Paris, 19 JUILLET 2012

Sclérose en plaques : une accumulation anormale de sodium dans le cerveau mesurée par IRM du sodium témoigne de l'évolution de la maladie
Des chercheurs français du Centre de résonance magnétique biologique et médicale (CRMBM, CNRS/Aix Marseille Université/Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille) ont mis en évidence, en collaboration avec le CHU de La Timone à Marseille, le CEMEREM (1) et une équipe allemande (Mannheim), une accumulation anormale de sodium dans le cerveau de patients atteints de sclérose en plaques pouvant refléter la dégénérescence des cellules nerveuses. Cette étude a été réalisée in vivo grâce à une méthode originale d'imagerie par résonance magnétique (IRM) permettant de cartographier la distribution en sodium dans le cerveau humain (2). Elle est publiée en ligne le 18 juillet 2012 dans le journal Radiology.
Chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), le système immunitaire du corps s'attaque à la gaine protectrice (appelée myéline) qui entoure les axones des neurones dans le cerveau et la moelle épinière. L'atteinte de l'intégrité de cette gaine affecte la capacité de ces neurones à transmettre l'information nerveuse, ce qui provoque des troubles neurologiques et physiques pouvant être réversibles en fonction de la réparation partielle ou totale survenant après la période d'inflammation. Cependant l'atteinte neuro-axonale est difficile à évaluer alors même qu'elle est associée au déficit clinique irréversible observé lors des stades plus avancés de la maladie. Le type et la gravité des symptômes observés dans la SEP, ainsi que la progression de la maladie, varient également d'un patient à l'autre.

« Un défi majeur dans la sclérose en plaques est d'obtenir des marqueurs pronostiques de la progression de la maladie », souligne Patrick Cozzone, professeur de biophysique à la Faculté de Médecine de Marseille (Aix Marseille Université), et directeur émérite du Centre de résonance magnétique biologique et médicale (CRMBM, CNRS/AMU/AP-HM). « Nous avons collaboré pendant deux ans avec des chimistes, des physiciens et des cliniciens pour développer des techniques d'IRM du sodium (23Na) et pouvoir les appliquer à l'exploration de patients atteints de SEP », a déclaré l'auteur principal Wafaa Zaaraoui, chargée de recherche au CNRS. Cette technique d'imagerie permet aujourd'hui d'accéder aux concentrations cérébrales de sodium, un agent majeur du fonctionnement cellulaire.  Le sodium joue en effet un rôle primordial dans les processus de dégénérescence de l'axone, qui constitue la fibre nerveuse du neurone. D'où l'idée pour les scientifiques de s'intéresser à cet atome.

L'équipe de Jean-Philippe Ranjeva, professeur de neurosciences au CRMBM, en collaboration avec les équipes du professeur Lothar Schad, physicien à Mannheim (Heidelberg University, Allemagne) et du professeur Jean Pelletier (3), neurologue (APHM, CHU Timone, Marseille), a réalisé des explorations par IRM du sodium pour étudier la forme la plus commune de sclérose en plaques (poussée-rémission) dans laquelle des déficits cliniques clairement définis sont suivis par des périodes de récupération. Ce travail a été effectué sur un imageur équipant le CEMEREM (CNRS/AMU/AP-HM, CHU Timone, Marseille)

Chez les patients atteint d'une SEP à un stade précoce, l'IRM du sodium a révélé des concentrations anormalement élevées de sodium dans quelques régions cérébrales spécifiques, comprenant le tronc cérébral, le cervelet et le pôle temporal. Chez les patients à un stade plus avancé, l'accumulation anormalement élevée de sodium était présente de manière diffuse sur l'ensemble du cerveau, y compris dans les régions cérébrales non démyélinisées. « Les concentrations de sodium dans la substance grise des zones fonctionnelles motrices sont ainsi corrélées à l'ampleur de l'invalidité du patient », souligne Wafaa Zaaraoui.

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Vision des couleurs

Lorsque les rayons lumineux parviennent à nos yeux, ils sont captés par nos photorécepteurs au niveau de la rétine, puis transformés en influx nerveux qui sont alors transmis vers le cerveau par l'intermédiaire des nerfs optiques. La rétine comporte deux types de cellules sensorielles : des cellules nerveuses en forme de bâtonnets qui permettent de voir dans les faibles conditions d'éclairage (vision nocturne ou vision scotopique), et d'autres en forme de cônes adaptées à l'éclairage de la lumière du jour (vision diurne ou photopique).

 Explication Bâtonnets
Les bâtonnets qui se répartissent surtout à la périphérie de la fovéa - dépression de la tâche jaune, au centre de la rétine, où la vision est la plus nette - sont sensibles aux très faibles éclairements. Ils jouent par conséquent un rôle important dans la vision en faible luminosité et dans la discrimination des contrastes.
Ce sont les bâtonnets qui sont stimulés lors de la vision nocturne ou scotopique et qui, sensibles à une grande partie du spectre visible, nous permettent de distinguer les objets en niveaux de gris.

 On parle de trichromatie ou de modèle trichromatique de la vision humaine, dans lequel toutes les sensations de couleur sont obtenues par des excitations variées des trois types de cônes et peuvent donc être produites par des mélanges de lumière correspondant aux longueurs d'onde du rouge, du vert du bleu.         

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 Explication Cônes
Les cônes eux se situent dans la fovéa. Ils sont beaucoup moins sensibles que les bâtonnets à la lumière et interviennent donc essentiellement en vision diurne ou photopique. Il existe trois types de cônes qui présentent chacun une sensibilité spectrale à une région du spectre des couleurs : des cônes plus sensibles à la lumière bleue (cônes S), d'autres à la lumière verte (cônes M) et le troisième type de cônes à la lumière rouge (cônes L).
Les cônes sont donc les photorécepteurs qui permettent la vision des couleurs pendant la journée. Bien que ces régions soient centrées sur les trois couleurs primaires, elles se chevauchent de manière importante. Les trois types de cônes seront donc stimulés à des degrés divers par une couleur donnée (figure ci-dessous). Par exemple, une couleur bleue ciel va surtout exciter les cônes bleus, mais également les verts à un degré moindre et très légèrement les rouges. Une lumière jaune ne stimulera que les cônes rouges et les cônes verts. Notre perception des couleurs dépendra donc de la combinaison de ces stimuli.

L'OEIL  ET  LA  VISION

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Paris, 17 janvier 2012

Récepteur de la vitamine D : première observation 3D en intégralité

Pour la première fois, une équipe de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, Université de Strasbourg/CNRS/Inserm) a réussi à photographier en entier, en 3D et à haute résolution (1), une petite molécule vitale, enfermée au cœur de nos cellules : le récepteur de la vitamine D (VDR). Publiée le 18 janvier 2012 dans la revue The EMBO Journal, cette étude apporte des informations clefs sur la structure 3D et le mécanisme d'action du récepteur au niveau moléculaire. Ces données sont cruciales pour la recherche pharmaceutique, le VDR étant impliqué dans de nombreuses maladies, comme les cancers, le rachitisme et le diabète de type 1.
Appartenant à ce que les biologistes appellent « la grande famille des récepteurs nucléaires », des protéines actives dans le noyau des cellules, dont font aussi partie les récepteurs « stéroïdiens » (récepteurs aux hormones sexuelles, etc.), le récepteur de la vitamine D (VDR pour vitamine D receptor) joue un rôle primordial. Il régule l'expression de gènes impliqués dans diverses fonctions biologiques vitales (croissance des cellules, minéralisation des os,...).

Jusqu'ici, les chercheurs n'avaient pu étudier de près que deux parties de ce récepteur : la région en interaction avec l'ADN et le domaine liant la vitamine D. Ces deux morceaux avaient été produits en laboratoire et leur structure étudiée individuellement avec la technique de cristallographie. Cette méthode n'avait pas permis de visualiser le VDR en entier car il s'est avéré difficile à cristalliser.

Pour relever ce défi - qui mobilise plusieurs équipes dans le monde depuis plus de 15 ans -, les groupes de Bruno Klaholz et de Dino Moras, tous deux directeurs de recherche CNRS à l'IGBMC, ont utilisé une technique innovante : la cryo-microscopie électronique (cryo-ME), qui nécessite un microscope électronique de dernière génération, dit « à haute résolution ». Ce bijou de technologie permet de visualiser des objets biologiques à l'échelle moléculaire, voire atomique. En France, le premier a été installé en 2008 à l'IGBMC (2). Avant ces travaux, beaucoup pensaient impossible l'étude du VDR avec la cryo-ME. En effet, jusqu'ici, les plus petites molécules visualisées avec cette technique pesaient plus de 300 kilodaltons (3) (kDa), voire quelques milliers de kDa, soit beaucoup plus que le VDR, qui pèse 100 kDa et mesure tout juste 10 nm (10 x 10-9 m).

Concrètement, Bruno Klaholz et ses collègues ont produit en laboratoire de grandes quantités du récepteur VDR humain dans des bactéries Escherichia coli (l'un des modèles les plus utilisés en biologie pour produire des protéines). Puis ils ont isolé le récepteur dans une solution physiologique contenant de l'eau et un peu de sel. L'échantillon contenant le VDR a ensuite été congelé en le plongeant dans de l'éthane liquéfié, ce qui permet un refroidissement extrêmement rapide (en une fraction de seconde, l'échantillon passe de 25°C à environ -184°C). Il a fallu, enfin, prendre 20 000 photos de particules du VDR dans différentes orientations à l'aide du microscope. Ce sont ces images qui, alignées et combinées grâce à un programme informatique, ont fourni, au final, une reconstruction en 3 D du VDR.

Cette image apporte des informations inédites sur le fonctionnement du récepteur. Elle révèle que le VDR et son partenaire RXR (récepteur du rétinoïde X, un dérivé de la vitamine A) forment une architecture ouverte, avec le domaine de liaison de la vitamine D orienté presque perpendiculairement au domaine de liaison à l'ADN (voir figure ci-dessous). Cette structure suggère une coopération entre les deux domaines, qui agiraient ensemble pour induire une régulation très fine de l'expression des gènes cibles.

Pionnier, ce travail ouvre la voie à l'étude de plusieurs autres récepteurs nucléaires vitaux encore mal étudiés. Notamment, les biologistes pensent désormais à utiliser la cryo-ME pour révéler la structure des récepteurs stéroïdiens.

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Paris, 15 mai 2012

Le séquençage du génome du papillon Heliconius bouleverse les théories sur le mimétisme

Le mimétisme est un phénomène très répandu dans la nature : nombreuses sont les espèces qui s'imitent les unes les autres dans leur apparence afin de mieux se défendre des prédateurs. Un consortium international impliquant des chercheurs du CNRS/MNHN (laboratoire Origine, Structure et Evolution de la Biodiversité) et de l'INRA (Physiologie de l'insecte : communication et signalisation) vient pour la première fois de séquencer et d'assembler le génome complet du papillon tropical Heliconius melpomene. Grâce à ce génome de référence, les chercheurs montrent que la ressemblance mimétique est rendue possible grâce à l'échange des gènes de la couleur entre espèces différentes. Jusqu'à présent, les hybridations entre espèces voisines étaient vues comme néfastes, car produisant des descendants généralement moins compétitifs et peu performants. En réalité, elles permettent aussi le transfert de gènes offrant un avantage sélectif, ici la marque colorée de la toxicité de ces papillons pour leurs prédateurs. Ces résultats sont publiés le 16 mai 2012 sur le site de la revue Nature.
Heliconius est un genre de papillon comptant une cinquantaine d'espèces présentes dans les forêts d'Amérique Centrale et du Sud. Pour les chercheurs, il constitue un modèle de choix pour étudier la sélection naturelle et les changements génétiques qui mènent à la formation de nouvelles espèces. Afin de pousser plus loin ces travaux et d'avoir une vue plus large des mécanismes génétiques en œuvre, un consortium international d'équipes de recherche a réalisé le séquençage du génome de l'un de ces lépidoptères, Heliconius melpomene, originaire du Panama. Désormais, l'ensemble du génome de ce papillon, incluant plus de 12 600 gènes répartis sur 21 chromosomes, est accessible. Si, à ce jour, relativement peu de génomes d'insectes ont été séquencés, il est encore plus rare de disposer de celui d'une espèce non domestiquée telle que Heliconius melpomene.

Ce séquençage a permis d'obtenir des résultats étonnants sur le mimétisme. Il était connu des chercheurs que H. melpomene partage les motifs et les couleurs d'une espèce voisine, H. timareta. Ces deux espèces sont toxiques et les couleurs vives de leurs ailes leur permettent d'être facilement reconnues des prédateurs. En adoptant la même coloration, elles partagent le coût que représente « l'éducation » de ces derniers. En effet, c'est en mangeant quelques Heliconius que les prédateurs, des oiseaux pour la plupart, apprennent à associer les couleurs au mauvais goût et à la toxicité de ces insectes. De ce fait, la ressemblance des deux espèces constitue pour elles un important avantage sélectif.

Jusqu'à présent, on pensait que ce mimétisme était dû à une convergence génétique : chaque espèce devait développer ses propres innovations génétiques permettant de ressembler à sa voisine. Mais le séquençage du génome de H. melpomene vient de démontrer que la ressemblance visuelle entre cette espèce et H. timareta est due à des accouplements croisés entre ces deux papillons. En effet, les chercheurs ont découvert que, pour ces deux espèces, les régions du génome qui contrôlent la couleur des ailes ont une origine unique et récente. Ces gènes sont donc passés de l'une à l'autre par hybridation.

Les accouplements entre ces deux espèces sont très rares et seule la descendance mâle est fertile. Néanmoins, ils sont suffisants pour transmettre à l'espèce voisine les traits phénotypiques qui confèrent la ressemblance. Ces résultats mettent à mal le paradigme selon lequel l'hybridation entre espèces est forcément néfaste car elle produit des individus fragiles ou mal adaptés aux niches écologiques des espèces parentes. Au contraire, l'hybridation permet ici le passage d'innovations génétiques « prêtes à l'emploi » d'une espèce à l'autre, et constitue ainsi un moteur de l'évolution à ne pas négliger. Ces résultats pourraient s'appliquer à d'autres adaptations comme la résistance chez certains insectes tels que les moustiques Anopheles, les traits de domestication ou encore, les gènes d'immunité du génome humain.

Parallèlement à l'étude du mimétisme, le séquençage du génome de H. melpomene a permis de décrire certaines fonctions peu connues chez ces lépidoptères, et là aussi les résultats bouleversent les idées reçues. On pensait notamment que les papillons diurnes, à grande acuité visuelle, avaient une communication olfactive moins développée que les papillons de nuit. Or, les chercheurs ont montré qu'au contraire, H. melpomene possède une grande diversité de récepteurs olfactifs, comparable à celle des papillons nocturnes, tel le bombyx du mûrier (ver à soie), et même des expansions de certaines familles de gènes chimiosensoriels. Ceci ouvre un vaste champ de recherche sur la complexité de la communication chimique des papillons de jour.

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