Hypertension artérielle (HTA)
Une affection cardiovasculaire fréquente aux conséquences sévères

MODIFIÉ LE : 02/11/2018

PUBLIÉ LE : 05/07/2017

TEMPS DE LECTURE : 10 MIN

L’hypertension artérielle (HTA) est la maladie chronique la plus fréquente en France. Liée à une pression anormalement élevée du sang dans les vaisseaux sanguins, elle semble anodine car elle généralement silencieuse. Elle constitue pourtant, lorsqu’elle n’est pas contrôlée, l’une des principales causes de complications cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou neurodégénératives (infarctus du myocarde, AVC, maladie d’Alzheimer…). Des mesures hygiéno-diététiques seules, ou le plus souvent associées à un traitement médicamenteux, permettent normaliser la pression artérielle. Néanmoins, jusque 30 % des patients ne répondent pas, ou insuffisamment, aux traitements actuellement disponibles. Pour y remédier, des approches interventionnelles et de nouvelles cibles thérapeutiques liées à la physiopathologie de la maladie sont à l’étude.
Dossier réalisé en collaboration avec Bernard Lévy, unité 970 Inserm/Université Paris Descartes, Paris Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC), Hôpital européen George Pompidou, Paris.

Comprendre l’hypertension artérielle
L’hypertension artérielle (HTA) est une maladie caractérisée par une pression artérielle trop élevée.
La pression artérielle est la résultante physique de l’éjection du sang par le cœur dans les vaisseaux sanguins. Elle s’exerce sur les parois vasculaires. Elle est caractérisée par deux valeurs extrêmes :
* La valeur haute qui est mesurée lors de la contraction du cœur (systole) et qui permet de propulser le sang par l’aorte vers les artères périphériques.
* La valeur basse mesurée lors de la relaxation du cœur (diastole), qui permet aux ventricules cardiaques de recevoir le sang arrivant dans les oreillettes par les veines caves et les veines pulmonaires.
On parle d’hypertension artérielle lorsque l’une et/ou l’autre de ces valeurs, mesurée au repos, est supérieure aux valeurs normales : 140 mmHg (millimètres de mercure) pour la pression systolique et 90mmHg pour la pression diastolique.


La plus fréquente des affections cardiovasculaires
L’hypertension artérielle est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente, et constitue même la première pathologie chronique en France. On estime qu’un adulte sur trois est touché.
Son incidence augmente avec l’âge : elle concernerait ainsi moins de 10% des 18–34 ans contre plus de 65% après 65 ans.
L’hypertension étant le plus souvent silencieuse (sans symptôme), de nombreuses personnes ignorent qu’elles sont touchées.
* Seule une personne hypertendue sur deux aurait connaissance de son hypertension.
* Parmi elles, une sur deux seulement serait traitée par des médicaments antihypertenseurs.
* Enfin, une personne traitée sur deux aurait une pression artérielle normalisée.
Ces chiffres permettent de bien comprendre l’ampleur de l’enjeu de santé publique que représente la maladie, son diagnostic et son traitement.
Source : Bulletin épidémiologique hebdomadaire, 2018

L’âge n’est pas le seul facteur de risque
Dans l’immense majorité des cas, l’hypertension artérielle est dite essentielle, parce qu’aucune cause connue ne peut expliquer son apparition. Le trouble apparaît insidieusement et silencieusement, d’autant plus précocement que le sujet est exposé à certains facteurs de risque : le vieillissement, qui favorise la perte d’élasticité des artères, constitue le premier facteur de risque non modifiable. Mais d’autres facteurs de risques sont déterminés par des habitudes ou une hygiène de vie qu’il est possible de modifier : le surpoids, la sédentarité, une consommation élevée de sel, le tabac ou encore l’alcool.

Dans 10 % des cas environ, l’hypertension artérielle est secondaire à :
* une maladie des glandes surrénales (adénome corticosurrénalien ou syndrome de Conn, tumeur de la médullosurrénale ou phéochromocytome) favorisant notamment la sécrétion de cortisol ou d’adrénaline dotés de propriétés hypertensives,
* une maladie rénale (insuffisance ou polykystose rénale, sténose de l’artère rénale...),
* une maladie vasculaire (coarctation de l’aorte),
* une maladie endocrinienne (maladie d’Addison, acromégalie, dysthyroïdie…),
* certains traitements (estrogènes, ciclosporine, érythropoïétine…).
Enfin, l’hypertension artérielle peut exceptionnellement avoir une origine génétique (syndrome de Gordon ou hypertension hyperkaliémique familiale).
Un tueur silencieux aux conséquences majeures
L’hypertension artérielle est souvent diagnostiquée de manière fortuite et tardivement, en raison de l’absence de symptômes révélateurs. Néanmoins, même s’ils sont rares, certains troubles peuvent être évocateurs :
* maux de tête permanents ou culminant le matin au réveil
* vertiges
* troubles de la vue
* palpitations cardiaques
* suées
* saignements de nez
Des poussées hypertensives brutales peuvent aussi entraîner des malaises, de violents maux de tête ou des difficultés à respirer.
Si elle n’est pas traitée, l’hypertension artérielle peut à terme entraîner des complications graves au niveau cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou au niveau de certains organes cibles (rein, rétine…). L’évolution vers ces complications est généralement lente, mais peut être accélérée si d’autres facteurs de risque (hypercholestérolémie, diabète...) coexistent et ne sont pas traités ou contrôlés.
Les principales complications auxquelles sont exposées les personnes hypertendues sont :
* l’accident vasculaire cérébral (AVC)
* la cardiopathie ischémique (angine de poitrine, infarctus du myocarde)
* l’artériopathie des membres inférieurs
* l’insuffisance rénale chronique
* la rétinopathie
* une maladie neurodégénérative (Alzheimer et maladies apparentées)
Elles s’expliquent par l’épaississement et la rigidification progressive des artères, ainsi que par l’aggravation de plaques d’athérome au niveau de certaines artères clés (artère carotide, coronaire, rénale, fémorale…) sous l’impact constant de la trop forte pression sanguine.
Par ailleurs, la pression artérielle continuellement élevée augmente le travail du cœur afin de maintenir un débit normal. À terme, cette évolution se traduit par un épaississement de la paroi du ventricule gauche, une augmentation de sa masse et une perte de contractilité. Cette hypertrophie ventriculaire gauche peut progressivement mener à l’insuffisance cardiaque.

Un diagnostic essentiellement ambulatoire
Au repos et dans des conditions non stressantes, les valeurs de pression artérielle systolique (PAS) et de pression artérielle diastolique (PAD) sont normalement respectivement inférieures à 140 mmHg et 90 mmHg. Mais la pression artérielle varie au cours de la journée : d’une valeur basse au cours du sommeil, elle devient plus élevée pendant la journée, a fortiori en cas d’activité physique, d’exposition au froid, de choc émotionnel, de stress… Une mesure unique de la pression artérielle ne peut donc suffire à poser le diagnostic.
Le diagnostic est évoqué par le médecin en cas de PAS et/ou de PAD anormalement élevées mesurée au cours de deux consultations différentes, séparées de quelques semaines (supérieure à 140/90 mmHg ou une PAS supérieure ou égale à 150 mmHg chez les plus de 80 ans). Le médecin réalise plusieurs mesures au cours de la même consultation, à plusieurs minutes d’intervalle, à l’aide d’un brassard placé à hauteur du cœur chez le patient couché ou assis, après plusieurs minutes de repos. Ces valeurs sont uniquement indicatrices car, outre la variabilité de la pression artérielle, l’appréhension des patients vis-à-vis de l’examen ou de l’environnement médicalisé peut faire augmenter artificiellement leur tension (effet « blouse blanche »). Aussi, le diagnostic doit toujours être confirmé par une automesure tensionnelle (AMT) ou une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) :
* L’AMT repose sur l’utilisation d’un autotensiomètre à domicile. Le patient doit mesurer sa tension artérielle chez lui au calme en reproduisant 3 fois la mesure le matin et 3 fois le soir, durant 3 jours consécutifs (règle des 3). Le diagnostic est posé face à des valeurs de PAS/PAD supérieures à 135/85 mmHg.
* La MAPA consiste à porter un brassard relié à un appareil électrique porté à la ceinture. Le tensiomètre mesure et enregistre les valeurs de pression artérielle tous les quarts d’heure durant 24 heures. Le diagnostic est posé face à des valeurs de PAS/PAD moyennes supérieures à 130/80 mmHg.
Une stratégie thérapeutique bien encadrée
Le traitement antihypertenseur vise à ramener les chiffres tensionnels sous les valeurs normales afin de réduire au maximum le risque de complication à long terme.
La première action de prise en charge ne passe pas par la prescription de médicaments, mais par des mesures hygiéno-diététiques :
* réduction du poids en cas de surcharge pondérale
* pratique d’une activité physique régulière adaptée à l’état de santé
* réduction de la consommation en sel (moins de 6 g/jour)
* réduction de la consommation d’alcool (moins de 3 verres par jour pour les hommes et moins de 2 pour les femmes)
* alimentation riche en légumes et en fruits et pauvre en graisses d’origine animale
* arrêt du tabac
Si ces nouvelles habitudes de vie ne permettent pas d’atteindre des valeurs tensionnelles normales après trois mois, la prescription de médicaments antihypertenseurs est envisagée : d’abord prescrits en monothérapie (un seul médicament) ou association (plusieurs antihypertenseurs) à doses faibles, le traitement pourra être adapté en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance (changement de monothérapie ou d’association, adaptation de la posologie, ajout d’un nouveau traitement...).
Il existe cinq classes thérapeutiques qui, grâce à leur mécanisme d’action spécifique, possèdent des propriétés antihypertensives :
* les diurétiques thiazidiques, qui favorisent l’élimination de l’eau et du sel par les reins
* les inhibiteurs calciques, qui favorisent la vasodilatation en bloquant l’entrée de calcium dans les cellules musculaires des artères
* les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2), qui contrent à différents niveaux le système rénine-angiotensine, une cascade de régulation locale de la pression artérielle et de l’équilibre en eau et en sodium
* les bêtabloquants, qui diminuent la fréquence cardiaque
* les antihypertenseurs d’action centrale, qui régulent la tension artérielle au niveau cérébral
Le choix de la/les classes thérapeutiques à prescrire est réalisé en fonction du mécanisme d’action le plus adapté au profil du patient et selon ses antécédents médicaux (patient très âgé, PAS élevée avec PAD normale, insuffisance rénale, angor...). Les bêtabloquants et, a fortiori, les inhibiteurs d’action centrale ne sont pas prescrits en première intention.
La persistance d’une valeur de PA au-dessus des objectifs tensionnels malgré un traitement associant au moins 3 classes thérapeutiques différentes est considérée comme une HTA résistante. Dix à 30 % des sujets hypertendus seraient concernés.
Les enjeux de la recherche
L’HTA mal contrôlée expose les patients à un risque majeur de complication. La recherche se focalise donc largement sur le développement de nouveaux traitements, qu’ils soient pharmacologiques ou chirurgicaux.
Vers de nouveaux médicaments…
Du côté des recherches pharmacologiques, le développement de quelques classes thérapeutiques pourraient prochainement aboutir :
Une nouvelle voie d’action a récemment été identifiée pour permettre de limiter la pression artérielle : elle cible la néprilysine, une enzyme qui favorise normalement la dégradation des peptides natriurétiques, des peptides essentiellement produits par le cœur qui favorisent habituellement l’élimination urinaire du sodium et la vasodilatation. L’inhibition de la néprilysine permet aux peptides d’agir plus longuement dans l’organisme. Pour l’heure, cette approche thérapeutique est l’une des deux voies d’action de ces molécules (angiotensin receptor neprilysin inhibitor), la deuxième ciblant la voie rénine-angiotensine-aldostérone. Le sacubitril constitue actuellement le seul représentant de cette classe thérapeutique, indiquée dans l’insuffisance cardiaque (dont l’HTA est une des composantes).
Une autre classe thérapeutique pourrait également être développée : celle des inhibiteurs de l’aminopeptidase A. Ces molécules visent à cibler l’activité du système rénine-angiotensine cérébral qui est anormalement élevée chez les patients hypertendus. Elles permettraient de mieux contrôler la tension artérielle par une action centrale.
Enfin, des données suggérant que le système immunitaire est impliqué dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires comme l’HTA s’accumulent. En effet, l’inflammation chronique associée à certaines conditions (surpoids, tabagisme…) engendrerait une inflammation vasculaire chronique à bas bruit, dans laquelle certains médiateurs de l’immunité sont surexprimés (cytokines…). Des travaux préliminaires cherchent à cibler les médiateurs de l’immunité réduisant l’inflammation vasculaire, et secondairement la pression artérielle.
… et d’autres approches thérapeutiques
Parallèlement, les progrès technologiques et la meilleure connaissance de la physiopathologie de l’HTA ont progressivement permis d’envisager des approches interventionnelles pour combattre les formes résistantes.
Parmi les différentes techniques en cours de développement, la dénervation rénale est la plus avancée : elle consiste à détruire – par radiofréquence ou par ultrasons – les fibres nerveuses sympathiques innervant les artères rénales. Ces dernières sont en effet impliquées dans la neuromodulation de la pression artérielle. Des essais cliniques sont aujourd’hui menés pour déterminer quels sont les patients les plus aptes à répondre à ce traitement, les modalités opératoires optimales garantissant le meilleur résultat et l’efficacité à long terme de la technique. Elle est d’ores et déjà proposée dans certains cas d’HTA sévère et résistante, à risque pour le patient.
La stimulation électrique des barorécepteurs est une autre approche en développement. Elle se fonde sur la présence de fibres nerveuses sensibles à la pression artérielle au niveau de la carotide et de la crosse de l’aorte. Dans les situations normales, une augmentation de la pression artérielle est suivie par un réflexe de vasodilatation et une baisse de la fréquence cardiaque (bradycardie) qui permettent de rétablir une valeur normale. La plupart du temps, les barorécepteurs des patients hypertendus deviennent progressivement moins sensibles et perdent leur capacité à réguler la pression artérielle. L’implantation d’un stimulateur délivrant un faible courant électrique est aujourd’hui étudiée afin de stimuler les barorécepteurs et de rétablir ainsi cette capacité de régulation de la pression artérielle. Elle fait aujourd’hui l’objet d’études cliniques dans des services spécialisés au cours desquelles la sécurité, l’efficacité à court et long terme et la tolérance de l’approche invasive doivent être mieux étudiées.
Des études permettront également de déterminer s’il est possible d’obtenir un meilleur contrôle de l’HTA en associant la dénervation rénale et la stimulation électrique des barorécepteurs
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* Hypertension : un problème de santé publique – conférence Santé en Questions (2013)
Pour aller plus loin
* Comité français de lutte contre l’hypertension artérielle
* Fondation de recherche sur l’hypertension artérielle
* L’hypertension artérielle – dossier de Satnté publique France
* Hypertension artérielle, alimentation et mode de vie : État des lieux et pistes pratiques – Inpes/PNNS (2006)
* Panorama mondial de l’hypertension (2013) – Organisation mondiale de la santé
* Questions-réponses sur l’hypertension artérielle – Organisation mondiale de la santé
Associations de patients
* Inserm-Associations – la base Inserm Associations

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La lumière du soleil : amie ou ennemie ?

02 JUIL 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) |
 

La France connaît des périodes de fortes chaleur ces dernières années, avec des canicules de plus en plus fréquentes entre juin et septembre. Cette période estivale est l’occasion pour l’Inserm de revenir sur les bienfaits mais aussi les dangers liés à la lumière du soleil.

Une exposition prolongée aux rayons UV favorise le développement du mélanome

L’exposition aux rayons ultraviolets du soleil est la principale cause de cancer de la peau, connu aussi sous le nom de mélanome. A chaque exposition, l’action des rayons altère les cellules de la peau. Les cellules disposent de mécanismes d’adaptation qui leur permettent de réparer les dommages qu’elles subissent, mais ils ne sont pas inépuisables : en cas d’expositions brutales et répétées, la peau ne parvient plus à se défendre contre les dégâts causés et des cellules cancéreuses peuvent se développer.

Lorsque le mélanome n’est pas traité à temps, il forme des métastases qui se disséminent dans les tissus et font diminuer les chances de survie.

En 2010, des chercheurs de l’Inserm dirigés par Alain Mauviel à l’Institut Curie ont identifié une protéine appelée GLI-2, qui interagit avec l’ADN et l’ARN pour favoriser le développement de métastases. Comprendre le rôle de cette protéine ouvre des pistes pour élaborer des stratégies thérapeutiques plus efficaces pour freiner l’évolution du mélanome.
En 2014, des chercheurs du laboratoire « Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires » ont révélé qu’un complexe protéique appelé Eif4f était impliqué dans la résistance des métastases aux traitements. Cette découverte permet de mieux comprendre pourquoi ces traitements deviennent inefficaces et ouvre sur de nouvelles stratégies pour freiner le développement de ces tumeurs agressives.
En 2016, des chercheurs de l’Inserm en collaboration avec le service de dermatologie du CHU de Nice, ont révélé qu’une nouvelle famille de molécules, les Thiazole Benzensulfonamides (TZB), présentaient des propriétés anti-cancéreuses. En modifiant leur structure en laboratoire, les chercheurs sont parvenus à obtenir une molécule appelée HA15 qui induit la mort des cellules cancéreuses sans agresser les cellules normales. L’objectif à la fin des essais cliniques est d’utiliser ces molécules dans le traitement du mélanome mais aussi pour d’autres formes de cancers.
Ces avancées prometteuses ne garantissent cependant pas à ce jour une protection contre le cancer de la peau. Il est donc nécessaire de se protéger avant toute exposition au soleil.

Lire le communiqué du 09/08/2010 Cancer de la peau : une molécule impliquée dans le développement des métastases
Lire le communiqué du 28/07/2014  Des nouveaux mécanismes de résistance aux thérapies ciblées du mélanome : implication de la traduction des ARN en protéines

Regarder la vidéo de l’Inserm  « Une nouvelle molécule contre le cancer de la peau »


La lumière influence nos fonctions cognitives et physiologiques


Pour fonctionner correctement, notre horloge biologique se base sur des signaux qu’elle reçoit de l’extérieur et qu’elle interprète comme des indicateurs temporels pour se synchroniser sur 24h. La lumière, en particulier la lumière naturelle, constitue un stimulant puissant pour l’éveil et la cognition. Elle permet notamment de lutter contre la somnolence ou le « blues hivernal ».

En 2014, des chercheurs de l’Inserm et du Centre de Recherche du Cyclotron de l’Université de Liège ont révélé que nous possédions une sorte de « mémoire de la lumière » (ou mémoire photique). Ils ont observé que notre cerveau pouvait mieux réaliser une tâche cognitive lorsque nous avons été exposés à la lumière quelques heures auparavant. Ce processus est possible grâce à la mélanopsine, un photorécepteur de l’œil sensible à la lumière qui transmet l’information lumineuse vers de nombreux centres du cerveau dits « non-visuels ». Sans ce photorécepteur, les fonctions non-visuelles sont perturbées, l’horloge biologique est déréglée et  l’effet stimulant de la lumière est amoindri.  

Au-delà des bénéfices cognitifs, sortir régulièrement dehors quand il fait beau au printemps et en été (sans toutefois s’exposer de façon prolongée) permet de garantir un apport suffisant en vitamine D, laquelle n’est pas synthétisée par notre corps et ne se retrouve que de façon très limitée dans les aliments.

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20 % des réactions aux produits de contraste en radiologie sont de réelles allergies

COMMUNIQUÉ | 27 SEPT. 2018 - 17H51 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Une équipe du Pôle Imagerie-Explorations-Recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont mené la première étude multicentrique prospective nationale sur les réactions allergiques aux produits de contraste en radiologie. 31 centres en France réunissant des investigateurs radiologues, allergologues, anesthésistes et biologistes ont permis d’étudier 245 cas d’hypersensibilité aux produits de contraste. Promue par l’AP-HP, cette étude, financée par le programme hospitalier de recherche clinique régional de 2003, montre que l’allergie est responsable de plus de 20% des réactions d’hypersensibilité aux produits de contraste et recommande que les patients diagnostiqués allergiques, ayant un grand risque de récidive, fassent l’objet d’un suivi s’appuyant sur des tests cutanés réalisés chez un allergologue spécialisé en allergologie médicamenteuse. Ces travaux ont été publiés dans la revue EClinicalMedicine du Lancet dans son numéro de juillet 2018.

 En radiologie, les patients peuvent manifester des réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits de contraste iodés (pour les scanners) et gadolinés (pour les IRM) qu’on leur injecte lors de l’examen. Les réactions sont de type urticaire, angioedème, bronchospasme, hypotension ou choc anaphylactique. Les réactions sévères, rares, surviennent quelques minutes après l’injection et nécessitent de la part des équipes d’imagerie un diagnostic et une prise en charge rapides.
Pour les produits de contraste iodés, les réactions ont été longtemps faussement étiquetées « allergie à l’iode » et confondues avec les réactions aux produits de la mer ou aux désinfectants cutanés.
Mais la réelle allergie à un produit de contraste est diagnostiquée par une élévation des marqueurs plasmatiques de tryptase et d’histamine durant la première heure suivant la réaction et par des tests cutanés intradermiques à réaliser entre six semaines et six mois après celle-ci. Les quelques études rétrospectives menées a posteriori sur la performance de ce type de test cutané ont montré qu’entre 13 et 65% des réactions étaient réellement d’origine allergique, selon les populations testées. Néanmoins ces études péchaient par un manque de données cliniques, en particulier le nom du produit injecté, ou par des tests incomplets ou pratiqués tardivement, ou elles mélangeaient les réactions immédiates et les réactions retardées.

Une équipe du Pôle imagerie-explorations-recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm, pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont étudié de manière prospective les réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits iodés et gadolinés. Cette étude multicentrique a été menée dans 31 centres français équipés pour réaliser les tests cutanés six semaines à six mois après une réaction.
Après avoir reçu un produit de contraste pour un examen de radiologie, 245 patients présentant une réaction immédiate ont eu un prélèvement sanguin dans la première heure suivant celle-ci afin de mesurer le taux d’histamine et de tryptase dans leur plasma. Ils se sont vus proposer, six semaines après, un rendez-vous chez l’allergologue afin de tester tous les produits de contraste existants (10 iodés ou 5 gadolinés).
Les tests cutanés ont révélé trois types de réactions : allergiques (si test positif au produit de contraste dilué); potentiellement allergiques (si test positif uniquement au produit pur) et non allergiques. Ils ont permis d’identifier 41 patients allergiques aux produits iodés et 10 patients allergiques aux produits gadolinés.

Les résultats obtenus ont montré que plus la réaction était sévère, plus le mécanisme allergique révélé par le test cutané était fréquent : 9,5% dans les réactions cutanées ; 22,9% dans les réactions modérées ; 52,9% dans les réactions mettant en jeu le pronostic vital et 100% quand il y avait arrêt cardiaque.

De la même façon, les taux d’histamine et de tryptase plasmatique augmentaient en fonction de la sévérité de la réaction. La présence de signes cardiovasculaires était également très fortement liée à un mécanisme allergique.

Le groupe de patients potentiellement allergiques présentait des symptômes cliniques et des dosages d’histamine et de tryptase intermédiaires entre le groupe des patients allergiques et ceux non allergiques. Ce qui suggère qu’une partie d’entre eux sont véritablement allergiques au produit de contraste.
Les équipes ont également étudié les réactions croisées avec d’autres produits de contraste différents de celui responsable de la réaction : 62,7% des patients allergiques avaient une réaction croisée à un ou plusieurs produits testés purs.

Cette étude montre ainsi que 21% des réactions d’hypersensibilité en radiologie sont véritablement dus à une allergie aux produits de contraste.

Les patients allergiques présentent un grand risque de récidive si on leur réinjecte un produit de contraste donnant un test cutané positif.
Les patients ayant manifesté des symptômes sévères (choc anaphylactique ou signes cardiovasculaires) devraient bénéficier d’un dosage d’histamine et de tryptase au décours de la réanimation et de tests allergologiques dans les six mois qui suivent, afin de déterminer l’origine allergique ou non de leur réaction, et surtout de savoir quels produits seront contre indiqués ou autorisés pour les injections futures.

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L'ADN : DÉCHIFFRER POUR MIEUX COMPRENDRE LE VIVANT

L'émergence d'outils et de disciplines


© CEA
La connaissance de l'ADN et de son fonctionnement a fortement progressé ces dernières années grâce aux progrès technologiques.
Publié le 25 janvier 2018
 
L'évolution des technologies a été fulgurante. Dans les années 1990, il a fallu 13 ans pour séquencer les 3,3 milliards de bases du génome humain alors qu'aujourd'hui, une vingtaine de séquenceurs utilisés en simultané permettent de le faire en 15 minutes. Rapidité, faible coût et surtout faible quantité d'ADN requise ouvrent le champ à de nouvelles applications, notamment dans l'épigénétique et le diagnostic médical.

LE SÉQUENÇAGE
Des révolutions technologiques
En 40 ans, le séquençage a connu de vraies révolutions technologiques grâce aux avancées en physique, chimie et aux nanotechnologies. L'activité, coûteuse à ses débuts, a développé une organisation de type industriel et optimise les rendements grâce à des séquenceurs automatiques. Les dépôts d'échantillons se faisaient à la main sur les premiers séquenceurs à gel. Aujourd'hui, un séquenceur (destiné à analyser des génomes autres qu'humains) est intégré dans une clef USB et s'acquiert pour moins de 1 000 euros. La première technique largement utilisée dès 1977 a été la méthode Sanger, du nom du double prix Nobel de chimie qui l'a mise au point. À partir de 2005, apparaissent de nouvelles technologies de séquençage dites de 2e génération, tel que le pyroséquençage. Des millions de molécules, toutes issues du même échantillon, sont traitées en même temps ; c'est l'heure du séquençage haut débit ! Bien qu'elles aient toutes des spécificités très différentes, trois phases les caractérisent. La première, la préparation d'une collection d'ADN d'intérêt. La deuxième : l'amplification de l'ensemble des fragments afin de générer un signal suffisant pour que le séquenceur le détecte. Et enfin la phase de séquençage elle-même : pendant la synthèse du brin complémentaire, un signal est généré à chaque fois qu'un nouveau nucléotide est incorporé. Inconvénient : les séquences sont plus courtes et le taux d'erreur plus élevé que précédemment ; ce problème est aujourd'hui résolu sur les séquenceurs de dernière génération.
Les années 2010 voient se développer de nouvelles plateformes, dites de 3e  génération. Ces appareils sont si sensibles qu’ils sont capables de séquencer une seule molécule d’ADN en quelques dizaines de minutes ! La dernière innovation présente un avantage majeur : pas besoin de répliquer l'ADN ni d'utiliser de fluorochromes, substance chimique capable d'émettre de la lumière par fluorescence. Sous la forme d’une puce dotée de nanopores (des canaux qui traversent une membrane), la machine capte directement les signaux électriques de chaque base d'ADN qui traverse le canal et permet de séquencer en un temps record. Cette méthode est pour l’instant réservée à de petits génomes, pas au génome humain.

Reportage
L'Institut de génomique
*         Pipetage robotisé de puces à ADN
*         Etapes automatisées de pipetage des robots sur la plateforme Illumina. Toutes les étapes de séquençage sont suivies grâce à des codes barres, scanners et logiciels. 
Crédits photo : F.Rhodes/CEA / Date : 8 janvier 2008 / Lieu : Centre national de génotypage (CNG) Evry 


La course aux génomes
La quête des gènes débute dans les années 1970. Lire la séquence de l’ADN devient indispensable pour les étudier, comprendre leur fonction et déceler les mutations responsables de maladies. Objectif ultime : déchiffrer les quelques 3,3 milliards de bases (3 300 Mb) du génome humain. Le projet est aussi ambitieux et presque aussi fou que celui d’envoyer un homme sur la Lune ! Les chercheurs commencent par de petits génomes. En 1995, le premier séquencé et publié est celui d’Haemophilus influenzae (1,8 Mb), une bactérie responsable de la méningite chez l’enfant. Suivra en 1996 celui d’un génome eucaryote unicellulaire, la levure Saccharomyces cerevisiae (12,5 Mb). Puis ce sera le tour du ver Caenorhabditis elegans (97 Mb) en 1998.

En 30 ans, les séquenceurs ont vu leur capacité augmenter d'un facteur 100 millions !

Quant au projet "Human genome", il démarre officiellement en 1989, pour une durée prévue de 15 ans et un budget global estimé à 3 milliards de dollars. Plus de 20 laboratoires de 7 pays différents sont impliqués. Les deux plus importants sont le Sanger Center (Grande-Bretagne) et le Whitehead Institute (États-Unis). En 1997, la France s'équipe d'une plateforme nationale, le Genoscope, et prend en charge le chromosome 14. La version complète de la séquence du génome humain sera publiée en avril 2003, avec plusieurs années d'avance (les chercheurs la complètent encore aujourd'hui). La course aux génomes continue : en août 2016, la base de données génomique internationale, en libre accès sur le site Gold (Genome On Line Database), faisait état de 13 647 organismes séquencés et publiés.

LA GÉNOMIQUE FONCTIONNELLE
La quête des gènes ressemble souvent à une pêche miraculeuse ! Une fois détectés et annotés, leur fonction reste à vérifier et les conditions de leur expression à découvrir. C'est là que la génomique structurelle atteint ses limites et que la génomique fonctionnelle prend le relais.
Cette dernière dresse un inventaire qualitatif et quantitatif sur deux niveaux : le transcriptome et le protéome. Le premier désigne l’ensemble des transcrits (ARNm) et le deuxième l’ensemble des protéines fabriquées. Alors que le génome est unique pour un organisme donné, il existe autant de transcriptomes et de protéomes que de stades de développement cellulaire ! Grâce aux nouvelles technologies de séquençage, l’étude de l’ensemble des transcrits permet non seulement de réaliser un catalogue des gènes exprimés mais aussi de quantifier l’expression des gènes et de déterminer la structure de chaque transcrit à un moment donné. Une deuxième technologie, les puces à ADN, permet aussi d’étudier le transcriptome par l’observation simultanée de l’expression de plusieurs milliers de gènes dans une cellule ou un tissu donné. L’analyse d’un transcriptome peut, par exemple, indiquer le stade de développement d’un cancer et permettre ainsi d’adapter au mieux le traitement du patient.

LE GÉNOTYPAGE : Le génotypage cherche les différences dans la séquence des génomes d'individus d'une même espèce. Ces différences constituent des " marqueurs génétiques ". Pour les trouver, le génotypage fait appel à trois technologies différentes ; le séquençage, les puces à ADN et la spectrométrie de masse. Les marqueurs potentiellement intéressants sont ceux qui se transmettent au sein d'une famille de la même manière et en même temps que le gène impliqué dans une maladie. Les études génétiques à haut débit consistent à analyser des centaines de milliers de ces marqueurs sur des milliers d'individus afin d'identifier et localiser les gènes prédisposant à des pathologies


LA MÉTAGÉNOMIQUE
Les technologies de séquençage permettent aujourd’hui d’appréhender le génome de tous les organismes d’un même écosystème en même temps ; la génomique fait place à la métagénomique.

Le projet international  "MetaHIT ”, auquel participe le CEA, a pour objectif d’étudier le génome de l'ensemble des bactéries constituant la flore intestinale humaine. Lourde tâche : le métagénome contient 100 fois plus de gènes que le génome humain et 85 % des bactéries sont encore inconnues. Premier résultat obtenu en mars 2010 : le séquençage de l’ensemble des gènes révèle que chaque individu abrite au moins 170 espèces différentes de bactéries intestinales.
En avril 2011, les chercheurs font une découverte assez inattendue. Ce ne sont pas les 3 signatures bactériennes intestinales identifiées qui sont corrélées à l'origine géographique, à l’âge ou à la masse corporelle des individus mais bien quelques poignées… de gènes bactériens ! La preuve de concept est faite : ces derniers pourront être utilisés comme biomarqueurs pour aider au diagnostic des patients touchés par des maladies comme l’obésité ou la maladie de Crohn. En 2014, une nouvelle approche permet de reconstituer le génome de 238 espèces complètement inconnues. Les chercheurs ont également trouvé plus de 800 relations de dépendance qui permettent de mieux comprendre le fonctionnement global de cet écosystème intestinal.

L'ÉPIGÉNÉTIQUE
Peut-on tout expliquer par la génétique ? Dès 1942, Conrad Waddington souligne l'incapacité de cette discipline à expliquer le développement embryonnaire. Comment, en effet, expliquer la différence entre une cellule du foie et un neurone alors que toutes renferment le même programme ? Ce généticien désigne l'épigénétique comme le lien entre les caractères observables (phénotypes) et l'ensemble des gènes (génotypes).
Comparons l'organisme à une voiture ; la génétique serait l'établi sur lequel sont exposées toutes les pièces mécaniques et l'épigénétique la chaîne d'assemblage des différents éléments. Ainsi, l'épigénétique jouerait les chefs d'orchestre en indiquant pour chaque gène à quel moment et dans quel tissu il doit s'exprimer. Suite à la découverte des premiers mécanismes épigénétiques qui régulent l'expression des gènes, les chercheurs ont appris à « museler » un gène à des fins thérapeutiques.
Première méthode : par modification des protéines sur lesquelles s'enroule l'ADN. Le gène se compacte et devient alors inaccessible à la transcription ; il ne s'exprime plus. Seconde méthode : inactiver directement son ARNm avec des ARN interférence qui bloquent sa traduction. Depuis les années 1990, de nouvelles molécules associées à la régulation épigénétique sont découvertes. L'ensemble de ces molécules, le plus souvent trouvées dans l'ADN non-codant, forme l'épigénome. Complémentaire de la génétique, l'épigénétique donne une vue plus complète de la machinerie cellulaire et révèle une surprenante complexité dans les régulations de l'expression génique. Elle ouvre des perspectives dans la compréhension et le traitement de nombreuses maladies.

CNRGH et GENOSCOPE - Au sein de l'Institut de biologie François Jacob, ces deux services développent des stratégies et thématiques scientifiques distinctes, sur un socle de ressources technologiques communes. Le Centre national de recherche en génomique humaine (CNRGH) est axé sur la génomique humaine et la recherche translationnelle. Les recherches du Genoscope (aussi appelé Centre national de séquençage) portent sur l'exploration et l'exploitation de la biodiversité génomique et biochimique.

LE PROJET TARA
L'expédition « Tara Oceans » a débuté en septembre 2009. Pour explorer la diversité et évaluer la concentration du plancton, 40 000 prélèvements ont été réalisés. Leur analyse permet d'étudier l'effet du réchauffement climatique sur les systèmes planctoniques et coralliens, ses conséquences sur la vie marine et donc la chaîne alimentaire. Elle aidera à mieux comprendre l'origine de la vie sur Terre. Enfin, le plancton représente une ressource de biomolécules potentiellement intéressante pour la chimie verte, l'énergie ou encore la pharmacie. Le Genoscope est chargé de l'analyse génétique des 2 000 échantillons « protistes » et « virus » ! En mai 2016, la goélette est repartie pour l'expédition « Tara Pacific ».
Objectif : Mieux comprendre la biodiversité des récifs coralliens, leur capacité de résistance, d'adaptation et de résilience face aux changements climatiques et à la pollution et dégradations dues à l'Homme. À bord et à terre, les chercheurs continuent leur travail de séquençage pour établir une base de données de tous les échantillons prélevés.

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