Un dérèglement du microbiote est associé à la formation d’une molécule favorisant le diabète de type 2

COMMUNIQUÉ | 03 DÉC. 2020 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


Une alimentation déséquilibrée est associée à un dérèglement du microbiote intestinal qui favorise les maladies métaboliques comme le diabète. Des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université, de l’AP-HP et d’INRAE en collaboration avec une équipe suédoise, montrent que des changements dans la composition du microbiote intestinal entraînent une augmentation des niveaux sanguins d’une molécule appelée le propionate d’imidazole, au sein d’une large cohorte européenne. Cette molécule est connue pour rendre les cellules de l’organisme résistantes à l’insuline et augmenter le risque de diabète de type 2. Les résultats sont publiés dans le journal Nature Communications.

L’alimentation joue un rôle important dans la composition du microbiote intestinal. En effet, à partir des aliments consommés, les bactéries intestinales produisent des composés organiques, les métabolites, qui peuvent avoir un impact sur la santé s’ils sont présents en trop grande ou trop faible quantité dans l’organisme.

Des études ont précédemment montré que les changements dans la composition du microbiote intestinal et la production de certains métabolites peut directement influencer le développement du diabète de type 2.

Elles ont par exemple mis en avant qu’une quantité plus faible des bactéries productrices d’un acide gras connu pour améliorer la sensibilité à l’insuline, le butyrate, est associé à un risque de diabète plus élevé.

D’autres travaux récents suggèrent qu’une altération du microbiote intestinal dérègle le métabolisme de l’histidine, un acide aminé présent dans de nombreux aliments, ce qui entraîne une élévation des niveaux d’un métabolite ; le propionate d’imidazole. Cette molécule bloque l’action de l’insuline, l’empêchant de diminuer les quantités de sucre dans le sang.
L’étude publiée dans Nature Communications confirme ces résultats initiaux dans une large cohorte européenne regroupant 1990 participants originaires de France, Allemagne et Danemark. Il s’agit de la cohorte METACARDIS pilotée par l’Inserm dont l’objectif est d’étudier l’impact des changements du microbiote intestinal sur l’apparition et la progression des maladies cardio-métaboliques et des pathologies associées. « METACARDIS est une base de données unique et précieuse dans le sens où elle nous permet d’accéder à des caractéristiques très détaillées sur chacune des personnes enrôlées dans la cohorte avec de nombreuses précisions phénotypiques, métaboliques et génétiques bactériennes », souligne Karine Clément, médecin, enseignante-chercheuse en nutrition à Sorbonne Université et coordinatrice du projet.

Avec ses collègues, la chercheuse montre que dans la cohorte, les sujets atteints de pré-diabète[1] ou de diabète de type 2 présentent effectivement des niveaux plus élevés de propionate d’imidazole dans le sang. Le microbiote intestinal de ces personnes est par ailleurs caractérisé par un appauvrissement important en bactéries.

Les chercheurs suggèrent que ces altérations de la composition bactérienne du microbiote seraient liées à une alimentation peu équilibrée. Elles entrainent un dérèglement du métabolisme de l’histidine qui entraîne à son tour l’augmentation du propionate d’imidazole et donc des problèmes de régulation de la glycémie. Il y a alors un risque plus élevé de développer un diabète de type 2.

 « Notre étude suggère que les individus qui ont une mauvaise alimentation ont une augmentation du propionate d’imidazole et qu’il y a une association claire entre la composition appauvrie du microbiote, l’alimentation et le diabète de type 2. Elle vise à faire passer un message de prévention, en soulignant qu’une alimentation plus variée permet d’enrichir le microbiote. Cette étude a aussi des implications thérapeutiques puisqu’on pourrait envisager à l’avenir développer des médicaments modifiant la synthèse de certains métabolites dont le propionate d’imidazole », explique Karine Clément.

Plusieurs questions de recherche continuent à se poser et devraient être élucidées dans de futurs travaux s’appuyant sur la cohorte METACARDIS. Les chercheurs veulent notamment comprendre comment l’élévation d’un ou plusieurs métabolites peuvent prédire, chez les personnes diabétiques, le risque de développer d’autres complications comme par exemple des problèmes cardiovasculaires. Ils veulent également étudier comment l’élévation des niveaux de propionate d’imidazole chez les personnes en situation de pré-diabète pourrait augmenter le risque de devenir diabétique plus tôt dans leur parcours clinique.

Ce large projet de recherche, qui repose sur une étroite collaboration entre plusieurs équipes scientifiques européennes, a reçu un soutien de la communauté européenne (7ème projet cadre Européen FP7-Metacardis), ainsi que de la Fondation Leducq.
 
[1] Le pré-diabète est un trouble glycémique à un stade moins avancé que le diabète proprement dit.  Pour ces personnes, la glycémie à jeun se situe entre 1,10 g/L et 1,25 g/L (une glycémie normale à jeun est inférieure à 1,10 g/L). Le risque de développer un diabète de type 2 ultérieurement est augmenté.

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Imagerie biomédicale à résolution microscopique : la révolution des ultrasons

COMMUNIQUÉ | 27 NOV. 2015 - 9H57 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Une équipe de l’Institut Langevin (ESPCI, CNRS, Inserm) dirigée par Mickaël Tanter, directeur de recherche Inserm à l’ESPCI, vient de franchir une étape déterminante vers l’imagerie médicale très haute résolution utilisant des ondes ultrasonores. Les chercheurs sont parvenus à rendre compte de l’activité vasculaire du cerveau d’un rat in vivo et de manière non invasive, avec une résolution bien meilleure que n’importe quelle technique existante. Loin de l’échographe standard, la technique s’inspire plutôt de la super résolution optique (FPALM) qui avait été récompensée du Prix Nobel de Chimie 2014. Leurs travaux, publiés dans la prestigieuse revue Nature, constituent une véritable révolution pour l’imagerie biomédicale, en offrant la première technique d’imagerie microscopique permettant de voir en profondeur dans les tissus. Les applications potentielles sont immenses, de la détection précoce de tumeurs cancéreuses à d’autres pathologies cardiovasculaires et neurologiques.


Accéder aux détails microscopiques de la matière vivante représente encore aujourd’hui un défi difficile à relever. Quelle que soit la technique utilisée, les chercheurs se heurtent à un obstacle de taille : plus la longueur d’onde est petite, plus l’absorption et la diffusion des ondes dans les tissus sont importantes, diminuant le pouvoir de pénétration du signal. Il faut donc choisir entre pouvoir de pénétration et résolution de l’image. Pourtant depuis une vingtaine d’années des progrès considérables ont été réalisés en imagerie par ultrasons particulièrement adaptée à l’imagerie préclinique et clinique, dont l’équipe de Mickaël Tanter est une des pionnières. Ces scientifiques ont mis au point un échographe ultra-rapide, qui équipe déjà de nombreux hôpitaux dans le monde. Mais cette fois, ils ont poussé la technique encore plus loin, atteignant une résolution spatiale inégalée en imagerie médicale : celle du micromètre (1 millième de millimètre).

Tout commence en 2009, lorsque Mickaël Tanter donne une conférence sur l’imagerie par ultrasons aux États-Unis et assiste à la présentation d’une nouvelle technique de microscopie optique à fluorescence avec une résolution meilleure que la limite de diffraction, barrière pourtant supposée infranchissable. L’invention de cette technique optique vaudra d’ailleurs à ses inventeurs le Prix Nobel de Chimie en 2014. Le chercheur français comprend que le concept des opticiens et chimistes américains, limité à une imagerie de surface, pourrait être transposé dans le monde des ondes ultrasonores en utilisant un des échographes ultrarapides de son laboratoire. Dès son retour en France, il propose à son collègue Olivier Couture, chercheur CNRS dans son équipe, de s’en inspirer pour développer leur propre technique à base d’ultrasons.
Les chercheurs décident alors d’utiliser un agent de contraste, ici des microbulles de 3 µm de diamètre déjà employées dans le domaine médical. Après plusieurs années de recherche en collaboration avec une équipe de neurobiologie (ESPCI/CNRS) dirigée par Zsolt Lenkei, directeur de Recherche Inserm, ils parviennent à injecter ces multitudes de microbulles dans une veine d’un rat. La cadence ultrarapide d’acquisition de 5000 images par seconde permet d’extraire de manière très précise le signal individuel provenant de chaque microbulle du bruit de l’ensemble des signaux rétrodiffusés. Leurs positions uniques peuvent alors être localisées individuellement par ultrasons avec une précision micrométrique lors de leur passage dans le cerveau.

En retraçant la position exacte de chaque bulle à chaque instant, les chercheurs ont réussi à reconstituer une cartographie complète du système vasculaire cérébral du rat vivant en quelques dizaines de secondes. Les détails sont tels qu’ils peuvent dissocier des vaisseaux sanguins séparés de quelques micromètres, alors que la résolution était jusqu’ici de l’ordre du millimètre et limitée par la diffraction.

Plus encore, la vitesse d’écoulement du sang est également mesurée très précisément à chaque instant avec une très grande dynamique allant de quelques dizaines de centimètres par seconde dans les gros vaisseaux jusqu’à moins d’1mm/s dans les plus petits vaisseaux du système vasculaire.

Des applications directes
Le gain en résolution est énorme, d’un facteur 20 en moyenne, d’autant plus que la technique est non invasive et rapide ce qui est très important pour le confort du patient. « Nous pensons être à l’aube d’une nouvelle révolution dans le domaine de l’imagerie médicale, confie Mickaël Tanter. En quelques dizaines de secondes, nous pouvons déjà recueillir des millions de signatures de nos microbulles et atteindre des résolutions microscopiques à plusieurs centimètres de profondeur. Nous pensons pouvoir encore accélérer cette technique pour réaliser ces images en une à deux secondes ouvrant ainsi la voie à l’imagerie fonctionnelle en super-résolution».

La technique sera prochainement évaluée sur l’homme, en particulier pour visualiser la micro-vascularisation hépatique chez des patients atteints de tumeurs du foie, ou encore pour l’imagerie trans-crânienne très haute résolution du réseau vasculaire cérébral chez l’adulte. Les applications potentielles sont très nombreuses, y compris la détection précoce de cancers dont la micro-vascularisation est à ce jour impossible à détecter. En fait n’importe quel organe pourra être imagé en 3D à l’échelle microscopique, via un appareil très peu volumineux.

Alors que la plupart des techniques actuelles de microscopie s’appuient sur des approches optiques limitées à une imagerie en surface, ce sont finalement les ultrasons qui viennent résoudre pour la première fois la question de l’imagerie microscopique en profondeur dans les organes.

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Détecter la survenue d’hallucinations auditives à partir de l’activité cérébrale de patients souffrant de schizophrénie

COMMUNIQUÉ | 18 NOV. 2021 - 10H02 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Les chercheurs ont pu mettre en évidence des activités cérébrales spécifiques, prédictives des hallucinations acoustico-verbales. Crédits Adobe Stock
Une étude conduite par Renaud Jardri, Professeur à l’Université de Lille et pédopsychiatre au CHU de Lille (Unité Inserm U-1172 Lille Neuroscience & Cognition), le Dr Philippe Domenech à l’Institut  du Cerveau (Inserm/CNRS/AP-HP/Sorbonne Université), et leurs collaborateurs, montre qu’il est possible de prédire la survenue des hallucinations auditives chez les patients schizophrènes grâce à la combinaison d’IRM fonctionnelle et d’algorithmes d’intelligence artificielle. Ces résultats, publiés dans Biological Psychiatry, ouvrent la voie au développement de nouvelles thérapies de neuromodulation et de neurofeedback en boucle fermée pour traiter ces hallucinations.

Les hallucinations auditives et verbales (AVH) sont malheureusement résistantes aux thérapeutiques conventionnelles chez près de 30% des patients atteints de schizophrénie. Elles se manifestent et sont ressenties de façon très variable, rendant d’autant plus difficile à la fois leur compréhension et leur traitement. Pour répondre à ces enjeux, les équipes de Renaud Jardri et Philippe Domenech ont cherché à développer une méthode de détection des épisodes hallucinatoires par imagerie cérébrale, robuste et facilement applicables à l’ensemble des patients.

Pour cela, ils ont développé une nouvelle approche d’IRM fonctionnelle combinée à des algorithmes d’intelligence artificielle sur la base des données obtenues dans un premier groupe de 23 patients atteints de schizophrénie. Ils ont ainsi pu mettre en évidence des activités cérébrales spécifiques, prédictives des hallucinations acoustico-verbales, à la fois chez un même patient, mais également entre patients. Ils ont ensuite validé la capacité de leur approche à être généralisée   à n’importe quel nouveau groupe  de  patient  souffrant  de  schizophrénie  grâce à une validation croisée de leurs résultats avec un second groupe de 34 patients schizophrènes, ainsi que chez des sujets témoins.
Les chercheurs ont ainsi validé l’efficacité de leur méthode à distinguer l’activité cérébrale associée aux hallucinations auditives de l’état de repos et d’un état d’activité associé à une tâche d’imagerie verbale, durant laquelle des volontaires sains imaginaient volontairement entendre des voix. Les chercheurs ont également pu montrer que cette détection des hallucinations auditives dépendait quasi-exclusivement d’une région cérébrale, centrée sur l’aire de Broca qui est classiquement connue pour son rôle dans la production des mots parlés.
Pour le Pr. Jardri, coordonnateur de l’étude : « Il s’agit d’une étape importante dans ce que l’on appelle la psychiatrie de précision, c’est-à-dire l’utilisation d’outils de caractérisation modernes, tels que l’imagerie cérébrale, afin de définir de nouvelles cibles thérapeutiques en psychiatrie. Dans le cas présent, nous souhaitons désormais guider des traitements à partir de ce nouvel outil   de capture fonctionnelle du symptôme et ainsi soulager les personnes souffrant d’hallucinations pharmaco-résistantes. Un essai thérapeutique doit justement démarrer sur la base de cette découverte dans les mois qui viennent au CHU de Lille afin de tester et valider ce nouveau champ d’application en psychiatrie ».

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Environnement de travail de faible luminosité : remettre à l’heure son horloge biologique, c’est possible !

COMMUNIQUÉ | 30 JUIL. 2014 - 10H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Des chercheurs de l’Inserm dirigés par Claude Gronfier (Unité Inserm 846 « Institut cellule souche et cerveau ») ont mené pour la première fois une étude, dans des conditions réelles, sur l’horloge biologique des membres de la station scientifique polaire internationale Concordia. Les chercheurs ont montré qu’une lumière artificielle particulière est capable d’assurer la bonne synchronisation de leurs rythmes biologiques malgré l’absence de lumière solaire. Un résultat qui prend tout son sens quand on sait que le dérèglement de cette horloge biologique entraîne des troubles du sommeil, de la vigilance, des problèmes cardiovasculaires et même la dépression.
Ces résultats publiés dans Plos-One, pourraient être transformés rapidement en applications pratiques dans des environnements de travail de luminosité faible à modérée (stations scientifiques polaires, centrales thermiques et nucléaires, centres spatiaux, bureaux aveugles, etc.). Ils pourraient favoriser l’élaboration de stratégies lumineuses destinées à maintenir la santé, la productivité, et la sécurité des personnels.


On appelle « horloge biologique » (ou « rythme circadien »), le système qui permet à notre organisme de réguler un certain nombre de fonctions vitales sur une période d’environ 24 heures. Située au cœur du cerveau, elle est composée de 20 000 neurones dont l’activité pulsatile contrôle le cycle éveil/sommeil, température corporelle, le rythme cardiaque, la délivrance d’hormones etc. Le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23h30 et 24h30, selon les individus. Pour fonctionner correctement, elle se base donc sur des signaux qu’elle reçoit de l’extérieur et qu’elle interprète comme autant d’indicateurs pour se resynchroniser en permanence sur 24 heures.
C’est ainsi que l’ingestion de nourriture, l’exercice physique et la température extérieure par exemple sont qualifiés de  » donneurs de temps ». Mais le plus important des « donneurs de temps » est la lumière. Une exposition inappropriée à la lumière et toute votre horloge biologique se détraque avec des conséquences sur les fonctions cognitives, le sommeil, la vigilance, la mémoire, les fonctions cardiovasculaires etc.

Pour la première fois, des scientifiques ont pu étudier dans des conditions réelles l’influence de divers types de lumières artificielles sur la manière dont l’horloge biologique se comporte dans des situations où la lumière naturelle est insuffisante. Pendant 9 semaines d’hiver polaire (pas de lumière du soleil pendant la journée), les personnels de la station polaire internationale Concordia ont été exposés alternativement à une lumière blanche standard ou à une lumière blanche enrichie en longueurs d’ondes bleue (lumière fluorescente particulière, mais perçue comme étant blanche par le système visuel). En pratique les chercheurs ont demandé aux personnels de ne pas changer leurs habitudes quotidiennes notamment leurs heures de coucher et de lever.
Une fois par semaine, des prélèvements salivaires ont été effectués pour mesurer les taux de mélatonine (hormone centrale) secrétée par chacun des individus.
Dans le détail, une augmentation du temps de sommeil, une meilleure réactivité et une plus grande motivation ont été observées pendant les semaines « bleues ». Par ailleurs alors que le rythme circadien avait tendance à se décaler les semaines « blanches », aucune perturbation de rythme n’a été observée pendant les semaines « bleues ». De plus, les effets ne disparaissent pas dans le temps.
D’une manière générale, l’étude montre qu’un spectre lumineux optimisé, enrichi en longueurs d’ondes courtes (bleu), peut permettre la bonne synchronisation du système circadien et l’activation de fonctions non-visuelles, dans des situations extrêmes où la lumière solaire n’est pas disponible pendant de longues durées.
L’efficacité d’un tel éclairage repose sur l’activation des cellules ganglionnaires à mélanopsine découvertes en 2002 dans la rétine. Ces cellules photoréceptrices sont effectivement essentielles à la transmission de l’information lumineuse vers de nombreux centres du cerveau dits « non-visuels ».

« Si les bienfaits de « la lumière bleue » sur l’horloge biologique ont déjà été montrés par le passé, toutes les études ont été réalisées dans des situations difficilement reproductibles dans des conditions réelles. » Explique Claude Gronfier principal auteur de ce travail.

Ces résultats pourraient déboucher sur des applications pratiques rapidement. Dans des environnements de travail dans lesquels l’intensité lumineuse est insuffisante (stations scientifiques polaires, centrales thermiques et nucléaires, centre spatiaux, bureaux aveugles, etc.), cela pourraient permettre le design de stratégies lumineuses destinées à maintenir la santé, la productivité, et la sécurité des personnels.

« Au-delà d’un contexte professionnel, nous envisageons plus largement cette stratégie comme une approche pratique du traitement des troubles des rythmes circadiens du sommeil et des fonctions non visuelles dans des conditions où l’éclairage n’est pas optimal. » (Claude Gronfier)


Ce qu’il faut retenir de ce travail :
*         La lumière blanche enrichie en bleu est plus efficace qu’une lumière blanche standard qu’on trouve dans les bureaux ou les habitations pour synchroniser l’horloge biologique et activer les fonctions non-visuelles essentielles au bon fonctionnement de l’organisme. Il n’est donc pas nécessaire d’utiliser des lumières bleues, ou bien des LED (diodes électroluminescentes), pour obtenir des effets positifs.
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*         L’efficacité de cette lumière ne nécessite pas des niveaux élevés d’illuminance comme c’est le cas dans les approches actuelles du traitement des troubles des rythmes circadiens du sommeil ou de la dépression saisonnière (on conseille 5000 à 10000 lux dans ces approches.)
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*         L’efficacité de cette lumière ne nécessite pas des sessions d’exposition à la lumière (on conseille 30 min-2h dans les approches photiques citées précédemment). Dans cette étude, la lumière provient de l’éclairage des pièces à vivre.
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*         Les effets de cette approche lumineuse ne disparaissent pas dans le temps. Cette étude montre que les effets sont les mêmes, de la 1ere à la 9 semaine d’observation.


Composition de la lumière blanche standard et lumière enrichie en bleue
A gauche, le spectre de la lumière blanche est composé à part quasi égale de rouge et de vert (environ 40 %) puis de bleu (12%) et d’ondes infrarouges (4%). A droite, les proportions ont été modifiées (42 % de bleu contre 14 % de rouge). Malgré tout, à l’œil nu, un humain percevra une lumière blanche dans les deux cas.

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