Mémoire

Dossier réalisé en collaboration avec le Pr. Francis Eustache, Directeur de l'unité Inserm-EPHE-UCBN U1077 "Neuropsychologie et neuroanatomie fonctionnelle de la mémoire humaine" – Octobre 2014

La mémoire permet d'enregistrer des informations venant d'expériences et d'événements divers, de les conserver et de les restituer. Différents réseaux neuronaux sont impliqués dans différents types de mémorisation. La meilleure connaissance de ces processus améliorent la compréhension de certains troubles mnésiques et ouvrent la voie à des interventions possibles dans l’avenir.

La mémoire repose sur cinq systèmes de mémoire

Cette représentation de neuro-imagerie est un exemple de la technique dite de recalage interindividuel guidé par les sillons (DIffeomorphic Sulcal-based COrtical ou DISCO). © Inserm, G. Auzias/S. Baillet/O. Colliot
© Inserm, G. Auzias/S. Baillet/O. Colliot
Cette représentation de neuro-imagerie est un exemple de la technique dite de recalage interindividuel guidé par les sillons (DIffeomorphic Sulcal-based COrtical ou DISCO).

La mémoire se compose de cinq systèmes de mémoire impliquant des réseaux neuronaux distincts bien qu’interconnectés :

La mémoire de travail (à court terme) est au cœur du réseau.
La mémoire sémantique et la mémoire épisodique sont deux systèmes de représentation consciente à long terme.
La mémoire procédurale permet des automatismes inconscients.
La mémoire perceptive est liée aux sens.
Cet ensemble complexe est indispensable à l’identité, à l’expression, au savoir, aux connaissances, à la réflexion et même à la projection de chacun dans le futur.

La mémoire de travail

La mémoire de travail (ou mémoire à court terme) est en fait la mémoire du présent. Elle permet de retenir des informations pendant quelques secondes, voire quelques dizaines de secondes. Nous la sollicitons en permanence à chaque instant, par exemple pour retenir un numéro de téléphone le temps de le noter. Dans la plupart des cas, les mécanismes neurobiologiques associés à la mémoire de travail ne permettent pas le stockage à long terme de ce type d’informations : leur souvenir est vite oublié. Néanmoins, il existe des interactions entre le système de mémoire de travail et ceux de la mémoire à long terme. Elles permettent la mémorisation de certains événements et, ainsi, de se remémorer des souvenirs anciens face à certaines situations présentes, afin de mieux s’adapter.

7, le nombre magique
Le chiffre 7 serait le "nombre magique" de la mémoire de travail. Il s’agit du nombre d’éléments pouvant être mémorisés simultanément à court terme, avec une marge de plus ou moins deux événements.  En moyenne, nous sommes donc tous capables de retenir pendant quelques secondes entre 5 et 9 items. Par exemple, la suite [7, 9, 6, 4, 0, 9, 2] représente 7 chiffres. Elle peut aussi se lire [796, 409, 2] ce qui n’en représente plus que trois (et laisse la possibilité de retenir quatre autres items). De même, une suite de mots longs et compliqués comme [perroquet, colibri, araignée, diplodocus, chimpanzé, kangourou, ornithorynque] représente 7 mots que l’on peut retenir, bien qu’elle soit composée d’un bien plus grand nombre de lettres.
Divers procédés mnémotechniques utilisent cette propriété de notre cerveau pour élargir les capacités de la mémoire de travail.

La mémoire sémantique

La mémoire sémantique permet l’acquisition de connaissances générales sur soi (son histoire, sa personnalité) et le monde (géographie, politique, actualité, nature, relations sociales ou encore expérience professionnelle). C’est la mémoire du savoir et de la connaissance. Elle concerne des données personnelles accessibles à notre conscience et que l’on peut exprimer.

La mémoire épisodique

La mémoire épisodique est une forme de mémoire explicite. Elle permet de se souvenir de moments passés (événements autobiographiques) et de prévoir le lendemain. En effet, lorsqu’on demande à une personne d’évoquer un souvenir qui s’est déroulé au cours des derniers mois ou de penser aux prochaines vacances afin d’imaginer ce qui va s’y passer, ce sont les mêmes circuits cérébraux qui sont activés. Les détails des souvenirs épisodiques se perdent avec le temps (où, quand et comment l’événement s’est-il passé ?). Les traits communs aux différents événements vécus s’amalgament les uns aux autres pour devenir des connaissances qui ne sont plus liées à un événement particulier. La plupart des souvenirs épisodiques se transforment donc, à terme, en connaissances générales.

La mémoire procédurale

La mémoire procédurale est la mémoire des automatismes. Elle permet de conduire, de marcher, de faire du vélo ou du ski sans avoir à réapprendre à chaque fois. Cette mémoire est particulièrement sollicitée chez les artistes ou encore les sportifs pour acquérir des procédures parfaites et atteindre l’excellence. Ces processus sont effectués de façon implicite, c’est à dire inconsciente. La personne ne peut pas vraiment expliquer comment elle procède, pourquoi elle tient en équilibre sur ses skis ou descend sans tomber. Les mouvements se font sans contrôle conscient et les circuits neuronaux sont automatisés.

La mémoire perceptive

La mémoire perceptive dépend des modalités sensorielles, notamment de la vue pour l’espèce humaine. Cette mémoire fonctionne beaucoup à l’insu de l’individu. Elle permet de retenir des images ou des bruits sans s’en rendre compte. C’est elle qui permet à une personne de rentrer chez elle par habitude, grâce à des repères visuels. Cette mémoire permet de se souvenir des visages, des voix, des lieux.

La mémoire fonctionne en réseaux

Du point de vue neurologique, il n’existe pas "un" centre de la mémoire dans le cerveau. Les différents systèmes de mémoire mettent en jeu des réseaux neuronaux distincts, observables par imagerie médicale au cours de tâches de mémorisation ou de récupération d’informations diverses. Ces réseaux sont néanmoins interconnectés et fonctionnent en étroite collaboration : un même événement peut avoir des contenus sémantique et épisodique et une même information peut être représentée sous forme explicite et implicite.

Face latérale (à gauche) et face interne (à droite) de l'hémisphère cérébral droit. © Inserm, F. Koulikoff


La mémoire procédurale recrute des réseaux neuronaux sous-corticaux et dans le cervelet.

La mémoire sémantique implique des réseaux neuronaux disséminés dans des régions très étendues ainsi que dans les lobes temporaux, notamment dans leurs parties les plus antérieures.

La mémoire épisodique fait appel à des réseaux neuronaux dans l’hippocampe et plus largement dans la face interne des lobes temporaux.

Enfin, la mémoire perceptive recrute des réseaux neuronaux dans différentes régions corticales, à proximité des aires sensorielles.

Des souvenirs multiples naissent les raisonnements
Les mémoires s’appuient les unes sur les autres ! Si vous savez qu'un 4x4 est une voiture, vous pouvez dire qu'un 4X4 a des freins, même si personne ne vous l’a dit et que vous ne les avez jamais vus. Vous déduisez cela du fait que toutes les voitures ont des freins. Ce type de raisonnement utile dans la vie quotidienne se fait essentiellement à partir des connaissances stockées en mémoire. Ainsi, plus les connaissances mémorisées sont importantes, plus il est facile de faire des analogies.

Encodage et stockage de l’information, une affaire de plasticité synaptique

L'activation de l'hippocampe se maintient pour les souvenirs épisodiques, mais baisse quand les souvenirs se sémantisent. © Inserm, C. Harand
© Inserm, C. Harand
L'activation de l'hippocampe se maintient pour les souvenirs épisodiques, mais baisse quand les souvenirs se sémantisent.

Les processus de stockage sont difficiles à observer par imagerie cérébrale car ils relèvent de mécanismes de consolidation qui s’inscrivent dans la durée. Néanmoins, l’hippocampe semble jouer un rôle central dans le stockage temporaire et plus durable des informations explicites, en lien avec différentes structures corticales.

La mémorisation résulte d’une modification des connexions entre les neurones d’un système de mémoire : on parle de « plasticité synaptique » (les synapses étant les points de contacts entre les neurones). Lorsqu’une information parvient à un neurone, des protéines sont produites et acheminées vers les synapses afin de les renforcer ou d’en créer de nouvelles. Cela produit un réseau spécifique de neurones associé au souvenir qui se grave dans le cortex. Chaque souvenir correspond donc à une configuration unique d’activité spatio-temporelle de neurones interconnectés. Les représentations finissent par être réparties au sein de vastes réseaux de neurones d’une extrême complexité.

L’activation régulière et répétée de ces réseaux permettrait dans un second temps de renforcer ou de réduire ces connexions, avec pour conséquence de consolider le souvenir ou au contraire de l’oublier. Il est important de préciser que l’oubli est associé au bon fonctionnement de la mémoire en dehors de cas pathologiques. Des travaux suggèrent le rôle d’une molécule appelée PKM zêta dans le maintien de la mémoire à long terme. Chez l’animal, elle permet d’entretenir les molécules modifiées pendant l’encodage et d’empêcher qu’elles ne se dégradent avec le temps, consolidant ainsi les réseaux associés aux souvenirs.

La libération de neurotransmetteurs, notamment celle de glutamate et de NMDA, ainsi que l’expression d’une protéine qui augmente la libération de glutamate, la syntaxine,  sont associées à la plasticité synaptique.  Sur le plan morphologique, cette plasticité est associée à des remaniements des réseaux neuronaux : changement de forme et de taille des synapses, transformation de synapses silencieuses en synapses actives, croissance de nouvelles synapses.

Au cours du vieillissement, la plasticité des synapses diminue et les changements de connexions sont plus éphémères, pouvant expliquer des difficultés croissantes à retenir des informations. Par ailleurs, dans les rares formes familiales de la maladie d’Alzheimer, des mutations sont associées à des défauts de plasticité des synapses qui pourraient expliquer, dans ce cas, les troubles majeurs de mémoire.

Le sommeil consolide la mémoire
Une leçon s’apprend mieux le soir avant de dormir, c’est un fait ! Des expériences de rappel d’informations montrent que le fait de dormir améliore la mémorisation, et ce d’autant plus que la durée du sommeil est longue. A l’inverse, des privations de sommeil (moins de quatre ou cinq heures par nuit) sont associées à des troubles de la mémoire et des difficultés d’apprentissage. Par ailleurs, le fait de stimuler électriquement le cerveau (stimulations de 0,75 Hz) pendant la phase de sommeil lent (caractérisée par l’enregistrement d’ondes corticales lentes à l’encéphalogramme) améliore les capacités de mémorisation d’une liste de mots.
Plusieurs hypothèses pourraient expliquer ce phénomène : Pendant le sommeil, l’hippocampe est au repos et cela éviterait des interférences avec d’autres informations au moment de l’encodage du souvenir. Il se pourrait aussi que le sommeil exerce un tri, débarrassant les souvenirs de leur composante émotionnelle pour ne retenir que l’informationnelle, facilitant ainsi l’encodage.

Recherche à suivre : une série de clips des année 90. Alerte : le voleur de la formule secrète a prit la fuite. Fureur dans les neurones : il doit la mémoriser au plus vite avant de se faire fouiller. mais... comment fonctionne la mémoire ? Ce dessin animé de 1990 explique la trace amnésique et les relations entre les neurones.

La réserve cognitive, soutien de la mémoire

Les chercheurs découvrent progressivement des facteurs qui accroissent les capacités de mémorisation et semblent stabiliser les souvenirs dans le temps. C’est le cas de la réserve cognitive : un phénomène associé à des connections fonctionnelles entre les neurones extrêmement nombreuses, résultant des apprentissages, d’une stimulation intellectuelle tout au long de la vie ou encore des relations sociales épanouies.

A ce jour les chercheurs ne savent pas précisément quels ingrédients éducationnels et sociaux participent précisément à la constitution de cette réserve cognitive. Des études menées chez les rongeurs montrent cependant que le séjour d'animaux dans des environnements complexes (dits « enrichis ») améliore leur capacité d'apprentissage et de mémoire. D’autres travaux, conduits chez l’Homme, indiquent que les personnes qui ont un haut degré d’éducation, développent les symptômes de la maladie d’Alzheimer plus tardivement que les personnes qui n’ont pas fait d’études. Ces résultats, issus de recherches en épidémiologie portant sur de très grands nombres de sujets, s’expliqueraient par la capacité du cerveau à compenser les dégénérescences neuronales liées à la maladie grâce à la mobilisation de circuits alternatifs, du fait d’un meilleur réseau de connexions entre les neurones chez les personnes qui ont un niveau d’éducation élevé.

D’autres facteurs contribuent à la consolidation de la mémoire sans que l’on en connaisse parfaitement les mécanismes : le sommeil (voir plus haut), l’activité physique ou encore une bonne santé cardiovasculaire. De façon générale une bonne hygiène de vie (sommeil, alimentation, activité physique) contribue à de bonnes capacités de mémorisation.

Les multiples troubles de la mémoire

Les troubles de la mémoire altèrent principalement la capacité à mémoriser un fait nouveau, à retrouver une information, ou les deux.

Les causes possibles

Certaines situations entrainent des incapacités sévères et des amnésies durables. Les causes possibles sont :

un traumatisme physique entrainant des lésions cérébrales,
un accident vasculaire cérébral hémorragique ou ischémique,
une tumeur du cerveau
ou encore une dégénérescence neuronale comme la maladie d’Alzheimer.
Dans d’autres cas, les troubles sont moins sévères et le plus souvent réversibles. Les causes possibles sont :

des maladies mentales comme la dépression,
le stress et l’anxiété ou la fatigue,
un événement traumatisant (deuil),
des effets indésirables de médicaments comme des somnifères, des anxiolytiques (d’autant plus fréquent que la personne est âgée),
l’usage de drogues.
Il existe aussi probablement des origines biologiques comme un déficit en certains neuromédiateurs ou une faible connectivité entre les réseaux cérébraux.

Une multitude de troubles

Les manifestations des troubles de la mémoire sont extrêmement variables selon l’origine du trouble et la localisation de la zone touchée. Les mécanismes sont éminemment complexes.

Zones atrophiées dans la maladie d’Alzheimer (en haut), dans la démence sémantique (au milieu) et, de façon commune, dans ces deux pathologies. Les flèches rouges indiquent la région commune hippocampique affectée par ces démences. © Inserm, R. La Joie/U1077
© Inserm, R. La Joie/U1077
Zones atrophiées dans la maladie d’Alzheimer (en haut), dans la démence sémantique (au milieu) et, de façon commune, dans ces deux pathologies. Les flèches rouges indiquent la région commune hippocampique affectée par ces démences.

Les travaux montrent par exemple que des patients atteints d’une démence sémantique, qui oublient des mots ou des informations, perdent également des souvenirs anciens alors qu’ils continuent à mémoriser de nouveaux souvenirs épisodiques (souvenirs « au jour le jour »). Ces troubles sont associés à une atrophie des lobes temporaux.

Chez d’autres patients présentant des troubles de la mémoire épisodique, les souvenirs anciens qui datent de l’adolescence sont épargnés plus longtemps que les souvenirs récents. C’est le cas chez les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer.

Les dégénérescences neuronales qui surviennent dans les maladies de Parkinson ou de Huntington provoquent  d’autres types de déficiences, affectant notamment la mémoire procédurale avec la perte de certains automatismes.

Certaines personnes peuvent aussi présenter des troubles de la mémoire du travail, liées à des lésions du lobe frontal. L’individu a alors du mal à se concentrer et à faire deux taches en même temps.

Il existe aussi des troubles de la mémoire sévères mais transitoires, comme dans l’ictus amnésique idiopathique qui survient le plus souvent entre 50 et 70 ans. Il s’agit d’une amnésie soudaine et massive, qui dure environ six à huit heures, puis le patient recouvre sa mémoire. Pendant la phase aigue, le patient est incapable de se souvenir de ce qu’il vient de faire, sa mémoire épisodique est annihilée alors que sa mémoire sémantique est intacte : il peut répondre à des questions de vocabulaire et évoquer des connaissances générales.

A l’inverse, certaines personnes peuvent être atteintes d’hypermnésie autobiographique. Il s’agit d’une pathologie très rare qui se caractérise par des capacités de mémorisation exceptionnelles des détails d’événements personnels ou de l’actualité, survenus parfois plusieurs années avant. Il s’agit d’une pathologie de l’abstraction et de la généralisation du souvenir avec absence de tri, de synthèse et d’oubli de détails.

L’état de stress post-traumatique : une distorsion de la mémoire
 L’état de stress post-traumatique survient chez une personne victime ou témoin impuissant d’un événement traumatique. Elle est ensuite hantée durablement par cet événement. Ce phénomène est lié à une distorsion profonde de l’encodage des événements. Le souvenir est mémorisé à long terme mais de façon biaisée, avec une amnésie de certains aspects et une hypermnésie d’autres détails qui harcèlent le sujet. Contrairement à un souvenir normal, il persiste au cours du temps sans s’édulcorer ni perdre de sa spécificité. Il s’impose à la victime face à des événements déclencheurs qui lui rappellent la scène. Cette distorsion de l’encodage est associée à une décharge de glucocorticoïdes, hormone du stress, dans l’hippocampe au moment de l’événement.

Une recherche plurisciplinaire

L'iimagerie cérébrale, tomographie par émission de positons, permet d'étudier le fonctionnement de la mémoire.© Inserm/U923
© Inserm/U923
L'iimagerie cérébrale, tomographie par émission de positons, permet d'étudier le fonctionnement de la mémoire.

La mémoire et ses troubles donnent lieu à de nombreuses recherches qui font appel à des expertises variées dans un cadre pluridisciplinaire : génétique, neurobiologie, neuropsychologie, électrophysiologie, imagerie fonctionnelle, épidémiologie, différentes disciplines médicales (neurologie, psychiatrie…), mais aussi sciences humaines et sociales.

L’imagerie fonctionnelle est très informative puisqu’elle permet de savoir quelles zones du cerveau s’activent pendant différentes taches de mémorisation et de restitution simples ou complexes (réciter une liste de mots, évoquer un souvenir précis dans le détail…). En parallèle les chercheurs étudient le cerveau « au repos » afin d’observer les réseaux cérébraux impliqués dans les pensées internes et leurs interconnexions en dehors d’un effort de mémorisation. Des travaux ont montré qu’il est altéré notamment chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

L’optogénétique permet par ailleurs de mieux comprendre l’implication de certains neurones dans ces réseaux sur des modèles animaux. Cette technique qui associe génie génétique et optique permet « d’allumer » et « d’éteindre » des neurones sur commande et d’en observer l’effet sur la mémorisation, le stockage et la restitution des informations. Il devient donc possible de manipuler la mémoire et l’oubli expérimentalement pendant des tâches de mémorisation, pendant le sommeil, au repos, en réactivant ou en effaçant des souvenirs, ou encore en agissant sur la molécule PKM zêta qui serait responsable du maintien de la mémoire à long terme. Menés aux niveaux cellulaire et moléculaire, ces travaux ouvrent la voie à des perspectives thérapeutiques, notamment pour les victimes de stress post-traumatique.

Les sciences humaines et sociales, comme l’histoire et la sociologie, s’intéressent à la mémoire collective, à comment celle-ci se construit progressivement pour conférer une identité à une communauté. Ces études sont rapprochées de celles menées en psychologie et en neurosciences, cette fois-ci au plan individuel, pour mettre en lumière les mécanismes à l’origine du maintien ou de l’oubli de certains événements.

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Maladies auto-immunes

Dossier réalisé en collaboration avec les Pr Olivier Boyer et François Tron, Unité 905 Inserm/Université de Rouen, Physiopathologie et biothérapies des maladies inflammatoires et autoimmunes & Laboratoire d'immuno-pathologie clinique et expérimentale du CHU de Rouen - Décembre 2012.

Les maladies auto-immunes résultent d'un dysfonctionnement du système immunitaire qui s’attaque aux constituants normaux de l’organisme, ou « auto-antigènes ». C’est par exemple le cas du diabète de type 1, de la sclérose en plaques ou encore de la polyarthrite rhumatoïde.

Un système immunitaire pathogène


Normalement, le système immunitaire défend l’organisme vis-à-vis d’agressions extérieures et tolère ses propres constituants. Les maladies auto-immunes surviennent quand cette tolérance se rompt. Le système immunitaire devient alors pathogène et induit des lésions tissulaires ou cellulaires. Ces maladies évoluent de façon chronique tout au long de la vie, avec des phases de poussées et de rémissions.

Maladies systémiques et maladies spécifiques d'organe

Les maladies auto-immunes sont des pathologies hétérogènes. Elles sont classées en deux groupes : les maladies spécifiques d’organes et les maladies plus systémiques.
Dans le premier cas, le système immunitaire attaque les auto-antigènes spécifiques d’un organe donné, comme le pancréas dans le diabète de type 1 ou le cerveau dans la sclérose en plaques.
Dans le second cas, des auto-antigènes attaqués sont partagés par toutes les cellules de l’organisme, comme dans le lupus érythémateux systémique. En général, la thyroïde, les surrénales, l’estomac et le pancréas sont des organes touchés dans des maladies spécifiques d’un organe. La peau, les reins, les articulations et les muscles sont davantage impliqués dans les maladies systémiques.

Néanmoins, il existe souvent des chevauchements entre ces deux groupes.

 
L’allergie n’est pas une maladie auto-immune
Les allergies et les maladies auto-immunes se caractérisent toutes les deux par une réponse inappropriée du système immunitaire. Les maladies auto-immunes sont caractérisées par une réponse dirigée contre des composants normaux de l'organisme (auto-antigènes) alors que les allergies sont déclenchées par des substances exogènes de l'environnement comme des pollens, des médicaments, des produits chimiques... Leurs mécanismes intimes sont en outre différents.

Des  maladies  de  prévalence  croissante
Certaines maladies auto-immunes sont rares, atteignant moins d’un cas pour 6 000 habitants. Mais prises dans leur ensemble, elles sont fréquentes et leur prévalence est en augmentation constante. La plus fréquente d’entre elles est la thyroïdite auto-immune : elle concernerait 3 à 5 % des femmes.

Les maladies auto-immunes touchent en effet préférentiellement les femmes. Ainsi, plus de 80% des cas de lupus érythémateux systémique concernent des femmes. Le rôle des hormones sexuelles féminines rend compte, en majeure partie, de cette observation.

Une éducation du système immunitaire pour contrôler l'auto-immunité

Il existe un certain degré d'auto-réactivité naturelle du système immunitaire. Cela signifie que, chez un individu normal, des lymphocytes B producteurs d’anticorps et les lymphocytes T reconnaissent nos propres cellules et leurs composants (ADN, protéines, noyaux cellulaires…) sans pour autant s’attaquer à eux. Le contrôle de l’autoréactivité, dans sa fréquence et son intensité, est lié à un processus « d’éducation ». Celui-ci a lieu dans le thymus pour les lymphocytes T, et dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B (tolérance centrale). Il permet d’éliminer les lymphocytes fortement auto-réactifs. Mais ce processus n'est que partiel. Des mécanismes complémentaires (tolérance périphérique) permettent de contrôler les lymphocytes auto-réactifs qui auraient échappé à ce processus central. Ces mécanismes sont variés : ils peuvent passer par la production de cytokines anti-inflammatoires, l’activité de cellules de contrôle appelées lymphocytes T ou B régulateurs, la séquestration d’auto-antigènes dans des tissus ou des régions auxquels les lymphocytes n’ont pas accès (par exemple les cellules du cristallin de l’œil), ou encore par l’indifférence des lymphocytes autoréactifs vis-à-vis des auto-antigènes…

C’est l’altération d’un ou de plusieurs de ces mécanismes qui entraine la prolifération de lymphocytes autoréactifs et l’apparition d’une maladie auto-immune.

Maladie auto-immune, la rupture de la tolérance au soi

Une maladie auto-immune survient quand les mécanismes de tolérance au soi deviennent défaillants, permettant aux lymphocytes autoréactifs d’attaquer les constituants de l’organisme. L’origine de cette rupture reste le plus souvent énigmatique. Il s’agit probablement de l’association de plusieurs facteurs génétiques, endogènes et environnementaux. On parle de maladie multifactorielle.

Les facteurs génétiques

Le terrain génétique est important, ce que souligne le caractère familial fréquent des maladies auto-immunes. Ainsi, dans le diabète de type 1, la fréquence de la maladie est de 0,4 % dans la population générale et de 5 % chez les apparentés.

Plusieurs gènes impliqués dans le fonctionnement du système immunitaire jouent un rôle important. C’est le cas des gènes HLA. Ils codent pour des protéines présentes à la surface des cellules et forgent l’identité biologique de l’individu. L’allèle HLA-B27 est ainsi observé chez plus de 90 % des malades atteints de spondylarthrite ankylosante alors qu’il n’est présent que chez 8 % des sujets sains. De même, il existe une forte association entre la polyarthrite rhumatoïde et l’allèle HLA-DR4 ou encore la maladie cœliaque et l’allèle HLA-DQ2.

Le plus souvent, les maladies auto-immunes d’origine génétique sont liées à l’association de plusieurs particularités génétiques : les cas dont la survenue est liée à la mutation d’un seul gène sont très rares. C'est néanmoins le cas de la polyendocrinopathie auto-immune type 1 (APECED) ou de l’entéropathie auto-immune de type 1 (IPEX). La première est liée à une mutation du gène AIRE qui entraine un défaut de tolérance centrale et la seconde est causée par une mutation du gène FoxP3 qui bloque la production de lymphocytes T régulateurs. Dans ces formes extrêmes, l'auto-immunité se développe dès l'enfance et les atteintes tissulaires sont multiples et graves.

Les facteurs endogènes et environnementaux

Parmi les autres facteurs susceptibles de contribuer au déclenchement de maladies auto-immunes, citons les facteurs endogènes comme les hormones, une inflammation chronique ou encore la libération d’auto-antigènes normalement séquestrés. Les facteurs exogènes comme des virus, des bactéries ou certains médicaments jouent également un rôle important.

La théorie de l’hygiène
Les populations vivant dans des pays développés à haut niveau d’hygiène développent davantage d’allergies et de maladies auto-immunes. Ce constat incite certains scientifiques à considérer que l’hygiène et l'utilisation des antibiotiques favoriseraient l’essor de ces maladies dans des populations de moins en moins soumises à l'épreuve des infections. L’effet protecteur de ces infections n’est pas élucidé, mais il pourrait faire intervenir la production de lymphocytes T régulateurs et de cytokines régulatrices.

Des mécanismes pathogènes bien identifiés

Suivant la maladie, les lésions qu’elle induit peuvent relever d’un seul ou de plusieurs des mécanismes pathologiques :

Les mécanismes liés aux lymphocytes T auto-réactifs

Les lymphocytes T auto-réactifs induisent des lésions cellulaires par différents mécanismes de toxicité (libération de molécules nocives pour les cellules, induction directe de la mort de la cellule cible…). L’identification de l’auto-antigène ciblé par le système immunitaire est alors cruciale pour la compréhension du mécanisme de la maladie.

Les mécanismes liés aux auto-anticorps
Les auto-anticorps produits par les lymphocytes B ont aussi une action pathogène : on observe une toxicité vis-à-vis des globules rouges dans les anémies hémolytiques auto-immunes, la formation de complexes immuns (« attaques » des anticorps) en cas de néphropathies glomérulaires du lupus, ou encore des interactions avec des récepteurs cellulaires comme dans le cas de la myasthénie (anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine) ou dans l’hyperthyroïdie (anticorps anti-récepteur de la TSH). Autre exemple : des auto-anticorps dirigés contre des phospholipides peuvent interférer avec des facteurs de la coagulation sanguine.

Certains auto-anticorps peuvent être transmis de la femme enceinte à l'enfant qu'elle porte, via le placenta. C’est le cas des anticorps dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine dans la myasthénie. L’enfant présente alors les symptômes de la maladie à la naissance, mais ils disparaissent lorsque les anticorps maternels sont éliminés, au cours des premières semaines de vie.

 
Les mécanismes liés aux cytokines

La sécrétion anormale de cytokines joue aussi un rôle, en favorisant l’inflammation et la dérégulation de l’immunité. Il peut notamment s’agir de cytokines pro-inflammatoires comme l’interleukine-1 ou le facteur TNF alpha, impliqués dans la polyarthrite rhumatoïde.

Maladie auto-immune, un diagnostic par étapes

Le diagnostic d’une maladie auto-immune repose sur plusieurs éléments cliniques, immunologiques et parfois génétiques :

- Les symptômes cliniques permettent d’évoquer une maladie auto-immune. L’imagerie médicale complète l’examen clinique et caractérise les lésions des organes cibles: par exemple, la survenue répétée de déficits neurologiques accompagnée de lésions démyélinisantes du cerveau à l'IRM permet d’évoquer une sclérose en plaques.

- Le diagnostic immunologique au laboratoire consiste à rechercher des auto-anticorps spécifiques de la maladie: par exemple, anticorps anti-ADN natif au cours du lupus érythémateux systémique, anti-récepteur de l’acétylcholine au cours de la myasthénie ou anti-protéines citrullinées au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Dans certaines maladies comme la sclérose en plaques, il n’y a pas d’auto-anticorps spécifiques mais l’analyse du liquide céphalorachidien peut détecter une surproduction d’immunoglobulines.

- Le diagnostic génétique permet d’identifier des gènes de susceptibilité, par exemple HLA-B27 chez les patients suspectés de spondylarthrite ankylosante.

Des traitements immunosuppresseurs aux thérapies ciblées

Les traitements des maladies auto-immunes ont globalement pour objectif de contrôler et réduire la réponse immunitaire et l’inflammation. Ils doivent être pris sur le long terme et ne permettent pas de guérir la maladie. Ils contrôlent les poussées et les manifestations cliniques de la maladie.

Le diabète de type 1 ou diabète insulinodépendant (DID), est due à la destruction des cellules endocrines productrices d'insuline, appelées cellules ß (un type cellulaire particulier des îlots de Langerhans, dispersés dans le pancréas). On observe sur ce modèle animal (rat BB) une infiltration lymphocytaire au pôle vasculaire de l'îlot de Langerhans (insulite). Cette agression des cellules immunitaires contre les cellules ß de l'organisme définit une pathologie de type auto-immunitaire. Elle entraîne l'atrophie et la perte de fonctionnalité de la région. Lorsque les cellules des îlots de Langerhans ne parviennent plus à produire de l'insuline, le taux de sucre (glucose) dans le sang n'est plus régulé et l'hyperglycémie se développe.


Ces traitements reposent sur l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs, qui agissent de façon non spécifique sur le système immunitaire. Ils associent habituellement la corticothérapie et d'autres molécules comme la cyclophosphamide, le méthotrexate, l’azathioprine, la ciclosporine...

La plasmaphérèse est parfois utilisée pour diminuer la concentration d'auto-anticorps dans le sang des patients atteints, par exemple, de myasthénie ou du syndrome de Guillain-Barré. Cette technique consiste à filtrer le sang des patients, de sorte à retenir une fraction riche en immunoglobulines (anticorps) et à réinjecter les globules blancs et rouges. La stratégie n'a qu'un effet partiel et transitoire.

L’utilisation d’immunoglobulines intraveineuses peut également être utile dans certaines situations. Un mélange d’immunoglobulines constitué à partir du sang d’environ 1 000 donneurs sains permet d’obtenir un produit aux propriétés immunorégulatrices efficaces, susceptible de neutraliser les anticorps pathogènes ou de réguler la production d’auto-anticorps. Cependant, cette approche n’est pas toujours efficace.

Des biomédicaments sont disponibles pour traiter certaines maladies auto-immunes. On parle de biomédicaments car leur principe de fabrication repose sur la biologie et non sur la chimie. Il s’agit molécules (anticorps monoclonaux ou analogues de récepteurs solubles) qui ciblent des substances impliquées dans le processus pathologique, par exemple le TNF-alpha dans la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn ou le psoriasis, ou encore l’interféron alpha dans le lupus érythémateux systémique. Ces médicaments ont parfois une efficacité spectaculaire. Plus d'une vingtaine de nouveaux biomédicaments sont actuellement en développement dans le monde.

L’ensemble de ces traitements limitent l'activation du système immunitaire. Ils augmentent donc le risque d’infection et nécessitent en conséquence un suivi régulier.

La recherche : des molécules ciblées à la thérapie cellulaire

De nombreux biomédicaments sont déjà sur le marché et d’autres sont en cours de développement. Certaines molécules sont dirigées contre de nouvelles cytokines pro-inflammatoires telle que l'IL-17, active dans la polyarthrite rhumatoïde et les myosites. D’autres sont dirigées contre les lymphocytes B (rituximab) et ont déjà démontré une efficacité certaine. D’autres encore ciblent des « facteurs de costimulation » nécessaires à l’activation des lymphocytes T auto-réactifs (abatacept, déjà utilisés en transplantation d'organe), ou bloquent la migration des lymphocytes vers les organes ciblés par la maladie (sphingolimod).

Pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, les chercheurs travaillent activement à l’identification des mécanismes en cause dans les différentes maladies auto-immunes. Ils disposent pour cela de modèles animaux reproduisant presque toutes ces pathologies, de façon spontanée ou induite. L’exemple les plus connu est probablement celui des souris NOD, qui développent spontanément un diabète auto-immun ressemblant à celui de l'homme.

Les chercheurs tentent également d’identifier de nouveaux biomarqueurs, le plus souvent des auto-anticorps spécifiques d’une maladie, pour améliorer le diagnostic de ces pathologies et mieux évaluer l’efficacité des traitements. Tout récemment, un progrès a été effectué dans la sclérose en plaques : des chercheurs ont pour la première fois découvert dans cette maladie des auto-anticorps dirigés contre un canal potassique de la membrane cellulaire, empêchant ce dernier de jouer son rôle dans la transmission des influx nerveux.

Des équipes travaillent également sur une autre stratégie thérapeutique : la thérapie cellulaire. L’objectif est de restaurer la fonction d’organes lésés en y injectant des cellules souches capables de se différencier et de fonctionner localement. Ainsi, le Centre hospitalier universitaire de Montpellier coordonne un programme ADIPOA destiné à tester cette technique dans l'arthrose. Les scientifiques travaillent avec des cellules souches mésenchymateuses (présentes dans la moelle osseuse et le tissu adipeux) qui sont injectées dans les articulations des patients. L’objectif est que ces cellules souches se différencient en cellules du cartilage et restaurent la fonction des articulations. Ces cellules pourraient avoir également des propriétés immuno-régulatrices, particulièrement intéressantes dans le cadre de la prise en charge des maladies auto-immunes.

Enfin, d’autres chercheurs s’intéressent au microbiote (flore bactérienne) des patients. Certaines données suggèrent en effet que la composition de la flore intestinale des personnes atteintes de maladie auto-immunes jouerait un rôle dans l’inflammation et la régulation du système immunitaire. C’est le cas dans la sclérose en plaques ou la maladie cœliaque.

L’interleukine 2 régule la réponse immunitaire
Une équipe de l’Inserm a récemment expérimenté avec succès l’utilisation de l’interleukine 2 chez des patients présentant des vascularites liées à une infection par le virus de l’hépatite C. En injectant de petites doses d’interleukine 2 chez ces patients, ils ont réussi à stimuler sélectivement la population de lymphocytes T régulateurs impliquée dans la modération de la réponse immunitaire et à améliorer les symptômes chez les patients. Une première quand on sait que l’interleukine 2 utilisée à haute dose pour lutter contre certains cancers est toxique et que son administration risquait en parallèle de stimuler les lymphocytes T effecteurs responsables de la maladie. Des nouveaux essais doivent venir conforter ces premiers résultats.
Source : David Saadoun, Michelle Rosenzwajg, Florence Joly, Adrien Six, Fabrice Carrat, Vincent Thibault, Damien Sene, Patrice Cacoub, David Klatzmann. Efficacy of low-dose IL-2 in HCV-vasculitis. N Engl J Med 2011;365:2067-77.

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maladie auto-immune

système immunitaire
Cet article est extrait de l'ouvrage « Larousse Médical ».
Maladie caractérisée par une agression de l'organisme par son propre système immunitaire.

système immunitaire
Les maladies auto-immunes, fréquentes, concernent surtout la femme en période d'activité génitale (→ appareil génital féminin). Leurs causes précises sont mal connues. En effet, les facteurs favorisant l'apparition d'une auto-immunité sont nombreux, liés à l'hérédité ou à l'environnement ; ces maladies sont dites plurifactorielles.
1. Les différents types de maladie auto-immune

Les maladies auto-immunes sont classées en deux catégories :

1.1. Les maladies spécifiques d'organes

Les maladies spécifiques d'organes sont diverses : thyroïdite d'Hashimoto, dans laquelle la glande thyroïde est infiltrée par des lymphocytes qui la détruisent ; myasthénie, où des anticorps dirigés contre le récepteur de l'acétylcholine empêchent ce médiateur de franchir l'espace entre la terminaison nerveuse et le muscle (la plaque motrice), et rendent donc impossible une contraction musculaire normale ; diabète juvénile insulinodépendant, au cours duquel les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas ne peuvent plus produire d'insuline.
Réponse immunitaire
L'offensive du système immunitaire contre un organe peut être la conséquence d'une modification de l'un des antigènes des cellules de cet organe sous l'effet d'un virus ou d'un médicament, mais l'agression ne peut se produire que dans un contexte génétique précis.
1.2. Les maladies non spécifiques d'organes

Les maladies non spécifiques d'organes appartiennent au groupe des maladies systémiques (autrefois appelées connectivites ou collagénoses), et comprennent, notamment, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie, le syndrome primaire des anticorps antiphospholipides, le syndrome de Gougerot-Sjögren et la dermatopolymyosite.

Anticorps

AnticorpsPhospholipides
Au cours de ces maladies, des autoanticorps, dirigés contre les constituants du noyau de n'importe quelle cellule, apparaissent. Ces anticorps antinucléaires sont particulièrement importants dans le lupus érythémateux disséminé. On peut également observer des anticorps dirigés contre des immunoglobulines de classe G. Ces derniers constituent les facteurs rhumatoïdes de la polyarthrite rhumatoïde. Existent également des autoanticorps dirigés contre les phospholipides et responsables de thromboses veineuses, ainsi que d'avortements répétés. En s'associant avec leurs cibles, les anticorps forment des complexes immuns circulants, qui peuvent se déposer dans les vaisseaux et y provoquer d'importantes lésions. Mais ce mécanisme, encore discuté, ne vaut que pour certaines maladies auto-immunes. L'artériosclérose pourrait ainsi présenter une composante auto-immune.

2. Le traitement des maladies auto-immunes

Le traitement de la plupart des maladies auto-immunes ne peut agir que sur les symptômes et fait actuellement appel, principalement, aux corticostéroïdes et aux immunosuppresseurs ainsi que, parfois, aux plasmaphérèses (échanges plasmatiques consistant à extraire les substances indésirables du sang).
Des recherches sont en cours dans le domaine de l'immunothérapie qui portent, en particulier, sur l'utilisation de cytokines (substances de régulation du système immunitaire) telles que les interférons ou, à l'inverse, d'anticorps monoclonaux, tels les anticorps contre le TNF (une cytokine produite en excès dans la polyarthrite rhumatoïde) ou les anticorps contre le CD 20 (une molécule portée par les lymphocytes B anormalement actifs dans le lupus érythémateux disséminé).

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QU'EST-CE QU'UNE MALADIE AUTO-IMMUNE ?

Dans le cas d’une maladie auto-immune, le système immunitaire combat ses propres cellules car il les considère à tort comme des ennemis.
Pourquoi et quelles sont les principales maladies auto-immunes connues ?
Le point sur ces étranges maladies…
        Un dysfonctionnement du système immunitaire
        À quoi reconnaît-on une maladie auto-immune ?
        Quelles sont les grandes maladies auto-immunes ?
        Un traitement délicat qui repose sur des immunosuppresseurs

Un dysfonctionnement du système immunitaire

Le système immunitaire a pour fonction de réagir contre les substances étrangères, appelées antigènes (bactéries, virus, micro-organisme, cellules tumorales, aliments, etc.). Mais il arrive parfois que ce système se dérègle et qu’il attaque spécifiquement les cellules de l’organisme, menant à une inflammation et à une destruction de tissus.
On appelle ce dysfonctionnement une réaction auto-immune.


Quels facteurs peuvent déclencher une maladie auto-immune ?

Diverses substances présentes dans l’organisme peuvent déclencher ce type de réaction :
    •    une substance normalement confinée dans un organe qui se retrouve libérée dans la circulation sanguine après un traumatisme par exemple,
    •    une substance altérée par un virus ou un médicament, des radiations,
    •    une substance étrangère dont la ressemblance est très proche d’une cellule appartenant à l’organisme,
    •    un dysfonctionnement des lymphocytes B (chargés de produire les anticorps).
Il existe également une prédisposition génétique aux maladies auto-immunes, c’est-à-dire que la présence d’un facteur (virus, lésions…) peut déclencher la réaction auto-immune dans certains tissus.
Enfin, les hormones jouent également un rôle comme en témoigne le plus grand nombre de femmes touchées par ce type de maladies.

À quoi reconnaît-on une maladie auto-immune ?

À titre d’exemple, une attaque auto-immune du pancréas est à l’origine d’un diabète de type 1. Une attaque du cerveau peut entraîner une sclérose en plaques, une attaque des articulations une polyarthrite rhumatoïde…
Si la fièvre est généralement commune à toutes les maladies auto-immunes, les autres symptômes dépendent du type de tissus touchés (peau, cartilage, vaisseaux sanguins…) ou de l’organe affecté (reins, poumons, cœur, cerveau…).
Les symptômes sont alors extrêmement variés :
prurit, déformations articulaires, douleurs, faiblesse, ictère, gêne respiratoire, œdème, confusion mentale, etc.
C’est à partir d’une analyse de sang que l’on peut identifier une maladie auto-immune :
vitesse de sédimentation, présence d’anticorps antinucléaires, anémie, etc.
Dans le cas de certaines maladies, comme la sclérose en plaques, c’est une analyse du liquide céphalorachidien qui permet de détecter l’anomalie immunitaire.
Enfin, le diagnostic génétique peut permettre d’identifier des gènes de susceptibilité chez certaines personnes (spondylarthrite ankylosante par exemple).
 
   
Article publié par Isabelle Eustache le 20/01/2014
Sources : Inserm, http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-hematologie-pneumologie/dossiers-d-information/les-maladies-auto-immunes. Centre national de référence des maladies auto-immunes et maladies systémiques rares des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, http://www.chru-strasbourg.fr/Hus/HTML/centreRef/maladieAutoimmune/faq.jsp.

QU'EST-CE QU'UNE MALADIE AUTO-IMMUNE ?

        Un dysfonctionnement du système immunitaire
        À quoi reconnaît-on une maladie auto-immune ?
        Quelles sont les grandes maladies auto-immunes ?
        Un traitement délicat qui repose sur des immunosuppresseurs


Quelles sont les grandes maladies auto-immunes ?

    •    Diabète de type 1
    •    Sclérose en plaques
    •    Polyarthrite rhumatoïde
    •    Psoriasis
    •    Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
    •    Mais aussi : spondylarthrite ankylosante, lupus érythémateux disséminé, myasthénie, syndrome de Guillain-Barré, maladies auto-immunes de la thyroïde (Basedow, Hashimoto), hépatopathies auto-immunes, vitiligo, rétinite auto-immune, syndrome de Gougerot-Sjögren, etc.

Un traitement délicat qui repose sur des immunosuppresseurs

Le traitement d'une maladie auto-immune est long et délicat. Attention, il permet de contrôler l’évolution de la maladie mais pas d’en guérir.
Les immunosuppresseurs
Outre un éventuel traitement des symptômes, le traitement de la maladie auto-immune consiste à contrôler et à diminuer les défenses immunitaires. À cet effet, on utilise des immunosuppresseurs (ciclosporine, méthotrexate…), mais ces médicaments affectent en même temps la capacité de l’organisme à se défendre contre les substances étrangères, ce qui augmente le risque d’infections et de maladies. Contre l’inflammation, on recourt parfois en plus à des corticoïdes, mais eux aussi exposent à des effets secondaires.
La plasmaphérèse
Dans certaines maladies auto-immunes, la plasmaphérèse est utilisée, technique consistant à prélever, filtrer puis réinjecter le sang du patient débarrassé des auto-anticorps.
Les biothérapies
Les biothérapies sont par exemple des anticorps monoclonaux qui vont cibler très précisément certains facteurs pathologiques, comme le TNF-alpha dans la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, le psoriasis, ou l’interféron alpha dans le lupus érythémateux systémique. Leur efficacité est parfois spectaculaire. De nombreux autres biomédicaments sont en cours de développement.
La thérapie cellulaire
La recherche est très active dans ce domaine. La thérapie cellulaire consiste à injecter des cellules souches capables de se différencier et de restaurer le tissu lésé.

Article publié par Isabelle Eustache le 20/01/2014
Sources : Inserm, http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-hematologie-pneumologie/dossiers-d-information/les-maladies-auto-immunes. Centre national de référence des maladies auto-immunes et maladies systémiques rares des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, http://www.chru-strasbourg.fr/Hus/HTML/centreRef/maladieAutoimmune/faq.jsp.

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