Paris, 15 avril 2012

Vieillissement du cerveau : des modifications génétiques identifiées
L'hippocampe est une structure cérébrale dont la réduction du volume avec l'âge est associée aux troubles de mémoire. L'accélération de ce phénomène est une des manifestations de la maladie d'Alzheimer. Grâce à une collaboration internationale impliquant des équipes de recherche françaises (1), des mutations génétiques associées à la réduction du volume de l'hippocampe ont été mises en évidence. Ces résultats ont été obtenus grâce à des études épidémiologiques analysant les génomes et les IRM cérébrales de 9232 participants âgés de 56 à 84 ans. En France, environ 2000 IRM ont été réalisées à travers l'étude des 3 Cités (2). Les résultats de ce travail sont publiés le 15 avril 2012 dans la revue Nature Genetics.
Des réductions du volume de l'hippocampe apparaissent avec l'âge sous l'effet cumulatif de divers facteurs. L'atrophie hippocampique étant un marqueur biologique reconnu de la maladie d'Alzheimer, il était important pour les chercheurs de déterminer l'origine de ce processus.

Une étude internationale pilotée en France par Christophe Tzourio  a cherché les variabilités génétiques associées à la réduction du volume de l'hippocampe. Pour cela, les génomes et les données IRM de plus de 9000 personnes âgées de 56 à 84 ans, ont été analysés afin de détecter une association éventuelle entre certaines mutations et la diminution du volume de l'hippocampe. Les données des participants (avec et sans démence) ont été extraites de huit grandes cohortes européennes et nord-américaines.

Les chercheurs ont tout d'abord pu repérer 46 différences dans la séquence de l'ADN des participants a priori associées à une réduction du volume de l'hippocampe. Dix-huit  mutations situées sur des régions différentes du chromosome 12 sont de manière significative associées à une réduction du volume de l'hippocampe. Les associations restantes ont inclus une mutation sur le chromosome 2. Enfin, une dernière mutation sur le chromosome 9 a été, quant à elle, associée à une réduction de l'hippocampe dans un troisième échantillon plus jeune. Ces résultats signifient que des facteurs « encore non identifiés » déclenchent des mutations dans des endroits bien précis du génome qui entrainent la réduction du volume de l'hippocampe.

Une fois les mutations mises en évidence, les scientifiques ont cherché ce qu'elles modifiaient. Ils ont découvert qu'elles changeaient la structure de gènes importants aux fonctions multiples impliqués entre autres dans la mort cellulaire (HRK) ou le développement embryonnaire (WIF1), le diabète (DPP) ou encore la migration neuronale (ASTN2).

" Cette étude marque un tournant majeur car elle confirme que des facteurs génétiques sont associés à une structure cérébrale, l'hippocampe, impliquée dans les démences et d'une façon beaucoup plus générale dans le vieillissement cérébral ", explique Christophe Tzourio. Cette nouvelle approche, dans laquelle on étudie non pas une maladie mais une région cérébrale cible va permettre de décrypter de manière plus précise les mécanismes de la maladie d'Alzheimer.
 
Les prochaines étapes viseront à mieux comprendre comment ces mutations génétiques s'inscrivent dans le schéma général de la maladie d'Alzheimer. Même si les retombées cliniques ne sont pas à attendre immédiatement, ces découvertes sont un pas vers une meilleure compréhension de cette maladie et du vieillissement cérébral en général.

"Cette découverte confirme l'importance de réaliser des examens sophistiqués comme l'IRM cérébrale et l'étude du génome au sein des études de cohorte. Cela ne peut se faire que dans une forte collaboration entre ces disciplines", conclut Christophe Tzourio.

Pour en savoir plus : Ces résultats sont confirmés dans un second article (“Identification of common variants associated with human hippocampal and intracranial volumes” http://dx.doi.org/10.1038/ng.2250) issu d'un autre grand consortium de recherche et à paraitre dans le même numéro de la revue Nature.

DOCUMENT           CNRS         LIEN

DOCUMENT        CNRS          LIEN

Paris, 11 avril 2012

Découverte d'une nouvelle règle d'organisation spatiale des chromosomes qui reflète leur fonctionnement

Découverts en 1882 par Walther Flemming, les chromosomes, supports de l'information génétique, continuent à livrer leurs secrets 130 ans plus tard ! Pour preuve, l'équipe d'Edith Heard du laboratoire Génétique et biologie du développement (Institut Curie/CNRS/Inserm) en collaboration avec celle de Job Dekker (UMass Medical School, Worcester, USA) vient de mettre au jour une nouvelle organisation de ces bâtonnets d'ADN qui se trouvent dans le noyau de nos cellules. Les chromosomes forment une succession de « pelotes » dans lesquelles se regroupent plusieurs gènes qui peuvent ainsi être régulés de manière coordonnée au cours du développement. En clair ces « pelotes » isolent des groupes de gènes intervenant de façon concertée lors d'étapes cruciales du développement de l'embryon, mais aussi à l'âge adulte. Nature présente ces travaux innovants en ligne le 11 avril 2012.
Le support du matériel génétique, les chromosomes, confinés dans un espace de quelques micromètres, peuvent mesurer une fois dépliés jusqu'à la longueur d'un bras. Mais ils sont confinés dans un espace de quelques micromètres. Si l'on comparait le noyau d'une cellule à une balle de tennis, un chromosome mesurerait 5 kilomètres. Et il n'y en a pas qu'un seul ! Chez les humains, par exemple on compte 23 paires de chromosomes dans chaque noyau cellulaire. Les chromosomes se compactent, se replient, s'enchevêtrent et s'entremêlent au cœur du noyau.
Alors les chromosomes, un plat de spaghettis dans le noyau des cellules ? « Pas tout à fait » explique Elphège Nora, post-doctorant à l'Institut Curie qui a réalisé ce travail. « Les chromosomes possèdent une réelle organisation spatiale et celle-ci est essentielle à leur fonctionnement. »

Un chromosome, ça ressemble…. à une série de pelotes !
L'équipe d'Edith Heard, directrice CNRS du laboratoire Génétique et biologie du développement (Institut Curie/CNRS/Inserm) en collaboration avec celle de Job Dekker (UMass Medical School, Worcester, USA) vient en effet de découvrir une nouvelle règle d'organisation spatiale. « Les chromosomes forment une succession de « globules», des sortes de « pelotes » d'une taille de 100 000 paires de bases à 1 million de paires de bases » explique la chercheuse. Pour mémoire, la paire de base (abrégée par les fameux A, C, G, T) est l'unité du génome et un chromosome peut, chez les humains, mesurer plus d'une centaine de millions de paires de bases.
« Mais la grande nouveauté, c'est que cette organisation spatiale reflète l'organisation fonctionnelle du chromosome » ajoute Edith Heard. Cette organisation permet de regrouper dans une même « pelote» jusqu'à une dizaine de gènes(1), voire plus. On trouve également dans ces « pelotes » des séquences dites régulatrices, qui peuvent contrôler - tels des interrupteurs - l'activité des gènes qu'elles contactent physiquement. Ainsi compactés ensemble au sein de la même pelote chromosomique, un groupe de gènes – bien que s'étalant sur plusieurs centaines de milliers de paires de bases – peuvent donc partager les mêmes séquences régulatrices, et leur activité peut ainsi s'en trouver coordonnée.
« Nous savons depuis des décennies que l'ADN est enroulé autour des nucléosomes pour former la structure « classique » dite du collier de perles. Notre nouvelle étude indique que cette structure se replie pour former une nouvelle organisation dans laquelle plusieurs gènes sont regroupés en pelote » explique Job  Dekker, co-directeur du programme de Biologie des Systèmes à l'université du Massachussetts (University of Massachusetts Medical School). « Cette organisation des chromosomes constitue un degré de repliement jusqu'à présent inconnu, et nous pensons qu'elle représente un principe d'organisation fondamental des génomes. »

Cette découverte lève le voile sur une grande inconnue de la génétique, à savoir comment une altération à un endroit du génome peut perturber l'expression de gènes situés à plusieurs dizaines, voire milliers de paires de bases.
Un dommage au sein d'une « pelote » peut en effet avoir des conséquences sur tous les gènes qu'elle contient. Alors cet agencement ne sensibilise-t-il pas plus la cellule qu'il ne la protège ? « Cette organisation permet de rapprocher plusieurs éléments distants pour les soumettre aux mêmes influences. Ainsi à certains moments du développement il devient possible d'orchestrer finement l'activité de gènes très éloignés sur le chromosome linéaire mais qui sont en réalité très proches dans le noyau de la cellule. » explique Elphège Nora. « Une seule mutation peut donc avoir des effets sur tout un groupe de gènes si elle affecte l'organisation d'une de ces « pelotes» chromosomique ».
« Le noyau d'une cellule est rempli de gènes et la cellule doit impérativement savoir à quel moment allumer ou éteindre ceux-ci, complète Job Dekker. En regroupant les gènes dans des pelotes qui les isolent, la cellule a trouvé une solution pour réguler de manière coordonnée des groupes de gènes sans interférer avec les autres. »

Topological Domains in Mammalian Genomes Identified by Analysis of Chromatin Interactions
Jesse R. Dixon, Siddarth Selvaraj, Feng Yue, Audrey Kim, Yan Li, Yin Shen, Ming Hu, Jun S. Liu, Bing Ren
Nature, publication en ligne, 11 avril 2012

Le point de vue d'Edith Heard
L'organisation spatiale, un coupe-file à travers le chromosome
« Ces principes ont été découverts en étudiant une portion essentielle du chromosome X, le centre d'inactivation (dont l'équipe d'Edith Heard est spécialiste). Grâce à la publication en parallèle de l'équipe de Bing Ren à l'Université de San Diego (Californie, Etats-Unis), nous pouvons extrapoler la nouvelle organisation que nous avons découverte sur le chromosome X à l'ensemble des chromosomes, non seulement chez la souris mais aussi chez l'humain. Ainsi, au-delà de l'avancée fondamentale, ces études ouvrent de nombreuses perspectives pour la compréhension de certaines pathologies, comme les maladies génétiques. En effet, celles-ci sont dues à des mutations de la séquence d'ADN qui entraînent le dérèglement de l'activité de certains gènes. Or, il arrive que ces mutations ne se trouvent pas directement dans le gène déréglé, mais dans son voisinage chromosomique. Jusqu'alors, trouver cette mutation dans le chromosome relevait du problème de l'aiguille dans la botte de foin. Grâce à cette découverte, les recherches pourront maintenant être canalisées vers la portion du chromosome la plus susceptible d'interagir avec le gène déréglé, c'est-à-dire à la pelote chromosomique à laquelle il appartient. »

Notes :
(1) Les gènes sont les régions du génome qui dictent la composition des protéines

Références :
Spatial partitioning of the regulatory landscape of the X-inactivation center
Elphège P. Nora, Bryan R. Lajoie*, Edda G. Schulz*, Luca Giorgetti*, Ikuhiro Okamoto, Nicolas Servant, Tristan Piolot, Nynke L. van Berkum, Johannes Meisig, John Sedat, Joost Gribnau, Emmanuel Barillot, Nils Blüthgen, Job Dekker, Edith Heard (*contribution égale)
Nature, publication en ligne, 11 avril 2012

Instruments de la physique au service de la biologie et de la médecine
Sept chercheurs présentent des applications récentes en médecine et biologie de techniques mises au point au départ dans le domaine de la physique. Sigrid Avrillier (Laboratoire de physique des lasers, Villetaneuse) décrit un capteur laser qui permet de mesurer les propriétés d'oxygénation des tissus. Le principe de l'appareil repose sur l'analyse de la réflexion d'un rayon laser par un tissu biologique : lorsque le laser entre en contact avec la peau, on observe une tache de couleur due à la réémission de lumière par le tissu. Philippe Lanièce (Institut de physique nucléaire, Orsay) présente le système de tomographie gamma haute résolution TOHR. TOHR est utilisé pour obtenir une image du cerveau d'un petit animal (ici un rat). Le marqueur radioactif utilisé est le technétium. Pascal Laugier (Laboratoire d'imagerie paramétrique, Faculté de médecine de Paris) étudie l'utilisation des ultrasons en imagerie médicale. Un test basé sur l'analyse d'une image du calcanéum, un os du talon, a été mis au point pour mesurer l'évolution de l'ostéoporose. Bernard Renault (Laboratoire Neurosciences cognitives et imagerie cérébrale, hôpital de la Pitié Salpétrière de Paris) utilise la magnéto-encéphalographie et l'électro-encéphalographie pour localiser les zones d'activité du cerveau et les relier aux gestes du patient. Les zones activées sont visualisées par des gradients de couleur sur les images de la tête. L'intérêt de la magnéto-encéphalographie est sa résolution temporelle exceptionnelle (de l'ordre du millième de seconde). Mathias Fink (Laboratoire Ondes et acoustique, Ecole supérieure de physique et de chimie industrielle de Paris) est un spécialiste de la propagation des ultrasons. Il présente d'abord un détecteur d'ultrasons à très haute fréquence qui permet de visualiser les ondes de cisaillement dans les tissus et de différencier ceux-ci en fonction de leur dureté (détection de nodules plus durs que les tissus mous qui les entourent). Est ensuite décrite une technique de correction du front d'onde qui permet d'éliminer les effets de distorsion engendrés par les os du crâne dans l'échographie cérébrale. Jacques Bittoun (Unité de recherche en résonance magnétique médicale, hôpital du Kremlin Bicêtre) utilise l'IRM pour étudier les fonctions cardiaques et pulmonaires. L'air qui remplit les poumons étant insensible à la RMN, il faut utiliser de l'hélium hyperpolarisé, inoffensif pour l'être humain. L'IRM cardiaque permet de visualiser la vitesse et l'accélération du sang dans l'aorte. Didier Chatenay (Laboratoire de dynamique des fluides complexes, Strasbourg) s'intéresse à la structure de l'ARN. Une "pince optique" (laser) permet de manipuler une molécule d'ARN pour mesurer à l'aide de la microscopie par ondes évanescentes le repliement lors de la transcription. Le repliement est également étudié par simulation numérique.
Générique
Auteur, réalisateur : Olivier Blond Producteur : CNRS Audiovisuel Diffusion : CNRS Diffusion Copyright CNRS 2001

VIDEO         CNRS         LIEN

DIABETE

VIDEOS            LIEN