Paris, 21 janvier 2013

Le contrôleur du vieillissement de la peau
Malgré les progrès de la médecine régénérative, avec l'âge, la peau perd ses propriétés de manière irréversible. L'équipe ATIP-Avenir "Homéostasie et tumorigenèse épidermiques" dirigée par Chloé Féral, chargée de recherche à l'Inserm à l'Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Inserm/CNRS/Université Sophia Antipolis), vient de définir les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le maintien des cellules de la peau et la cicatrisation cutanée au cours du vieillissement. Ces mécanismes, décrits in vivo chez la souris, font intervenir la molécule CD98hc, un acteur du renouvellement de l'épiderme qui pourrait constituer un indicateur de la capacité de la peau à se régénérer. Ces travaux sont publiés dans la revueThe Journal of Experimental Medicine.
L'épiderme, la couche superficielle de la peau, est composée en majorité de cellules appelées kératinocytes qui se renouvellent continuellement selon un cycle de 21 jours chez l'Homme. Ces cellules reposent sur une membrane constituée de composants de la matrice extracellulaire qui assurent la jonction avec le derme, la couche profonde de la peau (cf. schéma). Le renouvellement de l'épiderme est assuré par la prolifération et la différenciation cellulaires qui maintiennent l'équilibre des tissus adultes. L'altération de cet équilibre, indispensable au bon fonctionnement des tissus et que l'on appelle "homéostasie", est responsable des changements physiques associés au vieillissement : flétrissement de la peau dû à la réduction de la prolifération des cellules épidermiques, défaut de cicatrisation en cas de plaies, perte de poils…

L'équipe ATIP-Avenir "Homéostasie et tumorigenèse épidermiques" dirigée par Chloé Féral, chargée de recherche à l'Inserm, a étudié les nombreux facteurs cellulaires impliqués dans le maintien de cet équilibre, en particulier CD98hc, une molécule connue pour son interaction avec des récepteurs en cause dans le vieillissement cutané. Avec l'âge, l'activité du transporteur CD98hc et des intégrines, ces récepteurs liés aux composants de la matrice extra cellulaire, est perturbée. Cependant, les mécanismes impliqués n'avaient jusqu'à présent pas été élucidés.

Dans ce travail, les chercheurs ont montré in vivo chez la souris, que la délétion du gène CD98hc (qui code pour le transporteur CD98hc), perturbe l'équilibre cutané et le processus de cicatrisation. En modifiant la prolifération et la migration des cellules, la délétion de ce gène induit également un défaut du cycle du follicule pileux. Les chercheurs ont décrypté l'ensemble des mécanismes complexes associés à CD98hc, en particulier la dérégulation des intégrines induite par l'absence de cette molécule in vivo. Ils confirment notamment ce qui avait été décrit in vitro : le transporteur d'acides aminés CD98hc module le signal intégrine, essentiel au renouvellement de la peau. Par ce biais, CD98hc participerait activement au renouvellement cutané via le recrutement efficace et massif des cellules épidermiques en cas de besoin (cicatrisation d'une plaie par exemple).

"CD98hc apparait nécessaire au renouvellement rapide et efficace de l'épiderme. La baisse de son expression, constatée in vivo chez la souris âgée, confirme son rôle dans le maintien des tissus, le cycle du follicule pileux et la cicatrisation, perturbés avec l'âge" affirme Chloé Féral. Le statut du transporteur CD98hc in vivo pourrait être un indicateur de la capacité de la peau à se régénérer", conclut la chercheuse.

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17 septembre 2013

Mucoviscidose : découverte de deux molécules à fort potentiel thérapeutique

La mucoviscidose est une maladie génétique létale qui touche en France 1 enfant pour 4500 naissances. Une équipe internationale menée par des chercheurs de l'Institut fédératif de recherche Necker-Enfants malades (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes)1, sous la direction d'Aleksander Edelman, vient de découvrir deux nouvelles molécules qui pourraient traiter les patients porteurs de la mutation la plus fréquente. À l'aide d'un criblage virtuel et d'expérimentations sur des souris et des cellules humaines en culture, les chercheurs ont pu sélectionner, parmi 200 000 molécules, deux composés permettant à la protéine mutée responsable de la maladie de se déployer et de remplir sa fonction. Ces résultats ont été récemment publiés en ligne dans la revue EMBO Molecular Medicine.
La mucoviscidose est une maladie génétique qui touche les épithéliums2  de nombreux organes, en particulier ceux des poumons, du pancréas et de l'intestin. Dans les poumons, elle se manifeste par une hydratation insuffisante de l'épithélium qui débouche sur une surabondance de mucus dans les bronches. Ce mucus retient les agents pathogènes et favorise des infections et des inflammations chroniques qui finissent par être mortelles pour les personnes atteintes.

La maladie est causée par des mutations dans le gène codant pour une protéine appelée CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Cette protéine, essentielle pour le passage de l'eau à travers les épithéliums, est un canal ionique qui permet le passage d'ions chlorure à travers la membrane des cellules. Actuellement, environ 2000 mutations du gène conduisant à la maladie sont connues. Néanmoins, 70% des cas de mucoviscidose sont dus à une seule mutation appelée ΔF508. C'est cette mutation que ciblent les molécules qui viennent d'être découvertes.

Les chercheurs ont réalisé un criblage informatique sur 200 000 molécules, recherchant celles qui pourraient interagir avec une zone spécifique de la protéine anormale. Ils ont ainsi trouvé une douzaine de molécules potentiellement actives. Avec ces 12 molécules, ils ont réalisé des tests in-vitro sur des cultures de cellules humaines, et in-vivo sur des souris présentant cette mutation. Ils ont ainsi observé que deux de ces molécules permettent à la protéine mutée ΔF508-CFTR d'être acheminée à la membrane et de remplir son rôle.

Point fort de ce travail, les chercheurs ont décrit le mécanisme d'action de ces deux molécules. En soi, la protéine ΔF508-CFTR, malgré sa mutation, pourrait remplir de façon satisfaisante sa fonction. Le problème est qu'une fois synthétisée, elle est reconnue comme anormale par une autre protéine, la kératine 8, qui favorise sa dégradation. Ainsi, ΔF508-CFTR n'atteint pas la membrane cellulaire. Les molécules découvertes par les chercheurs font obstacle à l'interaction entre la kératine 8 et ΔF508-CFTR. Ainsi, la protéine peut se déployer convenablement et remplir son rôle de canal ionique. Les chercheurs pensent que, dans le cadre d'un éventuel traitement, les deux composés découverts pourraient être associés à des molécules « potentiatrices », qui permettent d'augmenter l'activité de ΔF508-CFTR.

À présent, les chercheurs veulent savoir si, chez les souris modèles de la mucoviscidose, ces deux molécules permettent effectivement de diminuer leur susceptibilité aux infections. Dans les années à venir, ils espèrent aussi commencer les tests cliniques sur des personnes malades.

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Paris, 28 octobre 2010

Nouveau système de propulsion pour micro-objets
Un nouveau mode de propulsion pour micro et nano-objets métalliques a été mis au point par des chercheurs de l'Institut des sciences moléculaires (CNRS/ENSCBP/Universités Bordeaux 1 et 4). Ce procédé s'appuie sur le concept original de l'électrochimie bipolaire : sous l'effet d'un champ électrique, une des extrémités d'un objet métallique croît tandis que l'autre extrémité se dissout. Grâce à cette auto-régénération permanente, des objets se déplacent à des vitesses de l'ordre d'une centaine de micromètres par seconde. Publiés dans le Journal of the American Chemical Society, ces travaux permettent d'envisager des applications dans les domaines allant de la nano-médecine à la micromécanique.
Plusieurs approches sont actuellement explorées pour appliquer à des nano ou des micro-objets des mouvements directionnels contrôlés. Les scientifiques étudient notamment l'utilisation de molécules dites « carburants » qui, suite à leur décomposition, peuvent propulser un objet dissymétrique. Autres pistes de travail : reproduire les systèmes naturels en imitant le déplacement de bactéries ou la rotation de systèmes biologiques bien connus comme l'ATP synthase.

Pour la première fois, deux chercheurs de l'Institut des sciences moléculaires de Bordeaux (CNRS/ENSCBP/Universités Bordeaux 1 et 4) montrent qu'il est possible de générer un tel mouvement via une approche originale appelée « électrochimie bipolaire ». Ces chimistes soumettent à un champ électrique des objets métalliques qui présentent alors une différence de charge aux extrémités : l'une un excès et l'autre un déficit. Cette polarisation est suffisamment importante pour que des réactions chimiques opposées d'oxydoréduction se produisent à chaque extrémité. Ainsi, d'un côté l'objet va s'oxyder et se détruire. De l'autre côté, en procédant à la réduction d'un sel métallique présent dans la solution, un dépôt de métal va se former, conduisant à la croissance de l'objet. In fine, ce procédé conduit à un auto-renouvellement de l'objet tout en induisant son déplacement. Le mouvement généré de cette façon est dirigé vers l'une des deux électrodes et la vitesse peut être contrôlée par la différence de potentiel appliquée entre les deux électrodes.

L'avantage de cette méthode est qu'aucun combustible classique n'est nécessaire pour provoquer ce mouvement. De plus, on peut envisager d'adapter ce micromoteur pour pousser d'autres objets dans une direction prédéfinie et de les faire complètement disparaître une fois qu'ils ont effectué leur tâche. Ce procédé original ouvre des perspectives dans des domaines d'application variés allant de la micromécanique à la nano-médecine.

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Paris, 19 octobre 2012

Un assemblage de nano-machines pour mimer le muscle
Pour la première fois, un assemblage de milliers de nano-machines capables de produire un mouvement de contraction coordonné s'étendant jusqu'à une dizaine de micromètres, à l'instar des mouvements des fibres musculaires, a été réalisé par une équipe de l'Institut Charles Sadron du CNRS. Ces travaux novateurs menés par Nicolas Giuseppone, professeur à l'Université de Strasbourg, et impliquant des chercheurs du Laboratoire de matière et systèmes complexes (CNRS/Université Paris Diderot), valident expérimentalement une approche biomimétique conceptualisée depuis plusieurs années dans le domaine des nanosciences. Ils permettent d'envisager de très nombreuses applications en robotique, en nanotechnologie pour le stockage d'information, dans le domaine médical comme la réalisation de muscles artificiels ou pour concevoir d'autres matériaux incorporant des nano-machines (dotés de nouvelles propriétés mécaniques). Ces travaux viennent de paraître sur le site de la revue Angewandte Chemie International Edition.
La nature fabrique de nombreuses machines dites « moléculaires ». Assemblages de protéines très complexes, elles sont à l'origine de fonctions essentielles du vivant comme le transport d'ions, la synthèse de l'ATP (molécule énergétique) ou la division cellulaire. Nos muscles sont ainsi contrôlés par le mouvement coordonné de ces milliers de nano-machines protéiques qui ne fonctionnent individuellement que sur des distances de l'ordre du nanomètre. Mais en s'associant par milliers, elles amplifient le même mouvement télescopique jusqu'à atteindre notre échelle et ce, de manière parfaitement coordonnée. Même si des progrès fulgurants ont été accomplis ces dernières années par les chimistes de synthèse pour la fabrication de nano-machines artificielles (dont les propriétés mécaniques intéressent de plus en plus chercheurs et industriels), restait le problème de la coordination de plusieurs de ces machines dans l'espace et dans le temps.

C'est désormais chose faite puisque, pour la première fois, l'équipe de Nicolas Giuseppone a réussi à synthétiser de longues chaînes polymères incorporant par liaisons supramoléculaires (1) des milliers de nano-machines capables de produire chacune des mouvements télescopiques linéaires d'un nanomètre. Sous l'influence du pH, leurs mouvements simultanés permettent à l'ensemble de la chaîne polymère de se contracter ou de s'étendre sur une dizaine de micromètres, amplifiant ainsi le mouvement par un facteur 10 000, selon les mêmes principes que ceux utilisés par les tissus musculaires. Les mesures précises de cette prouesse expérimentale ont été effectuées en collaboration avec l'équipe d'Eric Buhler, physicien spécialiste de la diffusion du rayonnement au laboratoire Matière et Systèmes Complexes (CNRS/Université Paris Diderot).

Ces résultats obtenus par une approche biomimétique permettent d'envisager de très nombreuses applications pour la réalisation de muscles artificiels, de micro-robots ou pour la conception de nouveaux matériaux incorporant des nano-machines dotées de nouvelles propriétés mécaniques multi-échelles.

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