Nouvelle étape pour comprendre l’impact de l’acide valproïque sur le développement du système nerveux

05 JUIL 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE

Organoïdes cérébraux humains en culture. L’organoïde de droite a été exposé à l’acide valproïque en culture, tandis que l’organoïde de gauche ne l’a pas été. La coloration pour le marqueur de sénescence (couleur bleue) montre que l’acide valproïque induit la sénescence cellulaire dans l’organoïde traité. © Muriel RHINN


L’acide valproïque est un médicament utilisé pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires et d’autres maladies psychiatriques. Si la prise de ce traitement par les femmes enceintes a été associée à des troubles du développement et de la cognition chez les enfants exposés au cours de la grossesse, les mécanismes par lesquels il provoque ces problèmes demeurent mal compris. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) ont mené des expériences sur des organoïdes cérébraux humains et dans des modèles animaux, pour y voir plus clair. Leurs résultats suggèrent que l’acide valproïque induit une sénescence cellulaire[1] excessive dans les cellules souches du cerveau embryonnaire, et que cela explique en partie certains défauts du développement neural ainsi que certaines caractéristiques physiologiques de l’exposition au médicament, comme la microcéphalie. Ces travaux de recherche sont publiés dans le journal Plos Biology.

L’acide valproïque (VPA) est un médicament largement prescrit pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires, la migraine ainsi que d’autres maladies. Cependant, ce traitement est tératogène s’il est pris pendant la grossesse : les futures mères courent un risque considérablement accru de donner naissance à des enfants présentant certains défauts de développement (troubles neurodéveloppementaux, déficiences cognitives ou encore malformations congénitales). En 2018, l’Agence européenne de médecine a recommandé que l’acide valproïque ne soit plus prescrit aux femmes enceintes.

On estime toutefois qu’actuellement, en France, entre 17 000 et 30 000 enfants souffrent d’un certain niveau de déficience cognitive ou de troubles du spectre autistique (TSA) suite à l’exposition in utero à ce médicament. Indépendamment de ces troubles, certains bébés exposés développent aussi des malformations congénitales, comme par exemple la microcéphalie[2] ou encore le spina bifida[3]. Entre 2000 et 4000 enfants seraient concernés par ce type de problèmes.

Alors que ces données sont bien connues et confirmées par de nombreuses études, les mécanismes sous-jacents qui expliquent l’impact de l’acide valproïque sur le développement sont encore mal documentés. Il apparaît nécessaire d’étudier comment le VPA provoque ces anomalies au niveau cellulaire et moléculaire.

 

Sénescence dans le cerveau

Le chercheur Inserm Bill Keyes et son équipe à l’IGBMC (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) ont découvert que l’acide valproïque active un processus de sénescence cellulaire qui entraîne un arrêt du développement des cellules du cerveau au stade embryonnaire. Souvent une réponse au vieillissement, ou aux maladies liées à l’âge, la sénescence est l’arrêt irréversible du cycle cellulaire, qui aboutit à la mort des cellules.

Pour parvenir à ces résultats, les scientifiques ont d’abord étudié des embryons de souris exposés à l’acide valproïque. Ils ont identifié une forte sénescence dans les cellules neuroépithéliales, les précurseurs embryonnaires du cerveau, qui a pour conséquence une diminution du nombre de neurones à l’origine d’une altération du développement cérébral.

Ensuite, ils ont observé des résultats similaires dans des cellules neuroépithéliales humaines grâce à l’utilisation d’organoïdes, des structures utilisées pour simuler le développement du cerveau humain.

La sénescence pendant le développement

Bill Keyes et son équipe étudient depuis plusieurs années la sénescence. Ce processus biologique est habituellement plutôt associé au vieillissement et aux maladies liées à l’âge. Cependant, les recherches de l’équipe ont montré il y a 10 ans que la sénescence pouvait dans certains cas toucher certaines cellules au moment du développement embryonnaire, avec des effets bénéfiques.

L’hypothèse des scientifiques est la suivante : initiée au mauvais moment du développement, la sénescence peut en revanche être associée à des troubles cognitifs ou du développement neural. Leur étude sur l’acide valproïque a été menée dans ce contexte, alors que leurs travaux du laboratoire visent à mieux comprendre les liens entre le développement et la sénescence.

 

Identifier une protéine clé

Pour aller plus loin et mieux comprendre comment ce processus de sénescence délétère se met en place, les scientifiques ont mené des études génétiques sur les souris et ont ainsi montré l’implication d’une protéine appelée p19Arf.

Ils ont aussi mis en évidence que le déclenchement de cette sénescence dans les cellules neuroépithéliales, sous le contrôle de p19Arf, est associé à des défauts de développement du système nerveux et à la microcéphalie mais pas à d’autres anomalies qui sont parfois causées par le médicament, comme le spina bifida.

« Nous montrons que l’acide valproïque provoque une sénescence abusive dans le cerveau. Ces résultats permettent de mieux comprendre une des manières dont l’acide valproïque agit sur le système nerveux au moment du développement embryonnaire et cause certains des défauts qui peuvent être observés chez les bébés exposés. Cependant d’autres études permettront d’approfondir ce travail pour identifier d’autres mécanismes impliqués », souligne Bill Keyes, chercheur Inserm, dernier auteur de l’étude.

L’équipe souhaite à présent continuer à étudier la sénescence dans d’autres modèles pour comprendre le rôle de ce processus dans d’autres troubles du développement. « La découverte que l’activation atypique de la sénescence dans l’embryon peut perturber le développement soulève la possibilité qu’elle puisse également contribuer à des défauts dans des contextes de développement au-delà de ceux que nous avons étudiés ici », conclut Muriel Rhinn, première auteure de l’étude et chercheuse CNRS.

[1] La sénescence est l’arrêt irréversible du cycle cellulaire, qui aboutit à la mort des cellules.

[2] Malformation congénitale où la tête du bébé est plus petite en comparaison avec celles des bébés du même sexe et du même âge.

[3] Anomalie de la fermeture du tube neural qui aurait dû avoir lieu normalement entre le 21ème et le 28ème jour de grossesse.

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Traitement du cancer : identification des vaisseaux sanguins qui permettent aux lymphocytes tueurs d’accéder aux tumeurs et de les détruire

03 FÉV 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | CANCER

Visualisation en microscopie de lymphocytes (en vert) en train de se faufiler à travers un vaisseau HEV de tumeur (en rouge) au cours du traitement par immunothérapie anti-PD-1 plus anti-CTLA-4. La flèche blanche indique un lymphocyte qui quitte la circulation sanguine et entre dans la tumeur (en noir). © Elisabeth BELLARD et Jean-Philippe GIRARD – IPBS (CNRS/UT3 Paul Sabatier)

L’immunothérapie, une stratégie thérapeutique visant à augmenter l’activité du système immunitaire pour reconnaître et détruire les cellules cancéreuses, a révolutionné le traitement du cancer ces dix dernières années. Mieux comprendre comment fonctionne cette approche thérapeutique, et en particulier comment les lymphocytes tueurs accèdent aux tumeurs lors de l’immunothérapie, pourrait permettre d’améliorer l’efficacité des traitements. L’équipe de Jean-Philippe Girard, directeur de recherche Inserm à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier), en collaboration avec Gustave Roussy, vient de découvrir le rôle essentiel dans ce processus de vaisseaux sanguins particuliers, appelés vaisseaux HEV associés aux tumeurs. Les scientifiques sont parvenus à filmer pour la première fois les lymphocytes se faufilant à travers la paroi des vaisseaux HEV pour entrer dans les tumeurs. De plus, les chercheurs et chercheuses ont montré dans des modèles animaux qu’augmenter la proportion de vaisseaux HEV dans une tumeur, améliore l’efficacité de l’immunothérapie et conduit à l’élimination des tumeurs. Dans un dernier temps, ils ont constaté que la probabilité de guérison de patients atteints de mélanome métastatique (cancer de la peau) et traités par immunothérapie est augmentée lorsqu’un grand nombre de vaisseaux HEV sont présents dans les tumeurs. Les résultats de cette étude sont publiés dans le journal Cancer Cell du 3 février 2022[1].

L’immunothérapie avec les anticorps thérapeutiques représente une véritable révolution pour le traitement du cancer. Elle permet notamment de guérir certains patients atteints de mélanome métastatique (cancer de la peau), qui autrefois étaient condamnés. Malheureusement, l’immunothérapie ne fonctionne pas pour tous les patients ni pour tous les cancers. Une meilleure compréhension du mode d’action du traitement pourrait permettre de l’améliorer et de le rendre efficace chez un plus grand nombre de malades.

Les « lymphocytes tueurs », des globules blancs présents dans le sang, sont capables d’éliminer les cellules cancéreuses. Il est essentiel qu’un grand nombre de ces cellules tueuses puisse accéder aux tumeurs, afin de défendre l’organisme contre le cancer. L’équipe toulousaine lève le voile sur les mécanismes qui permettent aux lymphocytes tueurs de pénétrer dans les tumeurs pour les détruire, de façon spontanée ou suite au traitement par immunothérapie avec les anticorps anti-PD-1 plus anti-CTLA-4.

Les scientifiques ont découvert que les vaisseaux HEV – pour High Endothelial Veinule – des vaisseaux sanguins très particuliers, constituent la porte d’entrée majeure des lymphocytes dans les tumeurs. En utilisant des techniques sophistiquées de microscopie, les chercheurs ont pu filmer le passage des lymphocytes du sang vers la tumeur dans des modèles animaux. Pour la première fois, ils ont ainsi pu visualiser en direct et en temps réel les lymphocytes en train de se faufiler à travers la paroi des vaisseaux HEV afin d’accéder aux cellules cancéreuses présentes dans la tumeur. « Nous pensions que les vaisseaux HEV jouaient un rôle important pour l’entrée des lymphocytes dans la tumeur, mais nous avons été surpris de constater qu’ils en constituaient la porte d’entrée quasi exclusive », souligne Jean-Philippe Girard, directeur de recherche Inserm, dernier auteur de l’étude.

Les chercheurs ont ensuite observé dans leurs modèles que la présence d’un grand nombre de lymphocytes tueurs dans les tumeurs est associée à la présence d’un grand nombre de vaisseaux HEV. De plus, ils ont apporté la preuve de concept qu’augmenter la proportion des vaisseaux HEV dans une tumeur améliore l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 et conduit à l’élimination des tumeurs.

Enfin, en collaboration avec l’équipe de Caroline Robert à Gustave Roussy[2], les scientifiques se sont intéressés à des patients atteints de mélanome métastatique. Ils ont découvert que la présence d’un grand nombre de vaisseaux HEV dans les tumeurs est associée à une meilleure réponse à l’immunothérapie anti-PD-1 plus anti-CTLA-4.



Marquage des vaisseaux HEV (en marron) sur une coupe de tumeur d’un patient atteint de mélanome métastatique et traité par immunothérapie. © Jean-Philippe GIRARD – IPBS (CNRS/UT3 Paul Sabatier)

La prochaine étape pour les chercheurs sera de développer des traitements visant à augmenter la proportion de vaisseaux HEV dans les tumeurs, afin d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie, en permettant un recrutement massif de lymphocytes tueurs pour éradiquer les cellules cancéreuses.

« Nos travaux pourraient permettre à plus long terme d’améliorer le traitement par immunothérapie pour les patients atteints de mélanome métastatique et d’autres types de tumeurs solides. Ils ont aussi des implications sur le plan du pronostic, les cliniciens pouvant désormais s’intéresser aux vaisseaux HEV pour prédire la réponse d’un patient à l’immunothérapie », conclut Jean-Philippe Girard.
 

[1] Cette étude a été financée par la Fondation ARC, la FRM, l’INCa, l’ANR et le Labex TOUCAN

[2] Et également responsable d’équipe au sein de l’unité Inserm U981

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Le cervelet, une voie d’accès alternative pour traiter les mouvements involontaires provoqués par la maladie de Parkinson

09 JUIN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
Neurone du cervelet (en rouge) projetant vers le site de genèse des mouvements involontaires dans la maladie de Parkinson. La stimulation intermittente des terminaisons nerveuses (en vert) dans un modèle de Parkinson chez la souris prévient l’apparition de ces mouvements. © Daniela Popa/Inserm

Dans une nouvelle étude, des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, de l’ENS-PSL et du Collège de France, sous la supervision de Clément Léna et Daniela Popa, directeur et directrice de recherche Inserm, montrent que des stimulations depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, suffisent à supprimer les mouvements involontaires ou dyskinésies liés à la maladie de Parkinson. Ces travaux qui ont été menés chez la souris font l’objet d’une publication dans la revue Nature Communication.

Des scientifiques de l’Inserm et de l’ENS-PSL ont entrepris de tester une voie thérapeutique alternative pour traiter ces mouvements anormaux dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Ils ont administré des stimulations spécifiques des cellules de Purkinje du cervelet depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, quelques dizaines de secondes par jour. Celles-ci se sont révélées capables de supprimer les mouvements anormaux. Mieux encore, ce traitement a normalisé l’activité des circuits moteurs, y compris au niveau du site de genèse présumée de ces dyskinésies, au sein des ganglions de la base.

En collaboration avec des chercheurs du Collège de France, les scientifiques ont montré que ce traitement met en jeu des mécanismes de plasticité, qui perdurent pendant plusieurs jours voire semaines.

Ces stimulations de la surface du cervelet, administrables de façon non invasive, fournissent une voie d’accès nouvelle pour le traitement d’affections profondes dans le cerveau.

Les mécanismes cellulaires des plasticités restent à être identifiés.
L’équipe cherche maintenant à mieux comprendre et à optimiser ces pratiques pour reproduire leurs effets bénéfiques chez les patients. Enfin, une dernière étude[1] conduite par la même équipe, en collaboration avec des chercheurs Inserm et de l’Institut du Fer à Moulin, montre un effet bénéfique de ce type de traitement dans la dystonie, une maladie rare qui produit des contractions involontaires. 

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui induit des symptômes moteurs sévères suite à la disparition dans le cerveau de certains neurones situés profondément dans le cerveau et qui produisent de la dopamine. Dans les premières années de la maladie, les symptômes sont efficacement traités par un médicament appelé le levodopa, qui compense le déficit en dopamine. Par la suite, ce traitement induit des effets secondaires invalidants sous la forme de mouvements involontaires. Ils sont générés dans la région cible des neurones libérant de la dopamine, qui est une région peu accessible, et dont la stimulation pour éviter les mouvements anormaux nécessite des approches chirurgicales invasives.
[1] Hind Baba Aïssa, Romain W Sala, Elena Laura Georgescu Margarint, Jimena Laura Frontera, Andrés Pablo Varani, Fabien Menardy, Assunta Pelosi, Denis Hervé, Clément Léna, Daniela Popa : « Functional abnormalities in the cerebello-thalamic pathways in a mouse model of DYT25 dystonia. »

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En France, un adulte sur quatre serait concerné par une forme de déficience auditive

17 JUIN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | SANTÉ PUBLIQUE

Cette étude sur la déficience auditive s’appuie sur les données de milliers de participants issus de la cohorte Constances. © Adobe Stock

La déficience auditive est un problème de santé publique qui touche des milliards de personnes, dans tous les pays. Toutefois, les données de prévalence (c’est-à-dire, schématiquement, leur fréquence dans la population), ainsi que celles décrivant le recours à des prothèses auditives, demeurent imprécises. Une nouvelle étude menée par une équipe de recherche de l’Inserm et d’Université Paris Cité au PARCC (Paris Cardiovascular Research Center, unité Inserm 970)[1], en collaboration avec l’AP-HP et l’hôpital Foch à Suresnes, montre pour la première fois qu’en France, 25 % des adultes sont touchés par une forme de déficience auditive. La déficience auditive invalidante, plus grave, concernerait 4 % des adultes. Cette prévalence varie avec l’âge et en fonction d’autres facteurs (niveau de vie, bruit au travail, pathologies cardiovasculaires…) qui sont décrits dans l’étude. Par ailleurs, les scientifiques indiquent que les appareils auditifs demeurent largement sous-utilisés, notamment chez les seniors. Ces résultats, qui s’appuient sur les données de milliers de participants issus de la cohorte Constances, sont publiés dans la revue JAMA Open Network.

Environ 1,5 milliard de personnes dans le monde sont concernées par une déficience auditive et les projections de l’OMS suggèrent que, d’ici 2050, elles seront 2,5 milliards. Il s’agit d’une problématique de santé publique majeure, d’autant que la déficience auditive est associée à une dégradation de la qualité de vie, à l’isolement social et à d’autres problèmes de santé tels que la dépression, le déclin cognitif ou encore la démence.

Cependant, il est encore difficile de prendre toute la mesure du problème et d’améliorer les mesures de prévention et le dépistage, car les données disponibles concernant la prévalence exacte de la déficience auditive, les caractéristiques des individus concernés et le recours à des prothèses auditives sont encore parcellaires.

Elles sont en effet le plus souvent dérivées d’études portant sur des petits échantillons de participants peu représentatifs, dont il est compliqué de tirer des généralités, et sur des données de surdité auto-rapportées et non mesurées.

Afin de disposer de données plus robustes permettant d’éclairer les politiques publiques, une équipe de recherche de l’Inserm, l’AP-HP, Université Paris Cité et l’hôpital Foch ont évalué la prévalence de la déficience auditive en France, en s’appuyant sur les données de 186 460 volontaires de la cohorte Constances, représentative de la population générale adulte, et chez qui la surdité a été mesurée à partir de tests auditifs.

 

La cohorte Constances

Constances est une grande cohorte épidémiologique française, constituée d’un échantillon représentatif de 220 000 adultes âgés de 18 à 75 ans à l’inclusion. Les participants sont invités à passer un examen de santé tous les quatre ans et à remplir un questionnaire tous les ans. Les données de ces volontaires sont appariées chaque année aux bases de données de l’Assurance maladie. Cette grande cohorte est soutenue par la Caisse nationale de l’assurance maladie et financée par le Programme d’investissement d’avenir.

Les données recueillies concernent la santé, les caractéristiques socioprofessionnelles, le recours aux soins, des paramètres biologiques, physiologiques, physiques et cognitifs et permettent d’en apprendre plus sur les déterminants de nombreuses maladies.

Pour en savoir plus : constances.fr

Ces volontaires, âgés de 18 à 75 ans, avaient remplis des questionnaires concernant leurs caractéristiques démographiques et socio-économiques, leur historique médical et celui de leurs proches, ainsi que leurs modes de vie. Ils avaient également passé un examen médical, entre 2012 et 2019, incluant un test d’audition.

Les auteurs de l’étude ont analysé l’ensemble de ces données et ont ainsi montré que 25 % des individus de l’échantillon étudié présentaient une déficience auditive. Par ailleurs, 4 % étaient concernés par une déficience auditive invalidante (voir encadré ci-dessous). De plus, ces travaux indiquent que le recours aux prothèses auditives est faible. Ainsi, seuls 37 % des patients touchés par une déficience auditive invalidante portaient un tel appareillage.

La déficience auditive

Le terme « déficiente auditive » est employé pour parler d’une personne qui n’est pas capable d’entendre aussi bien qu’une personne ayant une audition normale, le seuil étant de 20 décibels (dB) de perte dans la meilleure oreille.
Une « déficience auditive invalidante » désigne une perte auditive supérieure à 35 décibels (dB) dans la meilleure oreille.
Pour aller plus loin dans l’interprétation, les chercheurs ont ensuite tenté de définir les facteurs associés à la déficience auditive. Leurs analyses suggèrent que les personnes âgées, les hommes, les individus avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, la présence d’un diabète, des facteurs de risque cardiovasculaires, des antécédents de dépression ou le fait d’avoir été exposé à des nuisances sonores au travail présentaient les probabilités les plus élevées de souffrir d’une déficience auditive.

À l’inverse, le fait d’avoir un revenu ou un niveau d’éducation plus élevé, de vivre seul et d’habiter en zone urbaine était associé à des probabilités plus faibles de déficience auditive.

Le recours aux appareils auditifs était particulièrement faible chez les personnes âgées (alors qu’elles sont proportionnellement plus touchées par une déficience auditive invalidante), les hommes, les fumeurs et les personnes ayant un IMC élevé.

Mieux connaître la prévalence de la déficience auditive et le profil des personnes concernées représente un intérêt certain pour mieux cibler les patients qui présentent des risques, afin d’affiner les mesures de prévention, de les dépister et d’améliorer leur prise en charge.

 « C’est la première fois en France qu’une étude sur la prévalence de la déficience auditive et l’usage des appareils auditifs est menée sur un échantillon aussi large et aussi représentatif de la population française adulte. Cela permet de dresser un état des lieux fiable et d’apporter des clés aux décideurs publics alors que des solutions efficaces (comme les appareils auditifs ou encore les implants cochléaires) existent pour prendre en charge ce problème de santé majeur », soulignent Quentin Lisan et Jean-Philippe Empana, qui ont coordonné l’étude.

Alors que la France a récemment adopté une mesure permettant le remboursement des appareils auditifs par la Sécurité sociale (ce n’était pas encore le cas au moment où cette étude a été menée), il serait intéressant que les recherches à venir évaluent l’efficacité d’un tel dispositif pour encourager le recours aux appareils auditifs.

[1] Equipe 4 Epidémiologie Intégrative des maladies cardiovasculaires

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