Paris, 29 janvier 2012

Le gardien de l'horloge biologique en cause dans le diabète
Depuis quelques années, on sait que les troubles du sommeil augmentent le risque de devenir diabétique. Une équipe franco-britannique coordonnée par Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS /Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille, Fédération de recherche EGID) (1), en collaboration avec l'équipe de Ralf Jockers (Institut Cochin, CNRS/Inserm/Université Paris Descartes, Paris), vient d'établir la responsabilité d'un gène clé de la synchronisation du rythme biologique dans le diabète de type 2. Les chercheurs lillois ont montré que des mutations du gène du récepteur de la mélatonine, l'hormone de la nuit qui induit le sommeil, augmentent près de 7 fois le risque de développer un diabète. Publiés le 29 janvier 2012 dans Nature Genetics, ces travaux pourraient déboucher sur de nouveaux médicaments pour soigner ou prévenir cette maladie métabolique.
Le diabète le plus fréquent est celui de type 2. Caractérisé par un excès de glucose dans le sang et une résistance croissante à l'insuline, il touche 300 millions de personnes dans le monde, dont 3 millions en France. Ce chiffre devrait doubler dans les prochaines années du fait de l'épidémie d'obésité et la disparition des modes de vie ancestraux. Lié à une alimentation riche en graisses et glucides, ainsi qu'au manque d'activité physique, on sait aussi que certains facteurs génétiques peuvent favoriser son apparition. Par ailleurs, plusieurs études ont montré que des troubles de la durée et la qualité du sommeil sont aussi des facteurs à risque importants. Par exemple, les travailleurs faisant les « trois huit » ont plus de risques de développer la maladie. Jusqu'à présent, aucun mécanisme reliant le rythme biologique et le diabète n'avait été décrit.

Les chercheurs se sont intéressés au récepteur d'une hormone appelée mélatonine, produite par la glande épiphyse (2)  lorsque l'intensité lumineuse décroit. Cette hormone, aussi connue sous le nom d'hormone de la nuit, est en quelque sorte le « gardien » de l'horloge biologique : c'est elle qui la synchronise avec la tombée de la nuit. Les chercheurs ont séquencé le gène MT2 qui code pour son récepteur chez 7600 diabétiques et sujets présentant une glycémie normale. Ils ont trouvé 40 mutations rares qui modifient la structure protéique du récepteur de la mélatonine. Parmi ces mutations, 14 rendaient non fonctionnel ce récepteur. Les chercheurs ont alors montré que chez les porteurs de ces mutations, qui les rendent insensibles à cette hormone, le risque de développer le diabète est près de sept fois plus élevé.

On sait que la production d'insuline, l'hormone qui contrôle le taux de glucose dans le sang, décroit durant la nuit afin d'éviter que l'individu ne souffre d'une hypoglycémie. En revanche, durant le jour, la production d'insuline reprend car c'est le moment où l'individu s'alimente et doit éviter l'excès de glucose dans le sang. Le métabolisme et le rythme biologique sont intrinsèquement liés. Mais ces résultats sont les premiers à démontrer l'implication directe d'un mécanisme de contrôle des rythmes biologiques dans le diabète de type 2.

Ces travaux pourraient déboucher sur de nouveaux traitements du diabète à visées préventive ou curatrice. En effet, en jouant sur l'activité du récepteur MT2, les chercheurs pourraient contrôler les voies métaboliques qui lui sont associées . Par ailleurs, ces travaux démontrent l'importance du séquençage du génome des patients diabétiques afin de personnaliser leur traitement. En effet, les causes génétiques du diabète sont nombreuses et l'approche thérapeutique devrait être adaptée aux voies métaboliques touchées par une dysfonction chez chaque patient.

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Paris, 1er février 2013

Cyrcé, un nouveau cyclotron pour la recherche médicale
Cyrcé (le Cyclotron pour la recherche et l'enseignement), nouvel accélérateur de particules de l'Institut pluridisciplinaire Hubert Curien (IPHC, CNRS/Université de Strasbourg) installé depuis quelques mois sur le campus de Strasbourg-Cronenbourg, est aujourd'hui opérationnel. Il vient de réaliser une première production de Fluor 18, radio-isotope couramment utilisé comme traceur en médecine nucléaire. Cette étape valide le fonctionnement de cette installation unique en Europe, disponible pour la recherche académique. Cyrcé s'inscrit dans une démarche nationale visant à déterminer de nouveaux radioéléments pour progresser dans le diagnostic, le suivi de médicaments et la découverte de nouveaux protocoles thérapeutiques, notamment en cancérologie et en neurologie.
La majorité des cyclotrons de la catégorie de Cyrcé sont dédiés à la production commerciale de molécules pharmaceutiques pour les hôpitaux, notamment le Fluor 18, un élément radioactif essentiel à la production du fluorodésoxyglucose (FDG), couramment utilisé comme traceur pour l'imagerie fonctionnelle en cancérologie.

Le projet Cyrcé est porté par le monde académique. Il est donc totalement indépendant des circuits commerciaux et pourra produire des molécules en dehors de toute considération marchande. Ses caractéristiques uniques en termes d'énergie (ajustable de 19 à 24MeV) permettront de produire une large gamme de radioéléments (dont les durées de vie vont de quelques minutes à quelques jours) exploitables par la communauté scientifique régionale, nationale et internationale. Cyrcé sera ainsi mis au service des recherches sur des molécules radiomarquées  à usage préclinique (chez le petit animal) et clinique (chez l'homme), dans le domaine du diagnostic en cancérologie et en neurologie humaines, ainsi que pour la mise au point de nouveaux protocoles thérapeutiques. Ce cyclotron constituera également une plateforme unique d'enseignement en radiochimie et instrumentation nucléaire.

Deux années ont été nécessaires pour concevoir et réaliser le cyclotron et son infrastructure. Depuis son arrivée en juillet 2012 sur le campus de Strasbourg-Cronenbourg, Cyrcé a passé avec succès toutes les étapes d'installation et de mise en service. La dernière étape de « tir » de qualification, c'est-à-dire la première production de Fluor-18, fait suite à l'autorisation d'exploitation délivrée fin novembre par l'Autorité de sûreté nucléaire (ASN). Elle valide l'ensemble du système de contrôle de la machine (qui gère en permanence un millier de paramètres) et confirme l'efficacité des enceintes de confinement, de près de mille tonnes de béton et cent tonnes de plomb, destinées à faire écran aux radiations produites en cours de fonctionnement. Le cyclotron est un outil d'une grande souplesse d'utilisation et a l'avantage de ne produire aucun déchet radioactif à vie longue.

Dans le cadre des Investissements d'avenir lancés en 2009, le cyclotron Cyrcé complète les plateaux techniques strasbourgeois autour de l'imagerie du petit animal au sein de l'Equipex Transimagin (1) et vient renforcer la recherche nationale en médecine nucléaire au sein du Labex IRON (2), dont l'un des objectifs majeurs est l'innovation pour le traitement du cancer.

D'un coût total de 4,85 M€, cet équipement a été financé par le Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche, le CNRS, la Région Alsace, le Conseil général du Bas Rhin, la Communauté urbaine de Strasbourg, le Fonds européen de développement régional (FEDER) et l'Université de Strasbourg.

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Le rôle insoupçonné des cellules dendritiques pour les vaisseaux HEV
Source : INSERM  Partager Une équipe de chercheurs vient de mettre en lumière le rôle fondamental des cellules dendritiques dans la fabrication des vaisseaux sanguins HEV. Une avancée qui permettra sûrement des applications dans le traitement des cancers et des maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde, l'asthme ou encore la maladie de Crohn.
Les cellules dendritiques, sentinelles du système immunitaire (découvertes en 1973 par Ralph Steinman, prix Nobel de médecine 2011), jouent un rôle essentiel dans le mécanisme de fabrication des vaisseaux sanguins HEV, véritables portes d’entrée des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques, les tissus enflammés et les tumeurs cancéreuses. C’est ce que viennent de montrer Christine Moussion et Jean-Philippe Girard, chercheurs à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III - Paul Sabatier). Ces travaux ont été publiés en ligne par la revue Nature le 13 novembre 2011. Mieux connaître ces mécanismes pourrait conduire à des applications importantes pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques et du cancer.
Afin de lutter contre les infections virales et bactériennes, les lymphocytes, globules blancs circulants dans le sang, s’acheminent vers les ganglions lymphatiques. Ils pénètrent dans les ganglions grâce à un type particulier de vaisseaux sanguins, appelés HEV. Ces vaisseaux HEV constituent des portes d’entrée très efficaces puisque l’on estime que dans l’organisme, à chaque seconde au moins 5 millions de lymphocytes entrent dans les ganglions via les vaisseaux HEV.

Un lymphocyte, vu par un microscope électronique à balayage. Les lymphocytes pénètrent dans les ganglions grâce aux vaisseaux HEV. Les chercheurs ont découvert que les cellules dendritiques jouent un rôle essentiel dans le mécanisme de fabrication de ces vaisseaux HEV. © Wikipédia, DP
Les cellules dendritiques, clé de la fabrication des vaisseaux HEV
Depuis plusieurs années, l’équipe de Jean-Philippe Girard, directeur de recherche Inserm, s’efforce de mieux comprendre comment un vaisseau sanguin normal se transforme en vaisseau HEV (et vice versa). En étudiant les cellules présentes au voisinage des vaisseaux HEV, les chercheurs toulousains viennent de mettre en évidence le rôle fondamental des cellules dendritiques dans la fabrication des vaisseaux HEV. Grâce à de longs prolongements, ces cellules de forme étoilée entrent en contact avec les vaisseaux sanguins afin de leur délivrer un signal indispensable à leur transformation en vaisseaux HEV. Sous l’action des cellules dendritiques, les vaisseaux sanguins qui constituaient une barrière infranchissable pour les lymphocytes deviennent alors capables de les faire entrer massivement dans les ganglions lymphatiques. Ce processus est un élément nécessaire à la surveillance immunitaire de l’organisme.
En effet, les cellules dendritiques connues comme les sentinelles du système immunitaire, sont chargées de collecter et de présenter les antigènes étrangers provenant de virus, de bactéries ou de cellules cancéreuses, aux lymphocytes T. En contrôlant aussi l’accès des lymphocytes aux ganglions via les vaisseaux HEV, les cellules dendritiques vont permettre la rencontre entre les lymphocytes et les antigènes étrangers contre lesquels ils sont dirigés. Les cellules dendritiques jouent ainsi un nouveau rôle essentiel dans le système immunitaire, rôle insoupçonné jusqu’alors.
Un espoir pour les maladies inflammatoires et les cancers
Les chercheurs ont également étudié les mécanismes mis en jeu dans le dialogue entre les cellules dendritiques et les vaisseaux HEV. Une meilleure connaissance de ces mécanismes pourrait avoir des applications importantes pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques et du cancer.
En effet, des vaisseaux HEV apparaissent dans la plupart des maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, dermatite atopique, psoriasis, asthme…) et contribuent à l’inflammation du tissu. Bloquer la fabrication des vaisseaux HEV permettrait donc de diminuer l’inflammation. À l’inverse, dans le cancer, les vaisseaux HEV ont un effet bénéfique car ils facilitent l’entrée dans les tumeurs des lymphocytes tueurs.
Mieux comprendre les mécanismes de fabrication des vaisseaux HEV pourrait permettre d’augmenter la quantité de ces vaisseaux dans les tumeurs afin d’améliorer l’éradication des cellules cancéreuses par les cellules tueuses.

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Paris, 19 décembre 2012

Maladie auto-immune : la piste virale confirmée
Pourquoi le système immunitaire peut-il se retourner contre nos propres cellules ? C'est à cette question que tente de répondre les chercheurs de l'unité mixte Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie/Association Institut de myologie « Thérapies des maladies du muscle strié », en se penchant plus particulièrement sur une maladie auto-immune, la myasthénie grave. Dans le cadre du projet FIGHT-MG (Combattre la Myasthénie Grave), financé par la Commission Européenne et coordonné par l'Inserm, Sonia Berrih-Aknin et Rozen Le Panse ont apporté la preuve du concept qu'une molécule mimant un virus peut déclencher une réponse immunitaire inappropriée dégradant les fonctions musculaires. Ces résultats sont publiés dans la revue Annals of Neurology, accessible en ligne.
La myasthénie, une maladie auto-immune rare
La myasthénie grave est une maladie auto-immune rare (5 à 6 000 patients en France) entrainant une faiblesse musculaire et une fatigabilité excessive. Elle touche généralement d'abord les muscles du visage, puis elle peut se généraliser aux muscles des membres ou encore aux muscles respiratoires entrainant une détresse respiratoire.
Elle est due à la production d'auto-anticorps circulants qui bloquent les récepteurs de l'acétylcholine (RACh), un neurotransmetteur nécessaire à la transmission du signal nerveux moteur, au niveau de la jonction neuromusculaire.

Est-ce qu'une infection virale peut-être à l'origine de la myasthénie ?
La myasthénie est une maladie multifactorielle où des facteurs environnementaux semblent jouer un rôle clé dans son déclenchement. Les infections virales sont suspectées mais prouver le rôle d'un virus dans le déclenchement est difficile. En effet, le diagnostic de myasthénie est souvent fait des mois, voire des années après le réel début de la maladie quand le virus n'est plus détectable, alors qu'une signature laissée par le virus peut se voir longtemps après l'infection.

Pour cela, ils se sont penchés sur l'organe jouant un rôle central dans cette pathologie : le thymus. Cet organe, situé au niveau du thorax, sert de lieu de maturation aux lymphocytes T, acteurs centraux des réponses immunitaires et normalement éduqués pour éviter le développement d'une auto-immunité.

 En parallèle, ils ont analysé les thymus pathologiques des malades atteints de myasthénie, chez lesquels ils ont observé une surexpression de ces 3 mêmes protéines du système immunitaire, surexpression caractéristique d'une infection virale.
Enfin, les chercheurs sont parvenus également à identifier les mêmes changements moléculaires dans le thymus de souris, suite à l'injection de Poly(I:C). Après une période d'injection prolongée, ils ont aussi observé chez ces souris la prolifération de cellules B anti-RACh, la présence d'auto-anticorps bloquant les récepteurs RACh et des signes cliniques synonymes de faiblesse musculaire comme dans la myasthénie. Ces résultats originaux montrent que des molécules mimant une infection virale sont capables d'induire une myasthénie chez la souris, ce qui jusqu'à présent n'avait jamais été démontré.

 Les prochaines étapes de recherche consisteront à déterminer de quel virus exogène il pourrait s'agir ou s'il s'agit d'une activation anormale d'une réponse anti-virale par des molécules endogènes.

La preuve de concept de l'origine virale apportée par les chercheurs
Dans le cadre du projet européen FIGHT-MG, l'équipe de chercheurs est parvenue à décrypter le déclenchement de la maladie en utilisant une molécule mimant l'ARN double brin viral (le Poly(I:C)).

 Ils ont ainsi mis en évidence in vitro que le Poly(I:C) était capable d'induire spécifiquement une surexpression de RACh par les cellules épithéliales thymiques, tout en activant trois protéines (le récepteur « toll-like » 3 (TLR3), la protéine kinase R (PKR) et l'interféron-beta (IFN-â)) ; cette dernière entrainant une inflammation au niveau du thymus.