paris, 10 février 2012

Dengue : un anticorps prometteur caractérisé

Des équipes de chercheurs de l'Institut Pasteur, du CNRS et de l'Inserm viennent de déterminer, pour la première fois, la structure et le mode d'action d'un anticorps capable de neutraliser simultanément les quatre formes du virus de la dengue, chez la souris. Ce travail représente une avancée majeure pour les recherches visant à mettre au point un vaccin efficace contre cette maladie. Cette étude est publiée ce jour dans la revue Structure.
Les difficultés rencontrées lors de l'élaboration d'un vaccin anti-dengue proviennent de la variabilité du virus de la dengue, qui compte quatre formes différentes. Appelées sérotypes, elles sont dotées de propriétés bien spécifiques à chacune. Les scientifiques ont déjà démontré que protéger un individu contre l'une de ces quatre formes, augmentaient non seulement les risques d'infections par les trois autres, mais également les risques de développer des formes sévères, voire mortelles de cette maladie. D'où la nécessité pour les chercheurs de mettre au point un vaccin ou un traitement ciblant les quatre sérotypes.

   Des équipes de chercheurs de l'Institut Pasteur, du CNRS et de l'Inserm, coordonnées par Félix Rey (1) et Hugues Bedouelle (2) (Institut Pasteur/CNRS) ont réussi à caractériser pour la première fois un anticorps capable de neutraliser, chez la souris, les quatre formes du virus de la dengue. Grâce à des analyses comparatives en cristallographie à haute-résolution, l'équipe de Felix Rey a pu visualiser la façon dont l'anticorps se fixe sur le virus, à travers les structures spécifiques de reconnaissance de chacune de ces formes.

Ces équipes ont également montré que cet anticorps reconnaît une protéine de surface du virus, avec plus ou moins d'affinité et de pouvoir neutralisant selon qu'il s'agit des sérotypes 1, 2, 3 ou 4. L'anticorps induit pour chacun d'eux le même mécanisme d'inactivation : la liaison de l'anticorps avec cette protéine de surface perturbe de façon irréversible l'architecture du virus. Ce changement structural le met définitivement hors d'état de nuire.

Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour la mise au point d'un vaccin efficace contre la dengue capable de protéger contre toutes les formes du virus de la dengue.

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Paris, 23 décembre 2011

Une bactérie produisant des nano-aimants de greigite enfin cultivée en laboratoire
Un consortium international, impliquant des chercheurs du CEA1, du CNRS et des universités de la Méditerranée et Pierre et Marie Curie, ainsi que des chercheurs du DOE2 à Ames (USA), des universités du Nevada (USA), de Rio de Janeiro (Brésil), de San Luis Obispo (USA) et de Pannonia (Hongrie), vient de caractériser un nouveau groupe de bactéries magnétotactiques (MTB) capables de produire des nano-aimants de magnétite et de greigite3 en fonction des conditions environnementales. La caractérisation phylogénétique, physiologique et génomique de l'une de ces bactéries, nommée Desulfamplus magnetomortis BW-1, a été possible grâce à son isolement en culture et a permis ainsi d'identifier deux groupes de gènes essentiels à la formation des nano-aimants. Le premier groupe interviendrait dans la formation de nano-aimants de magnétite tandis que le second serait impliqué dans la production de nano-aimants de greigite. C'est la première fois qu'une bactérie magnétotactique produisant des cristaux de greigite est isolée en culture. Il s'agit d'une avancée majeure permettant d'élargir le champ des applications biotechnologiques de ces nanoaimants. Ces résultats sont publiés dans la revue Science du 23 décembre 2011.
Les bactéries magnétotactiques (MTB) possèdent un organite unique, appelé magnétosome, constitué de nano-cristaux magnétiques de greigite (Fe3S4) ou de magnétite (Fe3O4). Alignés comme une aiguille de boussole, ces nano-cristaux leur permettent de nager le long des lignes de champs magnétiques à la recherche du milieu le plus favorable pour leur croissance. Bien que très largement répandues dans la nature, les MTB restent difficiles à cultiver en laboratoire. Seules quelques souches de ces bactéries, capables de produire uniquement des nano-aimants de magnétite, ont pu être cultivées. Quant aux bactéries magnétotactiques formant des nano-cristaux de greigite, les chercheurs n'avaient à ce jour jamais réussi à les isoler.

Pour répondre à ce challenge, des chercheurs du CEA, du CNRS, des Universités de la Méditerranée et Pierre et Marie Curie, en collaboration avec leurs partenaires américains, brésiliens et hongrois, ont réalisé des prélèvements au Nevada et en Californie dans des milieux aquatiques constitués d'eau douce ou d'eau saumâtre. Ils ont montré la présence de bactéries magnétotactiques (MTB) produisant à la fois de la greigite et de la magnétite dans ces milieux. De plus, l'analyse phylogénétique4 de ces bactéries leur a permis d'identifier deux nouveaux genres inconnus appartenant à la classe Deltaproteobacteria, l'une des classes bactériennes les plus étudiées. Grâce à l'analyse d'échantillons provenant d'un bassin saumâtre de la vallée de la mort en Californie, les chercheurs ont réussi à isoler et à cultiver une bactérie, nommée Desulfamplus magnetomortis BW-1, appartenant à un de ces nouveaux genres bactériens et capable de produire à la fois de la greigite et de la magnétite. De manière générale, chez les MTB, la formation des magnétosomes est contrôlée génétiquement par un groupe de gènes, les gènes mam, qui sont spécifiques des bactéries magnétotactiques (MTB). Le séquençage du génome de la bactérie BW-1 a confirmé l'existence de ces gènes mam chez cette nouvelle espèce. Toutefois, chez BW-1, ces gènes s'organisent différemment et forment deux groupes de gènes distincts dans le génome. Le premier groupe est homologue aux gènes permettant chez les MTB la formation de nano-aimants de magnétite. Le second partage le plus de similarités avec des gènes impliqués dans la formation de nano-aimants de greigite. La formation des magnétosomes de magnétite et de greigite, chez la bactérie BW-1, serait donc régie par ces deux groupes de gènes dont l'expression serait régulée en fonction des conditions environnementales.

Un grand nombre d'applications biotechnologiques sont à l'étude pour l'utilisation des nanocristaux de magnétite produit par les MTB, notamment pour l'imagerie par résonnance magnétique, la dépollution ou l'utilisation de magnétosomes modifiés comme catalyseurs. La première mise en culture de cette nouvelle bactérie produisant de la greigite est une avancée majeure qui va permettre de caractériser ces nouveaux nanoaimants et d'élargir le champ des applications potentielles des magnétosomes.

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Paris, 2 février 2012

Quand la sérotonine tombe sur un os
La sérotonine, un neurotransmetteur cérébral bien connu, est produite localement dans un site inattendu : le tissu osseux. C'est ce que viennent de montrer les chercheurs de l'Unité mixte de recherche 606 « Os et Articulation » (Inserm/Paris Diderot) associés au laboratoire de biochimie de l'hôpital Lariboisière et au laboratoire « Cytokines, hématopoïèse et réponse immune » (CNRS/Université Paris Descartes) à l'hôpital Necker à Paris. Cette sérotonine locale favoriserait la dégradation du tissu osseux. Ces résultats publiés cette semaine dans les PNAS suggèrent que des médicaments modulant les effets de la sérotonine, comme les antidépresseurs ou les antimigraineux, pourraient modifier dans un sens ou dans l'autre l'équilibre délicat entre formation et dégradation des os dans l'organisme.

La sérotonine régule une vaste gamme de fonctions comme l'humeur, le comportement, le sommeil, la tension et la thermorégulation. Elle a également des fonctions importantes dans plusieurs tissus périphériques et assure la régulation des fonctions vasculaires, du coeur et dans la mobilité gastro-intestinale. Toutefois, la sérotonine circule dans l'organisme à des taux extrêmement faibles. Elle est majoritairement stockée dans les plaquettes et n'est disponible pour les organes périphériques que si elle est relarguée lors de l'activation de ces plaquettes.
Certains chercheurs se sont intéressés au rôle de la sérotonine sur le tissu osseux qui a récemment fait débat. Alors que certains chercheurs ont décrit une action négative de la sérotonine circulante sur le tissu osseux (elle empêcherait la régénération osseuse en agissant sur les ostéoclastes pour diminuer leur prolifération), d'autres ne retrouvent pas de modification osseuse en l'absence de sérotonine chez la souris.

Ostéoclaste ou ostéoblaste ?

Le remodelage osseux est un processus fortement intégré. Il est assuré par un équilibre fin entre la formation d'os assurée par les ostéoblastes et leur dégradation par les ostéoclastes. Ce renouvellement permanent assure une croissance harmonieuse, le maintien et la réparation des os tout au long de la vie.

Si cet équilibre est rompu, une trop forte activité des ostéoclastes aboutit à une augmentation marquée de la densité osseuse. Au contraire, une résorption osseuse accrue est associée à la perte osseuse et déclenche des maladies comme l'ostéoporose, l'arthrite et des lésions osseuses métastatiques.

Une bonne communication moléculaire entre ostéoblastes et ostéoclastes est donc nécessaire pour réguler l'engagement, la prolifération et la différenciation de précurseurs cellulaires osseux.

Face à ces résultats contradictoires, Marie Christine De Vernejoul et ses collègues ont souhaité aller plus loin. Grâce à leurs travaux menés chez la souris, ils ont découvert que cet effet sur le tissu osseux n'était pas dû à la sérotonine « circulante » mais à une production de sérotonine nouvelle.« Nos travaux montrent que la sérotonine est produite localement dans un site inattendu : le tissu osseux. Elle est synthétisée par les ostéoclastes, ces cellules osseuses en charge de résorber l'os.» explique la chercheuse Inserm Marie-Christine De Vernejoul.

Une fois synthétisée, la sérotonine agit directement sur les cellules qui la produisent, les ostéoclastes, en augmentant leur différenciation. Cette production de sérotonine locale fait partie d'un processus normal et contribue elle aussi à maintenir l'équilibre entre dégradation et formation osseuse.

« Cette sérotonine locale produite par les ostéoclastes est bien plus importante pour le tissu osseux que la sérotonine circulante, ce qui expliquerait les conclusions différentes observées jusqu'à présent par les scientifiques qui avaient étudié des modèles trop particuliers » ajoutent les auteurs.

D'un point de vue fonctionnel, les chercheurs ont découvert que les ostéoclastes expriment à leur surface le transporteur de la sérotonine et certains récepteurs à la sérotonine. Les drogues affectant le transporteur de la sérotonine, comme les antidépresseurs, et les récepteurs de la sérotonine, comme les antimigraineux, pourraient donc modifier la dégradation du tissu osseux et avoir des conséquences sur cet équilibre précieux entre dégradation et formation d'os.

A ce stade, les perspectives des chercheurs sont nombreuses. Ils vont maintenant étudier si la production de sérotonine par les ostéoclastes est augmentée par la carence en œstrogènes. Dans ce cas, cela pourrait signifier que la sérotonine joue rôle dans l'ostéoporose de la femme ménopausée.

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 Paris, 19 décembre 2011

La diversité génétique des différents membres de la famille des interférons de type 1 (interférons alpha/beta), par exemple, est assez hétérogène. Cela laisse supposer que cette famille a une grande faculté d'adaptation en cas d'exposition à de nouveaux pathogènes, mais aussi que certains interférons de type 1 ont des actions plus spécifiques que d'autres.

Au contraire, l'unique interféron de type 2 (interféron gamma) ne présente aucune mutation d'un individu à l'autre. Cette grande stabilité indique que son action est extrêmement spécifique et irremplaçable, en l'occurrence dans la réponse immunitaire antimycobactérienne.

La famille des interférons de type 3 (interférons lambda), quant à elle, présente des particularités selon l'origine géographique de l'individu : les analyses ont montré que les populations d'origines européenne et asiatique possèdent certaines mutations qui leur ont conféré des avantages pour mieux s'adapter, probablement aux pressions de sélection exercées par les virus.

Ces résultats semblent donc plaider pour une utilisation médicale des interférons plus fine et ciblée. L'interféron alpha2, par exemple, est utilisé dans le traitement de l'hépatite C chronique ou de certains cancers. Or il pourrait être pertinent d'identifier, parmi les multiples IFN de type I, un sous-type dont l'action plus ciblée permettrait éventuellement d'éviter certains effets secondaires.

  De telles conclusions nécessiteront de nombreuses expérimentations avant d'être peut-être confirmées, et mises en application. Elles ouvrent toutefois de nouvelles perspectives pour renforcer l'arsenal thérapeutique contre de nombreuses maladies.

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Diversité génétique : un facteur crucial pour notre survie et notre pharmacopée
Grâce au séquençage de la totalité des 27 gènes d'interférons connus, des chercheurs de l'Institut Pasteur et du CNRS nous livrent l'histoire génétique de ces protéines immunitaires cruciales, ainsi que des pistes pour éventuellement améliorer leurs applications cliniques pour le traitement de plusieurs pathologies, dont l'hépatite C, la sclérose en plaques et certains cancers. Ces résultats sont publiés le 19 décembre 2011 dans Journal of Experimental Medicine.
Les interférons sont de petites protéines qui assurent la communication entre les cellules du système immunitaire, contribuant ainsi à la stimulation de nos défenses naturelles. Il en existe trois types qui diffèrent par leurs fonctions, mais également par leur variabilité génétique. L'équipe de Lluis Quintana-Murci, chef de l'unité mixte Institut Pasteur/CNRS de Génétique évolutive humaine, s'est penchée sur ce dernier point et a analysé la diversité génétique de chaque interféron dans différentes populations humaines.

« Nous avons pu identifier, à travers une approche de génétique des populations, les interférons qui seraient essentiels à notre survie et les distinguer de ceux qui joueraient un rôle secondaire, voire redondant, » explique M. Quintana-Murci. « Nous pensons que les interférons très contraints génétiquement ont un rôle plus spécifique et important dans la lutte contre les organismes pathogènes, et qu'ils sont donc potentiellement de meilleures cibles pour développer des traitements efficaces et innovants. »