identifié des souches chez lesquelles c'est l'anatomie microscopique du cortex cérébelleux qui est principalement perturbée. Les perturbations les plus remarquables concernent le nombre et la disposition relative des deux classes de neurones principaux du cortex cérébelleux - les cellules de Purkinje , neurones moteurs aux gigantesques arborisations dendritiques, et les grains , neurones intermédiaires entre les fibres sensorielles afférentes et les cellules de Purkinje. Ces cellules interviennent dans le contrôle du mouvement et de l'attitude de l'animal. Les grains reçoivent des signaux de l'oreille interne et des muscles et les transmettent aux cellules de Purkinje. Celles-ci les intègrent et donnent des ordres à d'autres neurones et indirectement vont contrôler l'activité des neurones moteurs.

Chez l'adulte les cellules de Purkinje forment une couche qui est superficielle par rapport à la couche des grains. Cette disposition n'est acquise que secondairement au cours de l'embryogenèse. Au treizième jour de la vie embryonnaire, les cellules ont en effet une disposition inverse - les précurseurs des grains sont plus superficiels que les cellules de Purkinje. Du treizième jour de la vie embryonnaire au quatorzième jour après la naissance s'effectue une migration en profondeur des précurseurs des grains, qui arrivent au niveau des cellules de Purkinje puis les dépassent pour constituer la couche des grains de l'adulte. Le mécanisme de ce tropisme embryonnaire n'est pas connu, mais des mutants sur les diverses étapes de cette maturation structurale existent.

Chez le mutant weaver ou « titubant », la migration n'a pas lieu : les précurseurs. des grains meurent à la périphérie, avant de migrer. Chez le mutant staggerer ou « hésitant », la migration a lieu mais les grains meurent au cours de la troisième semaine qui suit la naissance, après avoir migré. Dans I'un et l'autre cas, il en résulte chez l'adulte un déficit en grains.

Un des mutants les plus remarquables de Sidman est le mutant reeler ou « étourdi ». Le nombre des grains est normal, mais leur disposition chez l'adulte ressemble à celle de l'embryon de 14 jours ; les cellules granulaires restent en surface : la migration est bloquée par la mutation. En étudiant les propriétés des cellules du cortex de souris normales et mutantes en culture, Sidman a pu identifier la cible de la mutation : la migration met en oeuvre une reconnaissance spécifique des surfaces cellulaires, et cette reconnaissance est modifiée par la mutation.

Ces quelques exemples Illustrent clairement que l'essentiel de l'anatomie microscopique comme de l'anatomie macroscopique du cervelet et cela est généralisable à l'ensemble du cerveau est sous contrôle génétique. Le nombre, la nature, la position et les principales connexions des cellules du réseau nerveux résultent de l'expression séquentielle d'un programme génétique qui se déroule, d'une manière autonome, au cours de la vie embryonnaire. Cette expression, nous le verrons plus loin, peut, chez certaines espèces, se poursuivre pendant les premiers jours, mois ou même années qui suivent la naissance.

Comme on pouvait s'y attendre, les lésions anatomiques des mutants de Sidman s'accompagnent de troubles graves de la motricité, de l'attitude ou du tonus musculaire, fonctions qui sont sous la commande, du cortex cérébelleux principalement touché par les mutations étudiées. Mais des mutations peuvent aussi modifier des fonctions à la fois plus complexes et plus subtiles que le comportement d'attitude. Il est démontré par l'étude de vrais jumeaux que la schizophrénie est une maladie héréditaire qui, selon toute vraisemblance, est causée chez l'homme par la mutation dominante d'un gène chromosomique. De même certaines formes pathologiques d'agressivité sont associées à la présence d'un chromosome sexuel surnuméraire : la fréquence d'une telle aberration chromosomique est multipliée environ par un facteur neuf lorsque l'on passe d'une population normale à une population d'aliénés d'un hôpital psychiatrique. Mais, là encore, une étude systématique et rigoureuse de ce problème chez l'homme est difficile et se heurte très vite à des questions d'éthique sociale. Je me référerai donc au travail effectué sur la souris par Bovet et son groupe à l'université de Californie, à Los Angeles, et à l'université de Sassari, en Sardaigne. Ces études portent sur le déterminisme génétique d'une fonction très évoluée du comportement de la souris : l'aptitude à l'apprentissage.

Bovet mesure le comportement de fuite de la souris, face à l'éventualité d'un choc électrique. Il utilise pour cela des boîtes à deux compartiments, dont l'un contient une ampoule électrique. La souris est d'abord mise dans ce compartiment, puis la lampe s'allume. Cinq secondes après, une décharge électrique est envoyée par le grillage du fond de la boîte. L'animal « naïf », non conditionné, reçoit le choc électrique et fuit après coup dans l'autre compartiment. Après plusieurs dizaines d'expériences de ce genre, l'animal apprend à fuir dans l'autre compartiment dès que la lampe s'allume : avant de recevoir le choc. En mesurant le pourcentage de réussites de l'animal à éviter le choc électrique, il devient possible d'estimer quantitativement les capacités d'apprentissage, Ies « dons », de chaque souris. Premier résultat : dans une population hétérogène de souris, cette capacité varie d'un Individu à l'autre. Si l'on prend maintenant une souris donnant de bons résultats et qu'on la croise avec une souris également douée, on constate que leurs descendants eux aussi donnent de bons résultats. Après plusieurs générations successives suivies de sélection, on isole à partir d'une population hétérogène des lignées de souris qui possèdent des capacités à apprendre le comportement de fuite extrêmement différentes. Certaines apprennent très vite ; d'autres n'apprennent que très lentement ou pas du tout ; d'autres enfin sont des sujets moyens. Autre fait important mis en évidence par Bovet, les souris « douées » qui apprennent rapidement à fuir le choc électrique sont aussi les plus douées pour d'autres tests très différents, consistant par exemple à se retrouver dans un labyrinthe. Dans chacun de ces deux tests sont mis en jeu des mécanismes sensoriels différents, mais le résultat est le même. C'est donc bien la capacité et la rapidité à apprendre qui sont, sans équivoque, soumises au contrôle génétique.

Dans le même contexte, Bovet et ses collaborateurs ont entrepris de distinguer entre le comportement d'apprentissage, tel que celui dont nous venons de parler, et le comportement émotionnel. Une réaction émotive très typique chez la souris est le comportement d'effroi freezing behaviour : face à un événement inattendu, l'animal arrête tous ses mouvements, paralysé de frayeur.

Certaines lignées de souris possèdent le comportement d'effroi, d'autres moins, d'autres pas du tout. Il y a donc là encore un déterminisme génétique de ce comportement, mais il n'existe aucune corrélation apparente entre la faculté de réussir le test d'apprentissage et la possession du comportement d'effroi. Les souris émotives ne sont pas nécessairement les plus douées, et réciproquement. Les déterminations génétiques de ces deux types de comportement sont donc différentes. Mais il est important de noter que l'émotivité de l'adulte est influencée, pour une grande part, par l'environnement maternel dans lequel a été placé le souriceau. Ce résultat est dû en particulier aux travaux de Ressler et Reading.

Mettons un souriceau d'une souche « douée » en nourrice auprès d'une femelle étrangère d'une autre souche, « douée » ou non. Le souriceau donnera un adulte dont les aptitudes à l'apprentissage seront les mêmes que celles de ses véritables parents. En revanche, son émotivité aura été modifiée par sa mise en nourrice. Les souris élevées par une mère étrangère seront plus émotives que les souris élevées par leur mère naturelle, que leur nourrice soit d'une souche « douée » ou pas, qu'elle soit émotive ou qu'elle ne le soit pas.

Ces résultats sont particulièrement instructifs. lis montrent que certains traits du comportement, comme par exemple l'aptitude à l'apprentissage, sont intégralement innés, programmés dès l'oeuf. Il en existe d'autres, au contraire, comme l'émotivité, dont la différenciation est étroitement conditionnée par l'environnement et qui se fixent chez les vertébrés supérieurs au cours d'une période de maturation qui suit la naissance. Le cas de l'homme n'est évidemment pas aussi simple que celui des souris, et il serait dangereux d'assimiler sans nuances l'« intelligence » à la capacité d'apprentissage ; de même il sera souvent difficile de différencier aussi radicalement l'émotivité de l'intelligence. Toutefois, il reste très vraisemblable qu'une sorte d' « enveloppe génétique » limite chez l'homme tant la vitesse que la capacité à apprendre, et que l'émotivité de l'adulte est largement conditionnée par l'environnement familial ou social de l'enfant.

Comme le souligne J.Z. Young, les oiseaux dont les jeunes ne restent que peu de temps au nid, les nidifuges, donnent des adultes dont le comportement est beaucoup plus élémentaire que celui des nidicoles, dont les jeunes sont patiemment et longuement soignés dans le nid construit par leurs parents. Chez ces derniers s'accomplit, après la naissance, une lente maturation de certaines régions du cerveau. Cette période de maturation post-natale devient en fait la règle chez les vertébrés les plus évolués, les mammifères et l'homme. C'est ainsi, par exemple, que le cerveau du rat s'accroît de 5,8 fois son poids après la naissance. Le poids moyen du cerveau chez le raton nouveau-né est de 0,33 g ; 20 jours après la naissance, il est de 1,26 g ; le poids maximum de 1,9 g n'est atteint qu'après 200 jours. L'accroissement de poids est de 2,9 fois chez l'homme, et il se prolonge très tardivement ; mais il n'est que de 0,6 fois chez le cochon d'Inde, qui naît avec un cerveau presque mature. Au cours de cette période de maturation, d'importants changements de structure ont lieu. J'ai déjà signalé, à propos des mutants de Sidman, la migration en profondeur des grains du cervelet qui a lieu durant cette période. Un autre phénomène spectaculaire est le remarquable accroissement du nombre des connexions entre neurones corticaux. Pendant cette période, certaines connexions, comme l'a montré Ramon y Cayal, dégénèrent aussi.

Mais une des caractéristiques essentielles de cette phase de maturation post-natale est l'extrême sensibilité de l'organisation du cortex aux conditions de l'environnement physique, social ou même « culturel » dans lequel le jeune est élevé.

Un des systèmes les mieux étudié de ce point de vue est l'aire striée du cortex visuel des mammifères supérieurs. Cette aire corticale constitue le centre de réception des signaux visuels le plus « supérieur » du cerveau : y aboutissent les terminaisons nerveuses de neurones présents dans un lobe inférieur du cerveau les corps genouillés, qui sont eux-mêmes connectés avec les terminaisons venant directement de la rétine par le nerf optique. Au niveau de l'aire striée s'établissent des contacts avec des neurones qui envoient leurs ordres à d'autres aires corticales.

Wiesel et Hubel ont étudié avec beaucoup de soin l'effet de la privation de lumière sur le fonctionnement de l'aire striée chez le chat. D'abord, si l'on rend aveugle un chat adulte par suture des paupières pendant plusieurs mois, aucune lésion durable du cortex visuel n'est observée. En revanche, si la même expérience est effectuée chez le chaton, immédiatement après sa naissance, le résultat est différent. La privation de lumière d'un oeil pendant ses trois premiers mois de vie rend l'animal aveugle de cet oeil. Il ne récupérera pas la vue ultérieurement : la lésion est irréversible. L'un des points essentiels de l'étude de Wiesel et Hubel a été de montrer que, à la naissance, les principales connexions des voies visuelles sont établies : des signaux lumineux envoyés sur la rétine du nouveau-né donnent lieu à des potentiels électriques évoqués sur l'aire striée. L'animal voit à sa naissance. Cette aptitude à voir est donc entièrement innée et s'est établie d'une manière autonome au cours de l'embryogenèse. La privation de lumière entraîne une perte de fonctions « innées » et cette perte de fonctions est constatée tant au niveau du cortex qu'à celui des corps genouillés ou même de la rétine.

Un aspect particulièrement séduisant des études physiologiques de Wiesel et Hubel est qu'elles sont très largement corroborées par les études structurales : Valverde, de l'institut Cajal de Madrid, en suivant avec beaucoup de précision le développement du cortex visuel du souriceau, a pu montrer que des structures de détail de certains neurones corticaux - les épines dendritiques - étaient sous le contrôle de la lumière. Ces épines, identifiées pour la première fois par Ramon y Cajal dès 1891, sont de petits prolongements mesurant de 1 à 3 µm qui hérissent par milliers les dendrites montants des neurones pyramidaux du cortex cérébral. Chacune représente une zone de contact synaptique avec une terminaison d'un neurone intermédiaire qui, lui-même, reçoit les signaux visuels venus des corps genouillés. Premier fait important : la densité des épines dendritiques s'accroît environ d'un facteur 10 au cours des premières semaines de la vie du souriceau. Deuxième fait important : Valverde et ses collaborateurs ont démontré que cet accroissement est considérablement réduit lorsque les souriceaux sont élevés en l'absence de lumière. Au 19e jour après la naissance, cette réduction est de plus de 30 %.

Au cours de la phase de maturation post-natale, les ramifications les plus fines du réseau cortical semblent donc présenter une remarquable plasticité, plasticité qui se perd chez l'adulte. En l'absence de stimuli venus de l'environnement physique, les connexions nerveuses dégénèrent, et cette dégénérescence est irréversible. Le fonctionnement des récepteurs sensoriels et des neurones qui y sont associés est donc indispensable au maintien et à la permanence de structures programmées dès l'oeuf.

Arrivé à cette conclusion importante, on se demande si le fonctionnement peut faire plus : développer certaines structures cérébrales « au-delà » de ce que le programme génétique de l'individu propose dans un environnement « normal ». De nombreux faits de psychologie expérimentale démontrent que l'éducation du jeune a des effets spectaculaires sur le comportement de l'adulte, mais les données structurales sont encore très limitées. Rosenzweig et ses collaborateurs de l'université de Californie, à Berkeley, affirment que le poids, humide ou sec, du cerveau de rats élevés dans un environnement « enrichi » c'est-à-dire en présence d'un grand nombre de machines, jeux, labyrinthes avec lesquels ils puissent s'exercer est supérieur à celui de rats élevés dans un environnement normal. Holloway a rapporté des résultats préliminaires suivant lesquels, chez ces rats, il y aurait même accroissement du nombre de ramifications dendritiques de certains neurones du cortex visuel. Enfin Shapiro et Vukovitch ont présenté récemment quelques données relatives au développement des épines dendritiques du cortex de ratons soumis à un environnement particulièrement « enrichi ».

Les ratons, pendant les huit jours qui suivent la naissance, et cela trois à cinq fois par jour pendant 20 à 30 minutes, sont soumis à un environnement particulièrement « riche » : secousses sur un agitateur mécanique, succession de bains chauds et froids, bruits, flashes lumineux, chocs électriques. Après huit jours de ce traitement on constate que les ratons de neuf jours présentent 30 % de plus d'épines dendritiques dans leur cortex que les animaux de référence élevés dans des conditions de calme normal. On ne sait pas encore si les adultes obtenus après de tels traitements ont plus de connexions que les animaux de référence. Il est clair, cependant, que pendant la période de maturation post-natale la différenciation des structures corticales est soumise à un contrôle effectif par l'environnement physique du jeune et il est très vraisemblable que la capacité de certains neurones à établir des connexions avec d'autres neurones, à les maintenir, et même à les accroître, est couplée étroitement avec leur activité électrique, avec les signaux qu'ils reçoivent et ceux qu'ils donnent. Principe qui avait déjà été reconnu par Marinesco dès 1892 et fut repris par Ramon y Cajal dans son célèbre traité d'histologie.

Si ce principe de corrélation structure-fonction est général, pourquoi ne pas l'étendre aux périodes du développement qui précèdent la naissance ? L'embryon a une activité musculaire et nerveuse ; très tôt des mouvements apparaissent ; il se déplace, il entend. Il ne vit pas isolé dans le sein de sa mère ou dans l'oeuf, mais établit des contacts sensoriels avec son environnement, qui a un caractère très particulier, il est vrai. Ces contacts sont-ils indispensables à la morphogenèse normale de ses centres nerveux ? Drachman, en injectant des doses convenables de toxine botulinique ou de strychnine au foetus de poulet in ovo , arrive à bloquer les mouvements de l'embryon sans le tuer. Il constate que cette paralysie a pour conséquence une profonde atrophie des muscles bloqués et des centres nerveux qui y correspondent. Les mouvements de l'embryon semblent indispensables à la morphogénèse normale de son système nerveux et de ses muscles.

L'interaction avec l'environnement commence donc très tôt, et certaines étapes critiques du développement du système nerveux semblent même nécessiter une telle interaction : le déroulement normal du programme génétique implique donc un échange nécessaire de signaux avec le monde extérieur. Dans le cas des voies visuelles et auditives, cette interaction est très élémentaire et fruste, strictement « physique » ; dans le cas de l'acquisition du comportement émotionnel ou du langage, elle est beaucoup plus évoluée et spécialisée, très largement conditionnée par l'environnement social et culturel.

L'exercice des fonctions cérébrales est donc nécessaire, au moins durant une période critique du développement, à la mise en place et au maintien de certaines structures corticales. Il apparaît que, à l'état de veille, le cerveau n'effectue pas toutes les opérations qu'il peut effectuer. Pour maintenir l'intégrité des aires et circuits qui n'ont pas été stimulés pendant la veille, on peut penser qu'il faut une sorte d'entretien fonctionnel. En l'absence de celui-ci, une dégénérescence risquerait de se produire. C'est peut-être pour suppléer à cette carence que les centres du « rêve » ou sommeil paradoxal ont été sélectionnés par l'évolution. Ces centres feraient fonctionner, mais d'une manière anarchique, les circuits non utilisés pendant la veille et, par là, les stabiliseraient. Fait important, en parfait accord avec cette idée, le foetus avancé chez qui le cerveau se structure « rêve », plus même que l'adulte - et le maximum de rêve correspond à la période de maturation qui suit immédiatement la naissance.

A l'exception d'une mince frange structurale constituée par les arborisations terminales de certains neurones corticaux, la mise en place de l'organisation cérébrale résulte de l'expression séquentielle, de l'oeuf à l'adulte, d'un programme génétique parfaitement déterminé. Il est clair que, dans un certain nombre de cas bien établis, une interaction avec l'environnement est nécessaire au déroulement de ce programme, mais il est non moins clair que ce programme a été sélectionné compte tenu de cette interaction. Certains comportements élémentaires sont programmés dès l'oeuf et feront l'objet d'un « exercice fonctionnel » qui les stabilisera ; mais ils n'ont pas à être appris. Ils sont innés ou instinctifs. C'est le cas de la construction du nid chez les oiseaux, du comportement sexuel, de certaines formes d'agressivité, etc. Nous avons même vu que l'aptitude à apprendre est, chez la souris, conditionnée pari, des facteurs héréditaires. Placées dans le même environnement, les souris nées « intelligentes » apprendront plus vite que celles nées moins intelligentes.

Toutefois, on ne saurait trop insister sur le fait que si la capacité à apprendre est génétiquement programmée, les « réussites » de l'apprentissage ne s'inscrivent pas immédiatement dans le programme de leurs auteurs. En aucun cas, ce qui a été appris chez l'adulte n'est transmissible directement par l'hérédité. On trouvera une excellente discussion de ce problème par A. Weismann dans ses Réflexions sur la musique chez les animaux et chez l'homme En revanche, la réussite de l'apprentissage peut indirectement, par le jeu des mutations et de la sélection, entraîner une modification du programme génétique. Par exemple la capacité d'apprentissage présente une valeur sélective considérable pour l'animal qui la possède : dans une population, hétérogène de souris, les mutants capables d'apprendre à fuir plus vite que leurs congénères ont plus de chances d'échapper à leurs prédateurs, et donc de survivre. « Il n'y a aucune difficulté à admettre , écrit Darwin dans l'Evolution des espèces, que la sélection naturelle puisse conserver et accumuler constamment les variations de l'instinct aussi longtemps qu'elles sont profitables aux individus. »

Cet élargissement, par mutations, de la capacité d'apprendre se poursuit jusqu'à l'homme. « L'adaptabilité « infinie » du cerveau de l'homme lui confère une valeur sélective exceptionnelle », écrit Haeckel dans son Histoire de la création naturelle . Cette adaptation s'effectue, comme le souligne J.Z. Young, beaucoup plus rapidement que par l'entremise du système génétique. Ce qui semble donc très caractéristique des vertébrés supérieurs, c'est précisément la propriété d'échapper au déterminisme génétique absolu menant aux comportements stéréotypés du type de ceux décrits par l'excellent zoologue K. Lorenz ; c'est la propriété de posséder à la naissance certaines structures cérébrales non déterminées qui, par la suite, sont spécifiées par une rencontre le plus souvent imposée, parfois fortuite, avec l'environnement physique, social ou culturel. Mais, comme le suggèrent les expériences chez les souris, cette adaptabilité n'est pas « infinie », même chez l'homme, contrairement à ce qu'écrit Haeckel. Les limites de cette adaptabilité phénotypique sont, je l'ai déjà dit, déterminées génétiquement.

La nature des modifications biochimiques associées avec le comportement d'apprentissage est encore fort mal connue. J'ai signalé l'accroissement des épines dendritiques chez le jeune rat soumis à un environnement « riche ». Mais on ne sait pratiquement rien des mécanismes intervenant chez l'adulte lors d'un apprentissage particulier. Il n'est même pas certain qu'un accroissement du nombre de synapses soit nécessaire. La modification de synapses existantes pourrait suffire, et il a été suggéré que les modifications de ce genre seraient très discrètes : des changements conformationnels au niveau de membranes synaptiques par exemple.

Une des manières d'accroître l'interaction structurante avec l'environnement afin de spécifier des synapses non déterminées est, nous I'avons vu, de prolonger la maturation du cerveau après la naissance. Une autre est le maintien chez l'adulte d'une plasticité fonctionnelle permettant l'adaptation d'une structure donnée à une fonction différente mais en général voisine de celle pour laquelle elle a été programmée génétiquement, donc sélectionnée, au cours de l'évolution. Il se produirait en quelque sorte un « transfert » de fonction : les résultats spectaculaires des « rééducations » obtenues après des lésions graves du système nerveux ou des organes des sens montrent que cette plasticité du cerveau de l'adulte est réelle, bien qu'elle soit limitée et inférieure à celle du sujet jeune.

Cette capacité à apprendre, cette plasticité fonctionnelle confèrent à l'homme sa valeur sélective exceptionnelle. Elles lui permettent de tirer profit, en s'y adaptant très rapidement, de l'environnement culturel et social qui de son côté évolue et progresse avec une vitesse beaucoup plus grande que ses structures génétiques. Il est alors légitime de se demander si, compte tenu de ce progrès accéléré, les limites de l'adaptabilité du cerveau humain fixées par l'hérédité ne s'avéreront pas dans quelques années insuffisantes. En fait, il n'est pas impensable que l'homme lui-même compense cette dysharmonie et « élargisse » artificiellement ces limites : par exemple, en enrichissant l'environnement de l'enfant ou en contrôlant l'expression des gènes, peut-être au niveau de certains relais hormonaux. On sait déjà l'importance des hormones sexuelles ou thyroïdiennes dans l'établissement de certains comportements et dans la différenciation d'importantes structures cérébrales. Pourquoi ne pas imaginer qu'à l'aide d'effecteurs chimiques bien choisis et d'un environnement adéquat on obtienne prochainement ne serait-ce qu'un doublement du nombre des épines dendritiques du cortex de l'homme ?

Par Jean-Pierre Changeux

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NEURONES À VOLONTÉ
Les origines des neurones chez l'adulte

neurones à volonté - par Alfonso Represa et Yvan Arsenijevic dans mensuel n°329 daté mars 2000 à la page 35 (1926 mots) | Gratuit
La découverte chez l'adulte, en 1992, de cellules souches capables de donner naissance à des neurones dans le cerveau adulte a suscité d'immenses espoirs. Leur utilisation pour soigner le cerveau reste encore tributaire de notre compréhension de leur biologie intime.

Les intestins, le foie, les os, le sang et de nombreux autres organes se renouvellent sans cesse. Une génération continue permet ainsi de remplacer les cellules défaillantes ou endommagées. On considérait encore récemment que le cerveau faisait exception à ce schéma. Il apparaît que ce n'est pas le cas, du moins pas complètement, puisqu'une neurogenèse a été mise en évidence chez plusieurs mammifères adultes voir l'article de H. Cameron p. 29. Quelle est l'origine de ces nouvelles cellules ? A l'instar de tous les autres tissus et du cerveau en développement, sont-elles produites par des cellules génitrices, dites « souches » ?

On connaissait depuis longtemps la présence de telles cellules dans le tissu nerveux de l'embryon ou du nouveau-né. Elles sont responsables de la genèse de la quasi-totalité des cellules du cerveau, à la seule exception des cellules microgliales. Capables, donc, de générer les quantités prodigieuses plusieurs milliards de cellules nerveuses et gliales*, on pensait que ces cellules souches cérébrales disparaissaient définitivement du cerveau chez l'adulte. En 1992, Brent Reynolds et Sam Weiss à l'université de Calgary Canada ont publié un article qui ébranla profondément cette idée. Ils ont réussi à isoler dans le cerveau de souris adultes des cellules qui, en culture, donnent naissance à d'autres neurones1. Cette découverte des cellules souches du système nerveux central chez l'adulte engendra une série de recherches extrêmement fructueuses.

Les premiers travaux ont visé à démontrer qu'il s'agissait bien de cellules souches. En effet, si le terme peut se décliner pour tous les tissus - on parle de cellules souches sanguines, de cellules souches osseuses, etc., la définition comprend trois points précis, qu'il s'agissait de vérifier. Les cellules souches doivent tout d'abord être multipotentes, c'est-à-dire pouvoir donner naissance aux principaux types cellulaires du système nerveux : les neurones et les cellules de soutien que sont les cellules gliales astrocytes et oligodendrocytes. Cette propriété a été montrée à partir de cellules souches du cerveau isolées in vitro , et par certaines études in vivo . Cependant, les neurones sont tellement différents les uns des autres qu'un consensus fait défaut quant à savoir si les cellules souches peuvent donner naissance à chacun d'entre eux. Les cellules doivent aussi posséder une capacité de renouvellement et d'expansion de leur population. On l'a montré in vitro chez la souris : la multiplication des cellules souches peut ainsi s'effectuer sur une période équivalente ou supérieure à la durée de la vie de l'animal. Enfin, elles doivent être capables de régénérer des tissus en cas de lésion ou de maladie chez l'adulte. C'est cette dernière propriété qui, si elle venait à être confirmée, conférerait aux cellules souches un intérêt thérapeutique considérable.

De nombreuses questions restent ouvertes. Ainsi, comment expliquer que la localisation des cellules souches chez l'adulte ne coïncide pas parfois avec les zones de neurogenèse ? Chez l'embryon des rongeurs, toutes les grandes régions cérébrales étudiées contiennent des cellules souches, mais, dans le cerveau de l'adulte, elles ne sont plus présentes qu'autour des ventricules* y compris l'hippocampe et, dans la moelle épinière, le long du canal épendymaire* photo ci-contre. Très récemment, des cellules génitrices des neurones ont été décelées dans le cortex et le nerf optique, mais leur nature reste mal définie2,3 . Curieusement, les seules régions du cerveau dans lesquelles a été observée une neurogenèse sont autres : il s'agit du bulbe olfactif, du cortex et de l'hippocampe. Dans le premier cas, les nouveaux neurones proviennent de cellules souches qui, originaires de la zone ventriculaire, ont migré jusque-là. Mais dans le second, l'origine des neurones reste à démontrer. Plus curieusement encore, aucun renouvellement neuronal n'a été observé dans la moelle malgré la présence avérée de cellules souches. Dans cette région, les cellules souches semblent être responsables de genèse exclusive des cellules gliales.

La disparition des cellules souches de la quasi-totalité du cerveau est difficile à expliquer. Dans une première hypothèse, les cellules souches sont considérées comme un vestige plus ou moins désuet et inutile, appelé éventuellement à disparaître au cours de la maturation. Dans une seconde hypothèse, les cellules souches disparaîtraient parce qu'une neurogenèse chez l'adulte serait néfaste au fonctionnement cérébral, sauf dans quelques régions voir l'article de Heather Cameron, p. 29. Seul un nombre limité de cellules souches serait nécessaire pour cette tâche.

Le rôle des cellules souches dans le cerveau adulte reste tout aussi énigmatique que leur localisation. En général, elles participent à la reconstruction d'un organe lors d'une lésion. Ainsi, lorsque la peau a subi une blessure, elles donnent naissance aux cellules qui permettront la cicatrisation. Mais dans le cerveau, il n'existe aucun indice que les cellules souches contribuent à la réparation du tissu nerveux. Une lésion cérébrale est ainsi généralement associée à une perte irrécupérable des neurones avec, selon les cas, une perte fonctionnelle. In vivo, les cellules souches ne semblent donc pas capables de générer de nouveaux neurones après une lésion. Elles peuvent pourtant se régénérer elles-mêmes, dans le cas où une partie de leur population est détruite, par exemple lors d'une irradiation expérimentale des animaux. Elles seraient également à l'origine des cellules gliales, qui permettent la reconstitution de la myéline des axones et des astrocytes qui sont générés après une lésion. Mais cette prolifération astrocytaire, qui forme ce qui est appelé la « cicatrice gliale », pourrait aussi, paradoxalement, empêcher dans certaines conditions la repousse des neurones, et donc avoir une action inhibitrice sur la régénération. Prévenir la naissance de ces cellules pourrait faciliter la régénération, une hypothèse à l'étude dans plusieurs laboratoires.

Quels sont les facteurs environnementaux expliquant ces capacités de régénération si différentes in vitro et in vivo ? Le développement du cerveau pendant l'embryogenèse et juste après la naissance sert de modèle d'étude pour comprendre le rôle des gènes, des facteurs diffusibles hormones, facteurs de croissance ou des contacts entre cellules dans la différenciation cellulaire. Les interactions sont complexes, et un même facteur peut ainsi avoir un effet différent selon son contexte. Par exemple, le facteur sonic hedgehog induit dans la moelle épinière la formation des motoneurones les neurones qui innervent les muscles striés ; dans le cerveau, il induit celle de neurones dopaminergiques. Les facteurs qui contrôlent la neurogenèse régulent aussi le développement des cellules souches chez l'adulte et, par exemple, la transformation de précurseurs soit en neurones, soit en oligodendrocytes. Ils induisent également la synthèse de tel ou tel neurotransmetteur.

La manipulation in vitro des cellules souches nerveuses par des facteurs diffusibles permet d'étudier et de contrôler partiellement cette différenciation. La greffe des cellules souches dans différentes régions du cerveau est également l'occasion d'évaluer le rôle de leur environnement photo ci-dessous. Lorsque des cellules souches embryonnaires sont prélevées dans l'hippocampe pour être greffées dans le bulbe olfactif, elles donnent ainsi naissance à des neurones qui ressemblent à ceux que l'on trouve dans ce dernier, et pas dans leur lieu d'origine4.

La recherche des mécanismes de différenciation a suscité une découverte sensationnelle : les cellules souches nerveuses peuvent générer des cellules sanguines ! Utilisant, chez la souris, un protocole proche de celui utilisé pour traiter les leucémies chez l'homme, une équipe italo-canadienne a tout d'abord détruit les cellules souches sanguines par irradiation. Elle a ensuite transplanté des cellules souches nerveuses dans la moelle osseuse. Ces dernières produisirent des cellules sanguines normales5. Dans le même esprit, de récentes études in vivo ont montré que les cellules souches du mésenchyme, qui se trouvent dans la moelle osseuse et génèrent les cellules précurseurs pour les os, le cartilage et le tissu adipeux, peuvent former des cellules musculaires. Ces expériences ouvrent non seulement de nouvelles perspectives thérapeutiques, mais posent la question du potentiel de ces cellules. N'importe quelle cellule souche pourrait-elle donner naissance à n'importe quel type de cellule, et en particulier à des neurones ? Si tel était le cas, il serait facile de générer des neurones en prélevant un bout de peau ou de mésenchyme tissu de soutien des organes par exemple ; elles pourraient combler le manque de tissu foetal nécessaire pour les transplantations et apporter une solution éthique. Or, aujourd'hui, si on devait utiliser les cellules souches pour greffer un patient, il faudrait probablement les prélever dans le cerveau au moment de l'opération, pour les réimplanter immédiatement dans la zone lésée, ce qui est loin d'être évident.

Quoi qu'il en soit, la possibilité de générer des grandes quantités de neurones et de pouvoir différencier les cellules avant de les transplanter confère un potentiel thérapeutique extraordinaire aux cellules souches. A long terme, la transplantation de ces cellules pourrait être utilisée lors de traumatismes ou d'accidents cérébro-vasculaires, ainsi que pour certaines maladies neurodégénératives voir l'article de Philippe Damier p. 38 et la rétine.

Pour l'instant, les études se cantonnent aux modèles animaux, le plus souvent des rats ou des souris. Il semble que, par exemple, des lésions du striatum induites par des substances toxiques, pour mimer la dégénérescence de la maladie de Huntington, ou une hypoxie, pour mimer un accident vasculaire, provoquent un changement de l'environnement cérébral peut être par la production gliale des facteurs trophiques qui favorise la différenciation et l'intégration des cellules souches transplantées.

Une première expérience a tenté, tout récemment, de montrer que les cellules humaines possédaient les propriétés génitrices qu'on leur connaît chez les rongeurs. Une équipe américaine a transplanté des cellules souches foetales humaines dans des cerveaux de souris mutantes, et a montré que les cellules humaines pouvaient compenser des défauts génétiques, notamment compenser l'absence d'une enzyme dans un modèle de la maladie de Tay-Sachs, ou remplacer une population cellulaire déficiente6. Cette étude révèle aussi que de nombreux signaux environnemen- taux qui induisent la différenciation et la survie des neurones pourraient être similaires entre les mammifères. Ces résultats encourageants sont encore très préliminaires : il reste en particulier à prouver que les neurones produits par les cellules souches ont les mêmes caractéristiques que les cellules à remplacer, que leur transplantation à long terme dans des modèles animaux restaure une fonction et, enfin, qu'elle ne produit pas de tumeurs.

Une autre approche à potentiel thérapeutique consiste à stimuler in situ les cellules souches de notre cerveau. Les travaux du groupe canadien de Derek van der Kooy à l'université de Toronto ont montré qu'après infusion d'un facteur de croissance l'EGF dans un ventricule latéral de souris, de nouveaux neurones peuvent être générés7. Les structures les plus réalistes à cibler sont le striatum et l'hippocampe parce qu'elles se trouvent proches de la source des cellules souches. La production de novo de cellules dans ces régions pourrait avoir une implication importante pour les maladies de Parkinson, de Huntington, d'Alzheimer, ou pour l'ischémie de l'hippocampe. La stimulation in vivo pourrait aussi s'appliquer à la repopulation des zones démyélinisées dans la sclérose en plaques. Cependant nous sommes encore bien loin de ces applications. Il faudra d'abord augmenter considérablement le nombre de neurones générés après stimulation in vivo , réguler sélectivement la production des types cellulaires nécessaires, contrôler leur migration vers leur cible et, puis tester leur aptitude à restituer une fonction perdue. Autant de points qui restent très méconnus...

Transplantation ou stimulation in vivo ? Les années à venir diront quelle sera la voie la plus prometteuse pour l'utilisation des cellules souches. Ces perspectives se dessineront aussi par rapport aux autres approches thérapeutiques en développement, comme la thérapie génique. Si la découverte des cellules souches nerveuses chez l'adulte suscite de nombreux espoirs, l'état d'avancement des recherches, qui n'ont après tout débuté que dans la dernière décennie, nous oblige pour l'heure à la prudence.

Par Alfonso Represa et Yvan Arsenijevic

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