Polyarthrite rhumatoïde:
Une maladie modèle pour la recherche sur l’inflammation chronique

MODIFIÉ LE : 01/05/2017 PUBLIÉ LE : 11/07/2017

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire sévère qui touche les articulations. Celles-ci se détruisent progressivement, entraînant un handicap. Les vingt dernières années ont connu un essor considérable des traitements, permettant dans la plupart des cas une amélioration notable des symptômes et même, plus rarement, une rémission complète prolongée. Les recherches se poursuivent activement dans le but d’obtenir davantage de rémissions prolongées et, à terme, l’éradication de la maladie.

Dossier réalisé en collaboration avec Marie-Christophe Boissier, unité Inserm 1125 « Physiopathologie, cibles et thérapies de la polyarthrite rhumatoïde », Bobigny

Comprendre la polyarthrite rhumatoïde
Des symptômes typiques
La polyarthrite rhumatoïde commence le plus souvent par un enraidissement douloureux de plusieurs articulations, généralement les poignets, les mains, les doigts. Les articulations se mettent à gonfler. S’agissant d’une maladie inflammatoire, les symptômes sont présents plus volontiers en fin de nuit et le matin. L’enraidissement cède après plusieurs dizaines de minutes, période appelée le dérouillage matinal. Souvent, une fatigue, une lassitude ou une perte d’appétit accompagne les douleurs.
A ce premier stade de la maladie, les traitements sont les plus efficaces et les plus prometteurs pour le long terme.

Par la suite, la maladie évolue sous la forme de poussées, entrecoupées de rémissions plus ou moins complètes. Toutes les articulations peuvent être touchées : les coudes, les épaules, la région du cou, les pieds et les orteils, les genoux, les hanches, le cou. Rapidement, la destruction de l’articulation va se voir sur les radiographies : pincement des cartilages, destructions de l’os voisin, luxation des articulations.
Après plusieurs années, l’évolution d’une polyarthrite rhumatoïde conduit à des déformations articulaires et des destructions tendineuses. La chirurgie orthopédique est alors nécessaire pour réparer, et souvent remplacer une articulation par une prothèse.

Au cours de l’évolution, des atteintes extra-articulaires peuvent également survenir. Des nodules rhumatoïdes – formations indolores de consistance ferme, en général localisées sous la peau – apparaissent chez certains patients, mais cela reste rare. D’autres organes peuvent être touchés : les poumons, le cœur, les nerfs.
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune, souvent associée à d’autres maladies de cette famille. Parmi les atteintes les plus fréquentes, citons l’atteinte des glandes muqueuses, notamment des glandes salivaires et lacrymales responsables d’un syndrome de Gougerot-Sjögren, de la thyroïde (thyroïdite de Hashimoto) ou du pancréas (diabète). Les accidents vasculaires (angine de poitrine, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux) sont plus fréquents chez ces patients qu’en population générale.
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie grave qui entraîne une surmortalité.

Que se passe-t-il dans une articulation touchée ?
Une articulation normale comporte du cartilage et une membrane synoviale qui tapisse tous les tissus fibreux (ligaments, tendons, capsules) servant à unir les extrémités osseuses. La polyarthrite rhumatoïde se caractérise par une synovite agressive, c’est à dire l’inflammation de la membrane synoviale. On observe d’abord la présence de quelques cellules inflammatoires, la multiplication des vaisseaux, puis un épaississement considérable du tissu synovial quelquefois appelé « pannus ». La membrane synoviale comporte alors de nombreuses couches au lieu d’une seule : le tissu synovial et sous-synovial est infiltré par de très nombreuses cellules inflammatoires, monocytes /macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes, et polynucléaires neutrophiles.
Ces cellules vont détruire les structures alentours : le cartilage, qui s’érode et s’amincit, et l’os au sein duquel apparaissent des encoches ou des géodes, et qui se déminéralise tout autour de l’articulation. Rapidement, les tendons et les ligaments peuvent être aussi attaqués et se rompre.


Une maladie multifactorielle
Il existe des gènes de prédisposition à la polyarthrite rhumatoïde, situés dans différentes régions du génome. Les gènes dont l’implication est la plus forte appartiennent au complexe majeur d’histocompatibilité : il s’agit de certains gènes HLA-DR qui codent des molécules essentielles pour la présentation des antigènes au système immunitaire. Ces gènes favorisent l’apparition de la maladie, mais leur présence n’est pas indispensable. Certaines études conduites sur des jumeaux homozygotes (les « vrais jumeaux ») montrent que si l’un est atteint, l’autre ne le sera que dans 10 à 15% des cas, montrant bien que d’autres facteurs interviennent.
Ces autres facteurs sont en fait un ensemble de facteurs environnementaux :
* La fumée de tabac joue un rôle très important : la polyarthrite rhumatoïde est plus fréquente, plus grave, et répond moins au traitement chez les fumeurs.
* Le sexe : la maladie est deux à trois fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes.
* L’âge : le pic d’apparition de la maladie se situe vers 45 ans.
* Il existe également des variations géographiques dans la fréquence de la maladie.
Le rôle d’agents infectieux a été étudié : aucune découverte généralisable n’a été pour l’instant retenue, même si certains agents ont été incriminés comme le virus d’Epstein-Barr ou les bactéries P. gingivalis et A. actinomycetemcomitans.


Auto-anticorps, lymphocytes et cytokine : quels sont les dérèglements à l’origine de la maladie ?

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie auto-immune qui se manifeste par un dérèglement du système immunitaire et l’apparition d’auto-anticorps plusieurs années avant les premiers signes cliniques. Ces auto-anticorps (anti-CCP ou ACPA) sont dirigés contre des anti-antigènes citrullinés. Si ces derniers peuvent apparaître chez tout le monde, seuls les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde développent ces auto-anticorps. Ils sont un facteur essentiel de pathogénie de la maladie, impliqués dans la survenue des destructions osseuses.

Les lymphocytes T régulateurs qui contrôlent habituellement la réponse immunitaire présentent une activité insuffisante et de nombreuses populations lymphocytaires se comportent de façon anormale. Le système immunitaire inné est également stimulé de façon aberrante. Cette réaction immunologique n’est pas limitée à l’articulation, elle se déroule également dans les ganglions lymphatiques, le poumon et d’autres organes : la polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique.
Ces conditions conduisent au développement d’une réaction inflammatoire chronique. Des molécules de communication intercellulaires – des cytokines, agissant localement et à distance, comme l’interleukine‑1, l’interleukine‑6, l’interleukine-17, le TNF-alpha – sont produites en abondance. Elles sont responsables d’une inflammation et de la destruction tissulaire. Elles stimulent d’autres cellules comme des monocytes, des chondrocytes, qui vont produire localement, dans l’articulation, des molécules très toxiques : radicaux libres de l’oxygènes et enzymes détruisant les tissus. Les mécanismes d’inflammation peuvent toucher aussi les vaisseaux, faisant de la polyarthrite rhumatoïde une maladie vasculaire. Le tabagisme agit ici encore pour aggraver le pronostic vasculaire des malades.

L’importance d’un diagnostic précoce
Dans la polyarthrite rhumatoïde comme dans bien d’autres maladie, un traitement est plus efficace s’il est démarré à un stade précoce. En cas de douleurs articulaires ou de gonflements, mieux vaut donc consulter. Le médecin cherchera d’autres atteintes articulaires, problèmes de rachis, de maladies cutanées (psoriasis), d’atteintes de muqueuses ou d’organes internes comme le tube digestif.
Le diagnostic repose sur :
* un interrogatoire et un examen clinique,
* des examens d’imagerie médicale : radiographies des mains, des pieds, des articulations touchées et souvent du rachis, à la recherche de la synovite et de son potentiel destructeur (déminéralisation, pincement articulaire). Une échographie ou une IRM est parfois pratiquée.
* des analyses biologiques : mesure de marqueurs d’inflammation (VS et CRP) et recherche de la présence d’auto-anticorps ACPA ainsi que d’un autre marqueur de l’auto-immunité appelé facteurs rhumatoïdes. La détermination du génotype HLA-DR est utilisée par certaines équipes.

Traiter la douleur, l’inflammation, le désordre immunitaire
Tout au cours de l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde, il faut lutter contre la douleur associée. L’antalgique de base reste le paracétamol. Les antalgiques plus puissants comportent des effets secondaires dont il faut bien évaluer les inconvénients avant toute prescription dans le cadre d’une maladie chronique. Le dialogue médecin-malade est nécessaire pour identifier le seuil douloureux résiduel acceptable. Il est parfois illusoire de promettre la disparition de toute douleur dans cette maladie, sauf au prix d’une escalade thérapeutique.

Pour réduire l’inflammation, les corticoïdes sont souvent utilisés car ils sont efficaces à faibles doses. Ils sont toutefois prescrits avec plusieurs précautions (surveillance du régime, de la pression artérielle, du métabolisme, de l’os). Une injection articulaire de corticoïde peut également être réalisée en cas d’atteinte tenace. Dans quelques cas, des perfusions de corticoïdes (bolus) sont nécessaires.
Enfin, face au désordre immunitaire, l’administration d’un immunosuppresseur est le traitement de première intention, admis par consensus. Il s’agit du méthotrexate, en prise hebdomadaire chaque fois que possible et en l’absence de contre-indication (dont la grossesse). Les alternatives sont le leflunomide et plus rarement la salazopyrine.
La surveillance est instaurée dès que le traitement est mis en route, permettant de s’assurer de la tolérance aux différents traitements et de leur efficacité. Pour estimer cette dernière, un critère chiffré est retenu : le DAS28, score d’activité de la maladie. Il se fonde sur une formule utilisant le nombre d’articulations douloureuses, le nombre d’articulations gonflées, une évaluation chiffrée de la douleur ressentie par le malade, la vitesse de sédimentation.

Les traitements ciblés
Lorsque le méthotrexate n’apporte pas les effets espérés, que la maladie est active et que la destruction des articulations progresse, la prescription de traitements ciblés est nécessaire. Ces traitements ciblent chacun un acteur précis du processus inflammatoire. Ils entraînent une réponse favorable dans les trois quarts des cas et une rémission prolongée dans un quart des cas. Ces chiffres sont encourageants, mais montrent que les recherches dans ce domaine doivent se poursuivre.
Ces traitements appartiennent aux familles suivantes :
* les anti-TNFalpha : il s’agit d’anticorps monoclonaux dirigés contre la cytokine TNFalpha ou des protéines solubles mimant récepteur du TNF
* les anti-IL‑6 : les traitements disponibles ciblent le récepteur de l’IL‑6, des traitements ciblant la cytokine elle-même sont en cours de développement
* les anti-CD20 : il s’agit d’anticorps monoclonaux ciblant les lymphocytes B dans leur ensemble
* CTLA4-Ig : cette molécule est capable de bloquer l’interaction entre une cellule présentatrice d’antigène et une cellule T
Par ailleurs, des traitements ciblant des kinases appelées JAK sont en développement ou déjà prescrits dans plusieurs pays, comme le baricitinib.
Les traitements ciblés sont des immunosuppresseurs, nécessitant des précautions de prescription vis-à-vis des infections et d’un éventuel cancer. Toutefois, ils sont le plus souvent remarquablement bien tolérés.

Les enjeux de la recherche
La recherche visant à la mise au point de nouveau traitement contre la polyarthrite rhumatoïde est très active grâce à l’identification de nombreuses cibles potentielles : molécules d’activation des macrophages, des polynucléaires, cytokines de l’inflammation ou de l’angiogenèse, cibles intracellulaires JAK ou d’autres molécules de signalisation… Les succès déjà obtenus, qui ont pu être appliqués à d’autres maladies chroniques comme la maladie de Horton, la maladie de Crohn, le psoriasis, ont fait de cette maladie un modèle pour la recherche sur l’inflammation chronique.

L’anti-inflammatoire de demain – interview/reportage – 3 min 11- extrait de la plateforme Corpus (2014)
Des stratégies de rupture sont aussi l’objet de développements intenses : la vaccination anti-TNFalpha a montré des résultats spectaculaires chez l’animal, pour l’instant non confirmés chez l’homme. Un essai clinique dirigé par le Pr Boissier (unité Inserm 1125), avec la société Neovacs, a été interrompu en raison du manque d’efficacité chez l’homme. Toutefois, cet échec ne remet pas en cause le développement de l’approche.

Les travaux sur le microbiote, l’ensemble des bactéries qui colonisent l’organisme, pourraient également entraîner des développements thérapeutiques. Des anomalies du microbiote intestinal associées à la maladie ont été mises en évidence, en particulier une restriction de la diversité microbienne et une réduction de la fréquence des Firmicutes, des bactéries connues pour leurs propriétés immunorégulatrices. Le microbiote buccal est également suspecté, en raison de la fréquence de périodontite sévère chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou encore de la présence d’ADN de Porphyromonas gingivalis dans le liquide synovial de certains d’entre eux. Corriger ces anomalies pourrait améliorer l’immunité des patients.

Enfin, des thérapies cellulaires sont elles-aussi en développement. Plusieurs pistes sont étudiées : utilisation de cellules différenciées comme les lymphocytes T régulateurs, ou celle de cellules souches au potentiel anti-inflammatoire ou réparateur tissulaire. L’utilisation de cellules souches mésenchymateuses est par exemple en cours de développement par des scientifiques européens (projet REGENER-AR). Ces cellules présentent des propriétés immunomodulatrices. Un essai clinique de phase Ib/Iia, incluant des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde réfractaire, traités et suivis pendant six mois, a montré l’innocuité de ce traitement et des résultats préliminaires d’efficacité positifs. Un essai de phase II devrait débuter avec des patients atteints de forme précoce qui sont insensibles au méthotrexate.

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Troisième dose de vaccin anti-Covid, quelles sont les données ?

Depuis le début de la pandémie, de nombreuses équipes de recherche se sont penchées sur la réponse immunitaire induite par l’infection ou par la vaccination, ainsi que sur sa durée. Si des interrogations demeurent, des données solides ont déjà émergé, permettant d’y voir un peu plus clair. Canal Détox fait le point.

Le 11 octobre 2021, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé qu’elle recommandait une troisième dose de vaccin contre la Covid-19 pour les personnes immunodéprimées, tout en insistant sur le fait que cette décision ne concerne pas le reste de la population. Une annonce qui intervient alors que l’organisation s’opposait depuis plusieurs mois au principe d’une troisième dose, préférant plutôt insister sur l’importance de rendre la vaccination accessible à tous les pays.
En France, une troisième dose de rappel avait déjà proposée aux personnes les plus fragiles et à celles âgées de plus de 65 ans depuis septembre. La reprise épidémique a conduit les autorités à généraliser cette troisième dose à toute la population adulte.
En creux, la question qui se pose est celle de la durée de la réponse immunitaire suite à la vaccination. Est-on toujours protégé contre l’infection par le SARS-CoV-2, et surtout contre le risque de développer une forme grave de la maladie, plusieurs mois après avoir été vacciné ? Chez quelles personnes l’immunité est-elle particulièrement affaiblie ? Et pour qui une troisième dose s’avère-t-elle vraiment nécessaire ?
Depuis le début de la pandémie, de nombreuses équipes de recherche se sont penchées sur la réponse immunitaire induite par l’infection ou par la vaccination, ainsi que sur sa durée. Si des interrogations demeurent, des données solides ont déjà émergé, permettant d’y voir un peu plus clair. Canal Détox fait le point.
 

Texte mis à jour le 9 décembre 2021 pour refléter les données disponibles les plus récentes

La réponse immunitaire ne se résume pas aux anticorps
Avant toute chose, bien que les quantités d’anticorps dans le sang constituent un marqueur important de l’immunité, il est important de rappeler que la réponse immunitaire ne se résume pas seulement à cela.
Après avoir été infecté par un virus ou après vaccination, l’organisme garde en mémoire sa rencontre avec le pathogène. Le système immunitaire peut alors reconnaitre ce dernier et l’éliminer en cas d’une nouvelle exposition, protégeant la personne contre la maladie. Cette réponse immunitaire fait intervenir différents éléments, dont les anticorps neutralisants produits lors de la première exposition au pathogène qui subsistent encore dans l’organisme, mais aussi les lymphocytes T ou encore les lymphocytes B qui coordonnent la production de nouveaux anticorps (voir encadré).

Quelques rappels sur la réponse immunitaire
L’immunité innée est une réponse immédiate qui survient chez tout individu en l’absence d’immunisation préalable. Il s’agit de la première barrière de défense vis-à-vis des agents pathogènes. Elle fait principalement intervenir des anticorps préformés (naturels) et des lymphocytes qui ne présentent pas de récepteurs spécifiques à l’antigène.  
L’immunité adaptative se met en place au bout de quelques jours après le contact avec l’agent pathogène et constitue la deuxième ligne de défense de l’organisme. Contrairement à l’immunité innée, l’immunité adaptative est spécifique d’un antigène donné.
On peut distinguer deux grandes catégories de réponse immunitaire adaptative. Les réponses dites humorales sont fondées sur la production d’anticorps par les lymphocytes B. Ces anticorps reconnaissent le pathogène et le neutralisent pour l’empêcher d’infecter les cellules cibles. Les réponses dites cellulaires sont fondées sur la reconnaissance et la destruction par les lymphocytes T des cellules infectées.
Les anticorps produits lors de l’infection ou de la vaccination diminuent au cours du temps, mais nous conservons des lymphocytes T et des lymphocyte B dits « mémoires », capables de générer de nouveaux anticorps en cas de nouveau contact avec le pathogène.
Il est cependant plus difficile d’étudier ces cellules mémoires et de s’assurer qu’elles sont bien présentes dans l’organisme. En effet, pour voir si un individu en dispose, il convient de réaliser une ponction au niveau des ganglions lymphatiques. Une procédure bien plus invasive que la prise de sang effectuée pour déterminer nos taux d’anticorps.

Une quantité réduite d’anticorps dans le sang, plusieurs mois après avoir été infecté ou vacciné, ne signifie donc pas que l’on n’est plus du tout protégé contre le virus. Les lymphocytes B et T qui restent en mémoire sont en mesure de prendre le relais.
 
Quelle immunité après l’infection ?
Plusieurs études soulignent que six à douze mois après l’infection, la plupart des anciens malades de la Covid-19 sont encore partiellement immunisés contre le virus.
Ainsi dans une étude publiée dans le journal Science, menée auprès de 200 patients convalescents, les scientifiques ont montré que 95 % d’entre eux présentaient encore une réponse immunitaire durable contre le virus dans les huit mois suivant l’infection. Les niveaux d’anticorps demeuraient stables, déclinant seulement légèrement six à huit mois après l’infection. La quantité de lymphocytes B spécifiques du virus augmentait quant à elle progressivement pour atteindre un pic six mois après infection, puis elle se stabilisait.
Enfin, les niveaux de lymphocytes T spécifiques du virus demeuraient aussi élevés. Six mois après l’infection, 92 % des individus présentaient des lymphocytes T CD4+ impliqués dans la coordination de la réponse immunitaire, tandis que la moitié d’entre eux présentaient des lymphocytes T CD8+, qui tuent les cellules infectées par le virus. La quantité de ces cellules variait beaucoup d’un individu à l’autre sans qu’aucun facteur explicatif (sexe ou âge des personnes par exemple) ne se détache particulièrement.
Ces données sont corroborées par des publications plus récentes dans le journal Nature, qui montrent que six à douze mois après infection, des patients convalescents présentent des niveaux d’anticorps stables mais également des lymphocytes B qui restent en mémoire au niveau de la moelle osseuse et peuvent réactiver la réponse immunitaire en cas de nouvelle infection.
 
Et après la vaccination ?
Les scientifiques ont aussi étudié la durée de l’immunité chez des milliers de patients vaccinés. Si nous avons un peu moins de recul sur ce sujet, les campagnes de vaccination ayant commencé il y a moins d’un an, on peut toutefois déjà souligner que les données disponibles suggèrent une efficacité toujours élevée des vaccins au cours du temps.
Une étude parue en septembre 2021 dans le New England Journal of Medicine rapporte le suivi d’environ 40 000 personnes vaccinées par le vaccin à ARN Pfizer (BNT162b2) aux États-Unis, en Amérique du Sud, en Afrique et en Europe, et montre que six mois après vaccination, une protection contre l’infection atteignant 91,3 %, est toujours constatée.

Plus récemment, deux études publiées dans la même revue sont venues compléter le tableau. La première, portant sur plus de 900 000 personnes vaccinées au Qatar, s’est intéressée à l’efficacité du même vaccin à ARN pour prévenir l’infection, mais également pour éviter les formes sévères de la maladie et les décès, dans un contexte où le variant delta était devenu dominant. Les données suggèrent là aussi un haut niveau de protection contre les formes graves de la maladie induites par le variant delta, atteignant 96 % d’efficacité deux mois après la seconde dose, et se maintenant à ce niveau jusqu’à six mois après. Toutefois, l’efficacité du vaccin pour prévenir l’infection et les formes asymptomatiques était plus faible, atteignant 77,5 % d’efficacité un mois après la première dose, mais déclinant après.
La seconde étude a été menée en Israël sur 4 868 soignants, testés mensuellement au moyen d’un test sérologique sur une durée de six mois, afin de déterminer leur taux d’anticorps neutralisants dans le sang. L’étude montre que ce taux diminue rapidement au bout de trois mois, mais qu’il reste ensuite relativement stable jusqu’au sixième mois. Des différences notables ont cependant été identifiées entre les individus. Ainsi, les personnes âgées avaient un taux d’anticorps plus faible que les plus jeunes, et les hommes un taux plus faible que les femmes. De manière générale, les personnes immunodéprimées étaient également plus susceptibles de présenter des taux réduits d’anticorps. À noter encore une fois que la diminution des anticorps dans le sang ne signifiait pas absence d’immunité. Les auteurs de cette publication n’ont pas étudié ici les autres paramètres de la réponse immunitaire, comme les lymphocytes.
 
Un risque d’émergence de nouveaux variants
À ce jour, les données disponibles concordent donc pour montrer que si la réponse immunitaire diminue au cours du temps, les individus continuent à être partiellement immunisés. D’autres cellules que les anticorps neutralisants peuvent prendre le relais en cas de nouvelle rencontre avec le virus. Par ailleurs, les vaccins continuent à être efficaces pour lutter contre les formes graves de Covid-19 et les décès, jusqu’à six mois après avoir reçu un schéma vaccinal complet. Le risque d’être infecté existe néanmoins, surtout suite à l’émergence de variants plus contagieux, comme le variant delta.
Par principe de précaution, notamment pour protéger les personnes ayant un système immunitaire plus fragile (en particulier les personnes âgées et immunodéprimées), qui ont potentiellement développé une réponse immunitaire moins forte suite aux premières doses de vaccins, certains pays ont donc introduit le principe d’une dose de rappel.
Avant de généraliser cette pratique, de nombreux scientifiques estiment cependant que la priorité reste de rendre la vaccination accessible à toutes les populations, dans tous les pays. Ne pas le faire implique de prendre le risque de laisser le virus circuler activement dans certaines régions du monde, ce qui pourrait aboutir à l’émergence de nouveaux variants potentiellement résistants aux vaccins.

Efficacité de la 3e dose, vaccination contre le variant omicron : les premières données disponibles
 Une troisième dose de vaccin (dose de rappel ou ‘booster’) est privilégiée par les autorités sanitaires de nombreux pays pour compléter le schéma vaccinal des individus et lutter contre la reprise épidémique. Des données solides concernant l’efficacité de cette mesure sont désormais disponibles. Ainsi une large étude a été publiée le 8 décembre 2021 dans le New England Journal of Medicine portant sur plus de 850 000 personnes âgées de plus de 50 ans en Israël. La grande majorité (760 000 d’entre elles) avait reçu une troisième dose au moins cinq mois après leur deuxième dose. Les chercheurs se sont intéressés à l’efficacité de cette dose de rappel sur le risque de mortalité. Ils montrent que cette efficacité est de 90 % pour prévenir la mortalité liée au variant delta (65 décès dans le groupe ayant reçu la 3e dose vs 137 dans le groupe ne l’ayant pas reçu). Les facteurs de risque de mortalité étaient toujours l’âge ou le fait d’être atteint d’une pathologie affectant la réponse immunitaire. Ces données viennent confirmer que la dose booster renforce la qualité et l’intensité de la réponse immunitaire.

Face à l’émergence du variant omicron, la question de l’échappement immunitaire et de l’efficacité des vaccins disponibles s’est aussi très rapidement posée. Les premières données transmises par les laboratoires et issues de préprints, qui sont donc très préliminaires, suggèrent que les vaccins dont nous disposons seraient moins efficaces contre ce variant. Une perte du pouvoir neutralisant des anticorps induits par la vaccination est constatée face à omicron. Toutefois, la troisième dose de vaccin permettrait aux anticorps de regagner une capacité de neutralisation du virus plus importante. A long terme, adapter les vaccins au variant omicron est une stratégie envisagée.


Texte réalisé avec le soutien de Frédéric Altare, directeur de recherche Inserm au Centre de recherche en cancérologie et immunologie Nantes-Angers

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L’intensité de la douleur est contrôlée par l’horloge interne

COMMUNIQUÉ | 20 JUIL. 2022 - 14H30 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Selon les résultats de cette étude, l’intensité de la douleur varie sur 24 heures avec une intensité maximale ressentie entre 3 et 4 heures du matin. © Adobe Stock

Comme de très nombreuses fonctions de l’organisme, l’intensité de la douleur est contrôlée par l’horloge circadienne interne. C’est ce que vient de découvrir une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm au sein du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/CNRS). Elle montre qu’elle oscille sur 24 heures avec un pic la nuit et une baisse dans l’après-midi indépendamment de toute stimulation extérieure et du cycle veille-sommeil. Cette découverte pourrait aboutir à de nouvelles approches pour le traitement de la douleur. Ces travaux paraissent dans Brain.

Le niveau d’activité de nombreuses fonctions de l’organisme est régulé par une horloge interne calée sur un rythme d’environ 24 heures : le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire. À cette longue liste, on peut désormais ajouter la douleur. L’équipe du chercheur Inserm Claude Gronfier au Centre de recherche en neurosciences de Lyon, vient de montrer que c’est également son cas.

L’intensité de la douleur suit une courbe sinusoïdale sur 24 heures avec une intensité maximale entre 3 et 4 heures du matin et minimale autour de 15 et 16 heures l’après-midi, indépendamment du comportement et de tout facteur extérieur de l’environnement.

Pour le mettre en évidence, les chercheurs ont étudié douze jeunes adultes au laboratoire dans des conditions d’isolation temporelle et de constante routine. Ils les ont maintenus éveillés pendant 34 heures sans qu’aucun signal externe ni rythme environnemental ne leur parviennent : pas d’horaire, pas de repas à heure fixe mais une collation chaque heure, une température et une faible luminosité constantes, pas de changement de posture (position semi-allongée) et pas de rythme d’activité/repos. L’objectif était d’évaluer si la perception douloureuse était rythmique dans ces conditions, afin de pouvoir conclure qu’elle était contrôlée par l’horloge interne.  
Dans cette situation, les chercheurs ont exposé l’avant-bras des participants à une source de chaleur toutes les deux heures. D’une part les participants devaient indiquer quand le stimulus devenait douloureux lors de l’augmentation de la température, et d’autre part, ils devaient évaluer l’intensité de la douleur sur une échelle de 1 à 10 lors de l’application d’une température de 42, 44 ou 46 degrés Celsius. Deux approches complémentaires destinées à vérifier la concordance des résultats.

Une variation sur 24 heures
Les chercheurs ont observé chez tous les sujets une rythmicité de la sensation douloureuse, au cours des 24 heures. « Les résultats sont très homogènes avec une association extrêmement significative », explique Claude Gronfier. En outre, ils ont constaté, comme le clamaient de précédents travaux sans l’avoir démontré, que la sensibilité à la douleur augmentait de façon linéaire avec la dette de sommeil : plus la dette de sommeil est importante, plus l’intensité de la douleur ressentie l’est également.  « Il est souvent dit que le sommeil a une action antalgique. Mais en modélisant mathématiquement nos résultats, nous montrons que l’horloge interne est responsable de 80 % de la variation de la sensation douloureuse au cours de 24 heures, contre seulement 20 % pour le sommeil », clarifie-t-il.
Cette variation circadienne de la douleur a certainement une utilité physiologique selon Claude Gronfier. « On ne sait pas pourquoi la sensibilité est maximale au milieu de la nuit. On peut penser que l’évolution a mis cela en place afin d’être réveillé rapidement en cas de contact douloureux et d’éviter une menace vitale. Pendant la journée, l’individu est conscient de l’environnement et plus facilement sujet aux blessures ; ce signal d’alerte pourrait donc être moins nécessaire. » Cette découverte s’intègre dans le concept de la médecine personnalisée, et plus exactement de la médecine circadienne. Celle-ci est en train d’émerger et tient compte des rythmes biologiques dans la prise en charge des patients.

« D’après ces résultats, il est légitime de penser qu’améliorer la synchronisation des rythmes biologiques et/ou la qualité du sommeil chez des individus souffrant de douleurs chroniques pourrait participer à une meilleure prise en charge thérapeutique, estime Claude Gronfier. En outre, tout comme la chronothérapeutique du cancer a fait ses preuves avec une meilleure efficacité et une toxicité réduite en cas d’administration des médicaments à certains moments de la journée, adapter un traitement antalgique selon le même procédé en tenant compte du rythme biologique de chaque individu, pourrait accroître son efficacité tout en réduisant la dose nécessaire et les potentiels effets indésirables. Mais cette hypothèse reste à valider par des essais cliniques avant de pouvoir proposer cette approche chronobiologique aux patients », prévient-il.

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Une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète de type 2 découverte grâce à une maladie rare

COMMUNIQUÉ | 16 OCT. 2020 - 9H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète de type 2 vient d’être identifiée par des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg, en collaboration avec plusieurs centres hospitaliers européens. Il s’agit de l’ALMS1, une protéine à la fonction encore mal comprise. Celle-ci a été mise en évidence grâce à l’étude d’une maladie rare, le syndrome d’Alström, qui touche différents organes et associe obésité précoce et diabète de type 2. Ces travaux ouvrent la voie au développement d’un nouveau médicament et sont parus dans Diabetes.
Obésité et diabète de type 2 sont fortement intriqués. Ainsi, environ 80% des sujets obèses développent cette pathologie, mais les raisons de cette association ne sont pas encore clairement établies. Pour étudier les liens entre les deux, l’équipe du chercheur Inserm Vincent Marion au laboratoire de génétique médicale (Inserm/Université de Strasbourg) a travaillé sur le syndrome d’Alström, une maladie monogénique[1] extrêmement rare qui touche plusieurs organes et entraine à la fois une obésité et un diabète de type 2.

 par des mutations du gène ALMS1 codant une protéine à la fonction encore mal connue. « Le fait qu’il s’agisse d’une maladie monogénique offrait un point de départ pour étudier les mécanismes complexes du diabète de type 2 », souligne Vincent Marion. L’équipe a découvert que des anomalies du tissu adipeux causées par la perte de fonction d’ALMS1 entrainaient un diabète de type 2 chez les personnes atteintes du syndrome d’Alström. Par ailleurs, chez l’animal, restaurer la fonction de cette protéine rétablissait l’équilibre glycémique. Les chercheurs ont ainsi mis en évidence une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète de type 2 : la protéine ALMS1.
Ces résultats sont le fruit de plusieurs années de recherche s’appuyant sur différentes approches cliniques et expérimentales, menées in vivo chez des sujets atteints de la maladie d’Alström et dans un modèle de souris pour cette maladie, ainsi que sur des observations in vitro. Les chercheurs ont identifié des anomalies de structure et de fonction du tissu adipeux chez les personnes atteintes de la maladie d’Alström bien plus importantes que celles constatées chez des sujets obèses présentant la même masse corporelle mais non atteints de cette maladie. Chez la souris, ces anomalies ont été associées à l’incapacité des adipocytes, qui composent le tissu adipeux, à absorber le glucose. « En empêchant les adipocytes d’absorber le glucose, la perte de fonction d’ALMS1 est directement responsable d’un diabète de type 2, ce qui en fait une cible thérapeutique très intéressante », explique Vincent Marion.

ALMS1 cible thérapeutique en cas de diabète
Dans l’étude publiée dans Diabetes, les chercheurs ont voulu évaluer l’intérêt thérapeutique de cette protéine en restaurant l’expression du gène ALMS1 dans leur modèle de souris. Cette manipulation a rétabli l’équilibre glycémique chez ces animaux grâce à l’augmentation de l’absorption du glucose par ces dernières.
Les chercheurs ont également travaillé in vitro avec des adipocytes humains issus de personnes atteintes du syndrome d’Alström dans le but de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents, permettant d’expliquer pourquoi cette protéine permet de rétablir l’équilibre glycémique. Ils ont découvert que, dans ces cellules du tissu adipeux, la protéine ALMS1 agissait très en aval d’une chaine de signaux moléculaires contrôlée par l’insuline.

« Grâce à ce travail sur un modèle de maladie rare, nous avons découvert une molécule capable à elle seule d’augmenter l’absorption du glucose par les adipocytes et de maintenir un bon équilibre glycémique. Cela en fait une très bonne cible thérapeutique pour lutter contre le diabète de type 2 en général, associé ou non à une obésité », explique Vincent Marion.
En identifiant et en utilisant une molécule capable de cibler cette protéine ALMS1 chez des sujets atteints de diabète de type 2, l’espoir est d’améliorer le contrôle du diabète, indépendamment du taux d’insuline circulant chez ces personnes. Un peptide est déjà en cours de développement.
Les essais précliniques menés chez l’animal sont en cours de finalisation et des essais cliniques devraient débuter en 2021 chez des sujets atteints de diabète de type 2, obèses ou non. A terme, si ce candidat médicament s’avère efficace et sûr, il pourrait être prescrit seul ou en association avec d’autres antidiabétiques qui ciblent d’autres mécanismes moléculaires.

Fort de ces résultats, le chercheur a fondé ALMS Therapeutics, une société destinée à valoriser cette découverte.
[1] Maladie génétique résultant de la mutation d’un seul gène

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