8 octobre 2014
CANCER DU COLON

Deux altérations génétiques à l'origine des métastases
Avec environ 42 000 nouveaux cas estimés en 2012 en France, le cancer du côlon se situe, tous sexes confondus, au troisième rang des cancers les plus fréquents, et au deuxième en termes de mortalité après le cancer du poumon. L’un des défis à relever est de réussir à le traiter dès lors que des métastases sont présentes. Les chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS décrivent – théoriquement et expérimentalement – dans la revue Nature Communications la combinaison de deux altérations génétiques responsables de la dissémination tumorale. En plus des connaissances sur la progression tumorale, le modèle de cancer du côlon ainsi mis au point offre la possibilité de tester de nouvelles thérapies pour enrayer les métastases.
Au moment du diagnostic d’un cancer du côlon, 25 % des personnes présentent déjà des métastases et 25 % à 35 % en développeront lors la progression de leur maladie. Si le point de départ de tout processus tumoral est l'altération de l’ADN d'une cellule, la survenue de métastases résulte d’une succession d’accidents génétiques. Toutes les altérations ne présentent pas le même risque. Alors quelles sont les étapes indispensables à la survenue des métastases ? Cette question est clé pour les chercheurs et les soignants en cancérologie, car tant que le cancer reste localisé, l’association de la chirurgie et de la radiothérapie peut en venir à bout. En revanche, dès lors que celui-ci a commencé à disséminer son traitement devient plus difficile. La mise au point de thérapies efficaces, ciblées sur les défauts de la cellule, réclame une compréhension de la biologie de la tumeur.
Afin de mieux comprendre ce processus long et extrêmement complexe et de découvrir de nouvelles voies thérapeutiques, il est crucial d'élucider l’ensemble des étapes de la progression tumorale, de la mutation initiale jusqu’au développement des métastases.
L’alliance de la théorie et de l’expérience
« Grâce à un modèle mathématique compilant les données de plus de 200 publications scientifiques, nous avons tout d’abord identifié deux acteurs indispensables à la transition épithélio-mésenchymateuse dans les cellules intestinales », explique Inna Kuperstein, chercheuse dans l’équipe d’Emmanuel Barillot. Cette transition convertit les cellules épithéliales en une forme dite mésenchymateuse1. Ces cellules moins spécialisées et plus
1 Le mésenchyme est un tissu de soutien embryonnaire à l'origine de diverses formes de ces tissus chez l'adulte.

plastiques perdent notamment leur capacité d’adhésion entre elles et acquièrent des propriétés leur permettant de migrer et se « fondre » dans l’environnement proche. La transition épithélio-mésenchymateuse représenterait pour les cellules tumorales le premier pas vers la dissémination.
« Pour passer ce cap, notre modèle montre que deux verrous doivent sauter dans les cellules de l’intestin : le récepteur Notch doit être activé et le gène p53 doit être perdu », commente Andrei Zinovyev, coordinateur de l’étude mathématique à l’Institut Curie.
Ensuite les chercheurs ont développé un modèle animal porteur de ces deux altérations dans le tissu intestinal. « Ce modèle offre la possibilité d’étudier les cellules tumorales tout au long de leur développement et ainsi mieux comprendre les modifications nécessaires à la formation des métastases », explique Sylvie Robine, directrice de recherche Inserm à l’Institut Curie.
Premier constat : ces souris développent de nombreuses métastases et ce, dans plusieurs organes. La combinaison des altérations de Notch et de p53 forme le terreau essentiel au développement de métastases d’un cancer du côlon.
« Lorsque les cellules issues du cancer du côlon commencent à disséminer, elles perdent progressivement les caractéristiques de cellules de l’épithélium, tissu dont elles sont originaires, pour acquérir les spécificités des cellules du mésenchyme », poursuit-elle.
En outre, les marques du tissu mésenchymateux sont uniquement présentes dans les cellules du front invasif de la tumeur, dans les cellules qui se dirigent vers la « sortie » du tissu intestinal (le stroma). Les cellules qui échappent au tissu originel sont donc celles qui ont amorcé la transition épithélio-mésenchymateuse. « Ce résultat est corroboré par l’analyse d’échantillons de cancers de côlon invasif et de métastases prélevés chez des patients, souligne le Pr Daniel Louvard2, directeur de recherche CNRS à l'Institut Curie, les cellules présentes dans ces prélèvements possèdent les spécificités du mésenchyme, et pas celles des épithéliums. »
2 ˇ Le Pr Daniel Louvard est directeur honoraire du Centre de Recherche de l’Institut Curie et actuellement conseiller du président pour les relations internationales de l’Institut Curie.
Maia Chanrion membre de l’équipe de Daniel Louvard a contribué aux travaux expérimentaux, Inna Kuperstein et David Cohen membres de l’équipe d’Emmanuel Barrillot ont participé à l’étude Bioinformatique.
Grâce aux recherches conjointes des bioinformaticiens de l’équipe d’Emmanuel Barillot et des biologistes de l’équipe du Pr Daniel Louvard, les étapes de la progression tumorale et les divers chemins conduisant au cancer du côlon livrent progressivement leurs secrets.
« La combinaison des altérations de p53 et Notch crée les conditions les plus favorables au développement de métastases dans les cancers du côlon » précise le Pr Daniel Louvard.
Les souris mises au point constituent un excellent modèle pré-clinique et à ce titre elles pourront servir de base à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. C'est en connaissant les altérations spécifiques de la tumeur d’un individu que des traitements personnalisés mieux ciblés et d'autant plus efficaces pourront voir le jour.
Références
Concomitant Notch activation and p53 deletion trigger epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis in mouse gut
Maia Chanrion1,2, Inna Kuperstein1,3, Cédric Barrière1,2, Fatima El Marjou1,2, David Cohen1,3, Danijela Vignjevic1,2, Lev Stimmer1,2, Perrine Paul-Gilloteaux1,4, Ivan Bièche5,6, Silvina Dos Reis Tavares1,2, Giuseppe-Fulvio Boccia1,2,z, Wulfran Cacheux7, Didier Meseure7, Silvia Fre1,8,9, Loredana Martignetti1,3, Patricia Legoix-Né10, Elodie Girard1,3, Luc Fetler1,11, Emmanuel Barillot1,3, Daniel Louvard1,2, Andreï Zinovyev1,3, Sylvie Robine1,2
1 Institut Curie, Centre de Recherche, Paris 75248, France. 2 CNRS UMR 144, Paris 75248, France. 3 Inserm, U900, Paris 75248, France. 4 Cell and Tissue Imaging Facility, PICT-IBiSA, CNRS, UMR 144, Paris, France. 5

Inserm U735, Hôpital René Huguenin, 92210 Saint-Cloud, France. 6 Institut Curie, Hôpital René Huguenin, 35 rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France. 7 Institut Curie, Centre Hospitalier, Paris 75248, France. 8 CNRS UMR3215, Paris 75248, France. 9 Inserm U934, Paris 75248, France. 10 Next-Generation Sequencing Platform, Institut Curie, Paris, France. 11 CNRS UMR168, Paris 75248, France.
Nature Communications, 8 octobre 2014
De la tumeur aux métastases, une multitude d’événements
1 - Au départ, la tumeur est locale et à ce stade, chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie, associées ou non, permettent la plupart du temps de guérir le patient.
2 - Certaines tumeurs cancéreuses ne vont pas arrêter leur progression à l’invasion du seul tissu d’origine. Selon les dernières découvertes des chercheurs de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm, les cellules cancéreuses qui ont opéré une transition épithélio-mésenchymateuse perdent leur capacité d’adhérence avec les cellules voisines. Elles acquièrent alors la capacité d’échapper au tissu originel puis d’envahir progressivement les tissus limitrophes jusqu’à ce qu’elles atteignent un vaisseau sanguin ou lymphatique.
3 - Une fois que les cellules tumorales ont atteint le système sanguin, elles se propagent dans l’ensemble de l’organisme.
4 - Seule une infime fraction de ces cellules tumorales « circulantes » parviendra à se fixer à la paroi d’un capillaire pour ensuite envahir un nouveau tissu et donner naissance à une métastase. Les cellules possèdent alors des caractéristiques des cellules mésenchymateuses.
Tous les organes peuvent être le siège de métastases, mais chaque type de cancer développe des métastases le plus souvent aux mêmes endroits. Ainsi, un des organes cibles des métastases de tumeurs du sein, du côlon et de la choroïde est le foie.

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6 règles d'or pour que votre cerveau continue à fabriquer de nouveaux neurones
Stéphane DesmichellePar Stéphane Desmichelle

Saviez-vous que, à n'importe quel âge, votre cerveau a le pouvoir de fabriquer en permanence de nouveaux neurones ? A condition de respecter quelques principes.
Représentation d'un neurone sur fond noir. © SUPERSTOCK/SUPERSTOCK

La production de nouveaux neurones ne s'arrête jamais. Des chercheurs ont observé que dans une région du cerveau impliquée dans la formation des souvenirs et la gestion des émotions - l'hippocampe -, les anciens neurones étaient remplacés par d'autres, fraîchement produits à partir de cellules souches. Et chacun de nous aurait ce potentiel, quel que soit notre âge. Rassurant. Sauf que, d'après le Pr Pierre-Marie Lledo, qui s'est exprimé lors de la deuxième édition du colloque S3 Odéon, les expériences chez les souris ont montré que cette capacité pouvait diminuer, voire même disparaître (en cas de stress) selon l'environnement. Au contraire, dans un environnement adapté, la neurogenèse chez les rongeurs a été multipliée par trois en quelques semaines. Le directeur du département de neurosciences à l'institut Pasteur nous livre six principes à respecter pour conserver un cerveau jeune jusqu'à la fin de ses jours.

1. Fuir la routine

Le cerveau se nourrit du changement. En effet, la stimulation provoquée par le changement entraîne les cellules souches à produire de nouveaux neurones. Il faut, selon Pierre-Marie Lledo, fuir la routine, "respecter la libido sciendi, c'est-à-dire la soif de comprendre et d'apprendre".


2.Lutter contre l'infobésité

Le cerveau est malléable et l'information invite directement les circuits à se régénérer. En revanche, la question à se poser est : quelle information ? L'écosystème numérique dans lequel nous vivons entraîne une avalanche d'informations certes... Trop selon le médecin. "L'information qui nous fait juste savoir est absolument délétère, et n'incite pas le cerveau à produire de nouveaux neurones. Bien au contraire, ce dernier, bombardé d'informations, est alors condamné à l'anxiété". Concrètement, il est indispensable de trier cette information : choisir l'utile, celle qui nous fait comprendre, et se débarrasser de la futile, celle qui nous fait juste savoir.

3. Bannir anxiolytiques et somnifères

L'objectif des anxiolytiques et des somnifères est d'empêcher le cerveau, celui qui cherche à comprendre, de fonctionner. Leur consommation permet de mettre le cerveau en "marche automatique". Leur utilisation chronique est donc une entrave à la production de nouveaux neurones.

4. Bouger !

"Il nous faut lutter contre la sédentarité car la science nous dit que, en cas d'activité physique, les muscles produisent des susbtances chimiques (nommés facteurs trophiques) qui, par voie sanguine, viendront agir sur le cerveau et particulièrement sur la niche de cellules souches", explique le Pr Lledo. Il existe donc une corrélation directe entre activité musculaire et production de nouveaux neurones.

5. Cultiver l'altérité

Certaines parties de notre cerveau, que nous ne pouvons pas contrôler, ne sont engagées que lorsque ne nous sommes exposé à autrui. "C'est ce qu'on appelle globalement le cerveau social, ajoute le médecin. Plus vous allez cultiver votre altérité, et plus vous allez soigner votre cerveau car il sera enclin à produire plus de nouveaux neurones".

6. Soigner le microbiote

Très récemment, les neurosciences, associées avec la microbiologie, ont montré qu'il y a une flore intestinale qui communique en permanence avec notre cerveau. Notre régime alimentaire a donc un rôle important : la consommation de fibres, un régime varié, incitent à la prolifération de certaines espèces bactériennes concourant justement à la prolifération de neurones. A l'inverse, une nourriture peu variée, riche en sucres, en graisses, favorise la prolifération d'espèces bactériennes qui ne permettront plus aux cellules de produire de nouveaux neurones, quel que soit l'âge.


Et le Pr Lledo de conclure sur une maxime de Goethe : "Traiter les gens comme s'ils étaient ce qu'ils devraient être et vous les aiderez à devenir ce qu'ils peuvent être". A méditer...

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Paris, 27 août 2015
Imiter les virus pour livrer des médicaments au coeur des cellules

Les virus ont une aptitude à détourner le fonctionnement des cellules pour les infecter. En s'inspirant de leur mode d'action, des chercheurs du CNRS et de l'Université de Strasbourg ont conçu un « virus chimique » capable de franchir la double couche de lipides qui délimite les cellules, puis de se désagréger dans le milieu intracellulaire afin d'y libérer des molécules actives. Pour cela, ils ont utilisé deux polymères de leur conception, qui ont notamment des capacités d'auto-assemblage ou de dissociation selon les conditions. Ces travaux, fruit d'une collaboration entre chimistes, biologistes et biophysiciens, sont publiés dans l'édition du 1er septembre de la revue Angewandte Chemie International Edition.
Les progrès biotechnologiques donnent accès à un trésor de molécules ayant un potentiel thérapeutique. Beaucoup de ces molécules sont actives uniquement à l'intérieur des cellules humaines et restent inutilisables car la membrane lipidique qui délimite les cellules est une barrière qu'elles ne peuvent pas franchir. L'enjeu est donc de trouver des solutions de transfert aptes à traverser cette barrière.

En imitant la capacité des virus à pénétrer dans les cellules, des chimistes du Laboratoire de conception et application de molécules bioactives (CNRS/Université de Strasbourg) cherchent à concevoir des particules à même de libérer des macromolécules actives uniquement au sein des cellules. Pour cela, ces particules doivent obéir à plusieurs contraintes souvent contradictoires. Elles doivent être stables dans le milieu extracellulaire, capables de se lier aux cellules afin d'être internalisées mais être plus fragiles à l'intérieur des cellules pour libérer leur contenu. Avec deux polymères de leur conception, les chercheurs ont réussi à construire un "virus chimique" remplissant les conditions nécessaires pour transférer directement des protéines actives dans la cellule.

Concrètement, le premier polymère (pGi-Ni2+) sert de support aux protéines, qui s'y fixent. Le second polymère (πPEI), récemment breveté, encapsule cet ensemble grâce à ses charges positives qui se lient aux charges négatives du pGi-Ni2+. Les particules obtenues (30-40 nanomètres de diamètre) sont capables de reconnaitre la membrane entourant les cellules et de s'y lier. Cette liaison active une réponse cellulaire : la nanoparticule est enveloppée par un fragment de membrane et entre dans un compartiment intracellulaire appelé endosome. Alors qu'ils étaient stables à l'extérieur de la cellule, les assemblages sont ébranlés par l'acidité qui règne dans ce nouvel environnement. Par ailleurs, cette baisse de pH permet au polymère πPEI de faire éclater l'endosome, ce qui libère son contenu en molécules actives.

Grâce à cet assemblage, les chercheurs ont pu concentrer suffisamment de protéines actives à l'intérieur des cellules pour obtenir un effet biologique notable. Ainsi, en transférant une protéine appelée caspase 3 dans des lignées de cellules cancéreuses, ils ont réussi à induire 80 % de mort cellulaire1.

Les résultats in vitro sont encourageants, d'autant que ce "virus chimique" ne devient toxique qu'à une dose dix fois supérieure à celle utilisée dans cette étude. Par ailleurs, des résultats préliminaires chez la souris ne font pas état de surmortalité. L'élimination par l'organisme des deux polymères reste cependant une question ouverte. La prochaine étape consistera à tester ce système de manière approfondie in vivo, chez l'animal. A court terme, ce système servira d'outil de recherche pour vectoriser2 dans les cellules des protéines recombinantes et/ou chimiquement modifiées. A long terme, ce travail pourrait ouvrir le champ d'application des protéines pharmaceutiques à des cibles intracellulaires et contribuer à la mise au point de médicaments novateurs.

Ces travaux ont été rendus possibles par la collaboration de biophysiciens et de biologistes. Les compétences en cryomicroscopie électronique de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) et l'expertise en microscopie à force atomique du Laboratoire de biophotonique et pharmacologie (CNRS/Université de Strasbourg) ont permis de caractériser les assemblages moléculaires de manière très précise. Le laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg) a quant à lui fourni les protéines recombinantes encapsulées dans le virus artificiel.

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Infections osseuses : quand les germes attaquent les os

Une petite plaie cutanée qu'on néglige, une infection dentaire qu'on laisse un peu traîner ou encore un germe intestinal qu'on contracte et qui s'avère plus méchant qu'il n'y paraît… Ces situations sont parfois le point de départ d'une infection osseuse et elle peut avoir de lourdes conséquences.

Par La rédaction d'Allodocteurs.fr
Rédigé le 04/04/2016
Infections osseuses : quand les germes attaquent les os
Infections osseuses : quand les germes attaquent les os
    
Sommaire
Comment se développe une infection osseuse ? 
Infections osseuses : identifier le germe responsable 
Infections de prothèses : quel traitement ? 
Comment se développe une infection osseuse ?

Marina Carrère d'Encausse et Benoît Thevenet expliquent comment les germes atteignent l'os.
Les germes atteignent l'os par plusieurs voies. Tout d'abord par voie sanguine. Les bactéries sont transportées jusqu'à l'os par les vaisseaux et s'y développent. C'est l'ostéomyélite. Les germes vont stagner et créer un abcès à la surface de l'os que l'on appelle le périoste. Sans traitement, l'os peut se nécroser car il n'est plus vascularisé. L'ostéomyélite concerne essentiellement les enfants d'une dizaine d'années, car elle n'affecte que des os en croissance.

L'infection osseuse peut aussi se faire par voie directe. Les bactéries infectent directement l'os suite à une chirurgie osseuse, une fracture ouverte ou une pose de prothèse. Les bactéries se développent alors autour de la prothèse. Elles attaquent et détruisent l'os en quelques semaines. C'est ce qu'on appelle l'ostéolyse. Si l'ostéolyse n'est pas prise en charge à temps, l'infection peut remonter jusqu'à la peau et créer une fistule (un canal par lequel le pus s'évacue), ce qui favorise la surinfection.

Infections osseuses : identifier le germe responsable

Le centre de référence des infections osseuses du Groupe Hospitalier Diaconesses - Croix Saint-Simon à Paris accueille de nombreux patients confrontés à ces pathologies.
Pour traiter une infection osseuse, il faut identifier le germe incriminé. C'est tout le travail des biologistes et des infectiologues. Cette identification permet ensuite de donner au patient l'antibiotique le mieux adapté à son cas.

Les bactéries aiment coloniser les matériaux étrangers. Pour diagnostiquer les infections osseuses, du liquide ostéo-articulaire est prélevé. Les prélèvements sont ensuite envoyés au laboratoire pour être scrutés par l'oeil expert du microbiologiste.

Mais l'oeil ne suffit pas. Le prélèvement est ensuite préparé pour une numération, c'est-à-dire un comptage des cellules immunitaires. Leur augmentation peut être le signe d'une infection. Le technicien effectue aussi un ensemencement. Les germes sont introduits dans un milieu de culture pour qu'ils se multiplient.

Sous microscope, les germes sont identifiés. Une fois l'ennemi cerné, il faut alors déterminer l'arsenal thérapeutique le plus efficace pour le combattre. Un antibiogramme est réalisé. La bactérie est mise en contact avec plusieurs antibiotiques différents.

Les antibiotiques efficaces sont généralement administrés au patient avant et après la chirurgie de changement de prothèse. Le taux de succès de cette prise en charge varie entre 85 et 95%. 

Le centre de référence des infections osseuses du Groupe Hospitalier Diaconesses - Croix Saint-Simon (Paris) traite près de 300 cas d'infections osseuses par an, dont la moitié est due à des prothèses orthopédiques.

Infections de prothèses : quel traitement ?

Attention images de chirurgie ! Changement de prothèse à cause d'une infection osseuse
Environ 1% des patients porteurs d'une prothèse orthopédique développent une infection osseuse. Dans ce cas, il est souvent nécessaire de retirer le matériel pour nettoyer la zone infectée et le remplacer par une nouvelle prothèse.

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