Émergence de parasites du paludisme résistants aux antipaludiques en Afrique

19 Oct 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie | Santé publique


Globules rouges infectés par Plasmodium falciparum, le parasite responsable du paludisme chez l’homme. Crédits : Rick Fairhurst and Jordan Zuspann, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health

Dans une nouvelle étude, publiée le 18 octobre dans la revue The Lancet Microbe, une équipe toulousaine rassemblant des scientifiques du CHU de Toulouse et de l’université Toulouse III – Paul Sabatier ainsi que de l’Inserm et du CNRS, alerte sur le risque d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme, en particulier chez les femmes enceintes et les enfants.

Le paludisme reste un problème majeur de santé publique en Afrique subsaharienne avec environ 600 000 décès en 2021 (OMS), quasi exclusivement liés à l’espèce de parasites Plasmodium falciparum (Pf).

Les enfants de moins de 5 ans et les femmes enceintes sont les populations les plus concernées par les formes graves de la maladie. Dans ces groupes à risque, la prévention du paludisme peut être assurée par l’utilisation de moustiquaires imprégnées d’insecticides et par une prophylaxie médicamenteuse qui repose sur l’association de la sulfadoxine et de la pyriméthamine (SP). Cette combinaison médicamenteuse agit en bloquant l’action de deux enzymes parasitaires clés qui ne peuvent alors plus produire des éléments essentiels (les folates) à la survie des parasites.

Cependant, au fil des années, le niveau de résistance à la SP des parasites augmente et menace l’efficacité de cette prophylaxie.

La population parasitaire s’adapte à la pression médicamenteuse exercée par la SP en sélectionnant des parasites porteurs de mutations dans les gènes qui codent pour ces deux enzymes clés. En s’accumulant progressivement, ces mutations diminuent la capacité du médicament à bloquer les enzymes et donc à empêcher la croissance des parasites. Ainsi la prophylaxie contre le paludisme perd de son efficacité.

Le paludisme est une maladie fébrile causée par le parasite Plasmodium, sévissant principalement en Afrique subsaharienne ; il se transmet par les piqûres de moustiques anophèles femelles infectées. Pour aller plus loin, consultez le dossier paludisme sur le site inserm.fr


Vers une efficacité réduite du traitement antipaludique préventif

Jusqu’à présent, les parasites les plus résistants à la SP étaient principalement retrouvés en Afrique Australe et de l’Est, et possédaient 5 à 6 mutations spécifiques.

Dans son étude, l’équipe toulousaine a collecté des échantillons dans 18 zones géographiques en Afrique subsaharienne. Leur analyse moléculaire couplée à celle d’une base de données ont permis de mettre en relief l’émergence de nouveaux parasites présentant 8 mutations et très vraisemblablement associés à une forte résistance à la SP.

Ils ont été très fréquemment observés au Nigeria, au Tchad et au Cameroun (ils représentent près de 50 % de la population de Pf dans le nord du Cameroun). L’étude de leur génome permet également d’affirmer que ces parasites sont apparus récemment, avec une émergence unique suivie d’une diffusion de proche en proche.


« Cette émergence pourrait rapidement rendre caduque l’effet protecteur de la SP dans une vaste zone d’Afrique subsaharienne et être responsable d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme, en particulier chez les femme enceintes et les enfants. Devant cette situation alarmante, il reste essentiel de mieux connaitre l’impact réel de ces nouveaux parasites sur les populations exposées au paludisme, de surveiller la diffusion de ces parasites et d’identifier des solutions alternatives à la SP afin de continuer à protéger les populations les plus vulnérables», explique Antoine Berry, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier (PU-PH) et Chef du service de Parasitologie – Mycologie du CHU de Toulouse et membre de l’équipe « Pathogènes Eucaryotes: Inflammation, Immunité lymphocytaire T et Chimiorésistance » de l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (INFINITY) (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

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Un vaccin prometteur contre l’infection à virus Nipah

11 Mar 2024 | Par Inserm (Salle de presse) |

Physiopathologie, métabolisme, nutrition
Micrographie électronique à balayage montrant le virus Nipah (jaune) bourgeonnant à la surface d’une cellule. © National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH

L’OMS a récemment classé le virus Nipah (NiV) parmi les huit principaux agents pathogènes émergents susceptibles de provoquer des épidémies majeures à l’avenir. Dans un contexte où aucun traitement ou vaccin n’est encore disponible, une équipe composée de chercheurs de l’Inserm (Unité 955-VRI) et de l’Université Paris-Est Créteil (UPEC) présente les résultats précliniques d’un vaccin innovant contre ce virus. La plupart des candidats-vaccins ciblent des protéines de surface du virus nécessaires à son entrée dans les cellules humaines. Pour développer son nouveau vaccin, l’équipe du VRI (Vaccine Research Institute de l’ANRS MIE/Inserm) s’est appuyée sur le rôle central joué par les cellules présentatrices d’antigène (CPA) dans la mise en place de réponses protectrices. Le candidat-vaccin, appelé CD40.NiV, porte certaines parties spécifiques de protéines de surface du virus NiV-B, la souche du Bangladesh. Suite à l’infection par le virus Nipah chez l’animal, CD40.NiV a démontré une immunogénicité, une neutralisation et une protection complète, ce qui représente une étape importante vers le développement clinique d’un vaccin contre l’infection. Le résultat de ces travaux vient de paraître dans la revue Cell Reports Medicine du mois de mars 2024.

Le virus Nipah (NiV) est un virus zoonotique, c’est-à-dire se transmettant de l’animal à l’être humain. Toutefois, sa transmission peut également se faire par l’intermédiaire d’aliments contaminés ou directement entre individus. Le tableau clinique peut aller de l’infection asymptomatique à l’encéphalite mortelle en passant par l’infection respiratoire aiguë. Identifié pour la première fois en 1999 en Malaisie, le virus s’est depuis propagé régulièrement par flambées au Bangladesh et en Inde. La mortalité liée à ces flambées épidémiques est estimée entre 75 et 90 %.

Le virus a récemment été classé sur la liste OMS des agents pathogènes émergents prioritaires. Il n’existe à ce jour aucun traitement ou vaccin approuvé. De nombreux candidats-vaccins sont à l’étude ou en cours de développement. La plupart ciblent des protéines à la surface du virus, les protéines G et F, qui sont nécessaires à son entrée dans la cellule humaine et sa propagation dans l’organisme.

Les équipes de l’Inserm et de l’UPEC se distinguent par une approche originale faisant intervenir les cellules présentatrices d’antigène (CPA), en particulier les cellules dendritiques, qui jouent un rôle important dans la réponse immunitaire. Pour la construction du vaccin CD40.NiV, des parties spécifiques (ou épitopes) des protéines G, F et N du virus Nipah de la souche du Bangladesh (NiV-B) ont été attachées à un anticorps reconnaissant les récepteurs CD40 présents à la surface des cellules dendritiques. Les épitopes sont ainsi présentés directement aux cellules du système immunitaire.

L’immunogénicité (capacité à induire une réaction immunitaire) du vaccin a été évaluée chez des souris et des primates non humains après deux administrations du vaccin CD40.NiV (stratégie dite de  » prime-boost « ). Dès 10 jours après la première vaccination avec le CD40.NiV (amorce ou prime), on observe la production d’anticorps IgG et IgA spécifiques du NiV ainsi que d’anticorps neutralisants (anticorps particuliers permettant de prévenir l’infection en bloquant l’entrée du virus dans les cellules cibles). La réponse en anticorps neutralisants se maintient jusqu’à au moins 100 jours après le pic de la réponse immunitaire. L’équipe a aussi montré que les anticorps induits contre NiV neutralisent également différentes souches de NiV (Malaisie, Cambodge) et le virus de Hendra (on parle d’immunité neutralisante croisée), un agent infectieux transmis par les chauves-souris et causant une infection hautement mortelle chez les chevaux et les humains.

Pour s’assurer de l’efficacité du vaccin, les animaux ont été infectés avec le virus NiV 60 jours après la seconde injection de CD40.NiV (rappel ou boost). La protection s’est révélée totale.

Cette étude préclinique a démontré que le candidat-vaccin CD40.NiV confère une protection contre le développement du virus Nipah, avec une survie de 100 % des animaux immunisés jusqu’à la fin de l’étude, soit 28 jours après l’infection. L’absence de signes cliniques significatifs ou de réplication du virus suggère que le candidat-vaccin procure une  » immunité stérilisante « , c’est-à-dire qu’il peut prévenir la maladie et sa transmission.

Dans l’ensemble, les résultats obtenus avec CD40.NiV sont très prometteurs pour lutter contre l’infection par le NiV et représentent une étape importante vers le développement clinique d’un vaccin contre ce virus.

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Percée majeure dans le traitement de la maladie de Parkinson : une neuroprothèse permet de restaurer une marche fluide

06 Nov 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche. © CHUV

Des neuroscientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’université de Bordeaux en France, avec des chercheurs et neurochirurgiens suisses (EPFL/CHUV/UNIL), ont conçu et testé une « neuroprothèse » destinée à corriger les troubles de la marche associés à la maladie de Parkinson. Dans une étude publiée dans Nature Medicine, les scientifiques détaillent le processus de développement de la neuroprothèse utilisée pour traiter un premier patient atteint de la maladie de Parkinson, lui permettant de marcher avec fluidité, confiance et sans chute.

Des troubles de la marche invalidants surviennent chez environ 90 % des personnes qui présentent un stade avancé de la maladie de Parkinson. Ces troubles de la marche résistent souvent aux traitements actuellement disponibles. Développer de nouvelles stratégies permettant aux patients de remarcher avec fluidité, en écartant le risque de chute, constitue donc une priorité pour les équipes de recherche qui travaillent sur cette maladie depuis de longues années.

C’est le cas d’Erwan Bézard, neuroscientifique à l’Inserm, et de son équipe à l’Institut des maladies neurodégénératives (CNRS/Université de Bordeaux), dont le travail porte notamment sur la compréhension des mécanismes pathogéniques à l’origine de la maladie de Parkinson et sur le développement de stratégies pour rétablir la motricité dans différentes pathologies. Depuis plusieurs années, il collabore avec une équipe suisse dirigée les Pr Grégoire Courtine, neuroscientifique, et Jocelyne Bloch, neurochirurgienne, spécialisés dans le développement de stratégies de neuromodulation de la moelle épinière.

En 2016, l’équipe franco-suisse avait par exemple déjà publié dans Nature des travaux montrant l’efficacité d’une interface cerveau-moelle épinière – dite « neuroprothèse » – pour restaurer le fonctionnement d’un membre paralysé suite à une lésion de la moelle épinière. Les résultats prometteurs avaient incités les scientifiques à poursuivre leurs efforts et laissaient espérer des effets bénéfiques dans la maladie de Parkinson avec un dispositif similaire.

 

Éviter les chutes et le freezing

Dans cette nouvelle étude, l’équipe a donc mis au point une neuroprothèse comparable pour pallier les chutes et le phénomène de freezing – quand les pieds restent collés au sol pendant la marche – parfois associé à la maladie de Parkinson.

Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, qui ciblent les régions du cerveau directement touchées par la perte des neurones producteurs de dopamine, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche, qui n’est a priori pas directement affectée par la maladie de Parkinson. Néanmoins, la moelle épinière est sous le contrôle volontaire du cortex moteur, dont l’activité est modifiée par la perte des neurones dopaminergiques.

S’appuyant sur leur expertise complémentaire, les équipes française et suisse ont pu développer et tester la neuroprothèse dans un modèle de primate non humain reproduisant les déficits locomoteurs dus à la maladie de Parkinson. Le dispositif a non seulement permis d’atténuer les déficits locomoteurs, mais aussi de rétablir la capacité de marche dans ce modèle en diminuant les phénomènes de freezing.

« L’idée de développer une neuroprothèse stimulant électriquement la moelle épinière pour harmoniser la démarche et corriger les troubles locomoteurs de patients parkinsoniens est le fruit de plusieurs années de recherche sur le traitement de la paralysie due aux lésions médullaires », explique Erwan Bézard, directeur de recherche Inserm à l’Institut des maladies neurodégénératives (université de Bordeaux/CNRS).

« Des tentatives précédentes de stimulation de la moelle ont échoué car elles stimulaient en bloc les centres locomoteurs sans tenir compte de la physiologie. Dans le cas présent, il s’agit d’une stimulation qui se superpose au fonctionnement naturel des neurones de la moelle en stimulant, avec une coordination spatiotemporelle, les différents groupes musculaires responsables de la marche », ajoutent Grégoire Courtine et Jocelyne Bloch, codirecteurs de NeuroRestore, le centre de recherche installé en Suisse romande.

Ces résultats prometteurs ont permis d’ouvrir la voie à un développement clinique, pour tester le dispositif chez un patient.

 

Une amélioration grâce à la neuroprothèse

Un premier patient, âgé de 62 ans, et vivant avec la maladie depuis trois décennies, a ainsi été opéré il y a deux ans au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), à Lausanne. Au cours d’une intervention neurochirurgicale de précision, Marc, originaire de Bordeaux, a été équipé de cette nouvelle neuroprothèse, constituée d’un champ d’électrodes placé contre la région de sa moelle épinière qui contrôle la marche et d’un générateur d’impulsions électriques implanté sous la peau de son abdomen.

Grâce à la programmation ciblée des stimulations de la moelle épinière qui s’adaptent en temps réel à ses mouvements, Marc a rapidement vu ses troubles de la marche s’estomper. Après une rééducation de quelques semaines avec la neuroprothèse, il a retrouvé une marche presque normale.

Cette neuroprothèse ouvre donc de nouvelles perspectives pour traiter les troubles de la marche dont souffrent de nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Toutefois, à ce stade, ce concept thérapeutique a démontré son efficacité chez une seule personne, avec un implant qui doit encore être optimisé pour un déploiement à grande échelle.

Les scientifiques travaillent donc à la mise au point d’une version commerciale de la neuroprothèse[1] intégrant toutes les fonctionnalités indispensables pour une utilisation quotidienne optimale. Des essais cliniques sur un plus grand nombre de patients doivent également démarrer dès l’année prochaine[2].

« Notre ambition est de généraliser l’accès à cette technologie innovante afin d’améliorer significativement la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Parkinson, partout dans le monde », concluent les chercheurs.

 

[1] En partenariat avec la compagnie ONWARD Medical, une entreprise installée en Suisse qui développera ces implants.

[2] Grâce à un don d’un million de dollars de la Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s research, le centre NeuroRestore va initier des essais cliniques sur six nouveaux patients dès l’année prochaine. Ces essais visent non seulement à valider la technologie développée en collaboration avec ONWARD, mais aussi à identifier les profils de patients les plus susceptibles de bénéficier de cette thérapie innovante. Fondée par l’acteur Michael J. Fox (Back to the future), lui-même atteint de la maladie de Parkinson, cette fondation est le principal donateur privé dans le domaine de la recherche sur la maladie de Parkinson.

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Certains biais cognitifs contamineraient même nos mécanismes mentaux les plus simples

31 MAI 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Lorsque nous mettons en œuvre des processus cognitifs complexes, par exemple lors de la prise de décisions, nous sommes soumis à des biais cognitifs. Mais qu’en est-il de processus plus simples comme ceux impliqués dans les apprentissages les plus élémentaires ? Dans une nouvelle étude analysant les données issues de l’ensemble des travaux existants sur le sujet, des chercheurs de l’Inserm et de l’ENS-PSL montrent que non seulement les biais d’optimisme et de confirmation sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples, chez l’humain et chez l’animal, mais aussi que leur intégration dans des algorithmes d’apprentissage renforceraient leurs performances. Ces travaux, parus dans Trends in Cognitive Sciences suggèrent que ces biais pourraient être initialement un avantage évolutif très ancien.

Les biais cognitifs, tels que les biais d’optimisme et de confirmation, sont connus pour influencer nos croyances et nos décisions. Jusqu’à récemment, on supposait qu’ils étaient spécifiques aux processus cognitifs dits de « haut niveau », c’est-à-dire qui sont mis en œuvre lorsque que l’on raisonne sur des propositions complexes et incertaines.  Par exemple il est bien connu que les gens surestiment les probabilités des évènements désirables (la France gagne la coupe du monde) et sous-estiment celles des évènements indésirables (un mariage se termine en divorce).

Dans une étude publiée dans la revue scientifique Trends in Cognitive Sciences, Stefano Palminteri, chercheur Inserm au Laboratoire de neurosciences cognitives et computationnelles de l’ENS-PSL et de l’Inserm et Maël Lebreton, chercheur à l’Ecole d’Economie de Paris, remettent en cause cette conception de l’implication des biais d’optimisme et de confirmation.

Les chercheurs se sont appuyés sur l’ensemble des données existantes dans la littérature scientifique sur l’apprentissage dit « par renforcement ». Il s’agit d’un processus cognitif élémentaire d’apprentissage par récompenses et punitions, que l’humain partage avec de nombreux animaux. Il ressort de cette revue de littérature que des tests très simples d’apprentissage par renforcement, permettent de mettre en évidence des signatures comportementales propres aux biais d’optimisme et de confirmation chez les personnes qui y sont soumises. Ces biais apparaissent comme beaucoup plus répandus qu’estimé jusqu’à aujourd’hui, et sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples comme celui d’apprendre à prendre une bonne décision par essai et erreur (récompense et punition).

De plus, ces biais ne semblent pas exclusifs à l’être humain : les signatures comportementales apparaissent également dans des tests similaires chez l’animal. Cela suggère que ces biais auraient émergé dans l’évolution chez un ancêtre commun, bien avant l’apparition de Homo sapiens, ce qui soulève la question de savoir pourquoi l’évolution a sélectionné et maintenu ce qui peut être perçu, à première vue, comme des processus pouvant générer des comportements apparemment irrationnels.

Stefano Palminteri et Maël Lebreton pensent avoir identifié une partie de la réponse à cette question à travers les résultats d’études basées sur des simulations informatiques. Ces études ont comparé les performances d’algorithmes d’apprentissage par renforcement – certains algorithmes intégrant des biais d’optimisme et de confirmation et d’autres n’en intégrant pas. Ces simulations montrent que la présence d’un biais de confirmation dans l’algorithme lui permet en fait un apprentissage plus efficace dans une large gamme de situations. Ces biais pourraient donc, en réalité, favoriser la survie, ce qui expliquerait pourquoi ils n’ont pas été corrigés au cours de l’évolution.

L’article ouvre la voie à de nouvelles pistes de recherche qui permettraient d’affiner notre compréhension des biais et processus cognitifs liés à l’apprentissage par renforcement. Les chercheurs proposent notamment d’explorer le rôle de ces biais dans l’apparition et le maintien d’états pathologiques, tels que l’addiction ou la dépression. Sur un autre registre, ces résultats suggèrent que l’ajout de ces biais dans des algorithmes d’intelligence artificielle pourrait, paradoxalement, améliorer leurs performances.

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