Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les ataxies spinocérébelleuses ?

25 JUIN 2019 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Cellules de Purkinje dans une coupe horizontale du cervelet de souris exprimant une protéine fluorescente (GFP) sous le contrôle du promoteur des récepteurs dopaminergiques D2. Ces cellules dégénèrent chez les patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse SCA3. ©Inserm/Valjent, Emmanuel

Les ataxies spinocérébelleuses font partie des maladies génétiques neurodégénératives du cervelet et du tronc cérébral qui entrainent de nombreux troubles moteurs, et dont la forme la plus connue est la SCA3 aussi appelée maladie de Machado-Joseph. Dans ses travaux parus le 14 juin dans Acta Neuropathologica, Nathalie Cartier-Lacave, chercheuse Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, a découvert avec son équipe le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de la maladie chez la souris.

Certaines maladies neurodégénératives sont dues à une mutation qui entraine la production de protéines malformées et possédant des acides aminés en excès (expansion de polyglutamines). C’est le cas de la maladie de Huntington et de certaines formes d’ataxies spinocérébelleuses.

Dans cette étude, une équipe de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/Sorbonne Université/ APHP) dirigée par Nathalie Cartier-Lacave s’est intéressée à un autre groupe de maladies présentant cette production de protéines à expansion de polyglutamines, les ataxies spinocérébelleuses, et plus spécifiquement la SCA3. Dans cette maladie qui touche 1 à 2 personnes sur 100 000, c’est la protéine ataxine 3 qui est mutée et qui s’agrège dans les neurones provoquant leur mort et entrainant ainsi des troubles moteurs. Les chercheurs ont pu montrer qu’apporter une enzyme clé du métabolisme cérébral du cholestérol, CYP46A1, dans les zones atteintes par la maladie, améliorait les symptômes. Cette stratégie pourrait également être efficaces dans les autres ataxies liées à des expansions de polyglutamines.

Pour commencer, les chercheurs ont étudié le métabolisme du cholestérol chez des souris atteintes de SCA3 et mis en évidence un déséquilibre du métabolisme du cholestérol et une diminution de l’enzyme CYP46A1.       Ces premiers résultats ont conduit les chercheurs à tester si restaurer l’expression de cette enzyme chez des souris atteintes de SCA3 pouvait être bénéfique. Ils ont réalisé une injection unique d’un vecteur de thérapie génique portant le gène CYP46A1 dans le cervelet de souris SCA3 et ont mis en évidence une diminution de la dégénérescence des neurones de Purkinje du cervelet, une amélioration des troubles moteurs, et la diminution des agrégats d’ataxine 3 par rapport aux souris malades non traitées.

« Ces résultats montrent que CYP46A1 est une cible thérapeutique importante pour restaurer ce métabolisme, diminuer les agrégats de protéines mutées toxiques et ainsi améliorer les symptômes de la maladie », explique Nathalie Cartier-Lacave, directrice de recherche Inserm.

Pour aller plus loin dans la compréhension du phénomène, ils ont mis en évidence que la voie qui permet d’évacuer les protéines malformées ou mutées, la voie de l’autophagie, est perturbée chez des souris SCA3. Cela leur a permis de conclure que les ataxines 3 s’agrègent à cause du dysfonctionnement de cette voie. En revanche, si on arrive à réinstaller un niveau normal de CYP46A1, l’autophagie est restaurée, atténuant ainsi les symptômes de la maladie.

De façon intéressante, les chercheurs ont observé que les agrégats d’ataxine 2 sont également mieux évacués lors de la surexpression de l’enzyme, ouvrant des espoirs thérapeutiques, un seul produit pouvant potentiellement être efficace pour plusieurs pathologies rares sévères.

Un programme européen (Erare) est actuellement en cours coordonné par l’Inserm à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (N. Cartier, A. Durr) pour confirmer ces résultats sur d’autres modèles d’ataxies et évaluer la faisabilité et la tolérance d’une application thérapeutique potentielle chez des patients atteints de ces pathologies génétiques sévères.

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Cancer du pancréas : une piste pour lutter contre l’apparition de métastases

*         PUBLIÉ LE : 22/10/2020 TEMPS DE LECTURE : 3 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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Une équipe du Centre de recherche en cancérologie de Toulouse vient de découvrir un mécanisme impliqué dans la progression du cancer du pancréas vers son stade métastatique. Ce mécanisme repose sur l’activation de la protéine FAK dans des cellules du microenvironnement tumoral. Or une thérapie ciblée qui inhibe cette même protéine dans les cellules cancéreuses est actuellement en développement. Dès lors, l’effet de ce traitement pourrait être encore plus important que prévu.

Le cancer du pancréas reste l’un des plus agressifs, avec un taux de survie à cinq ans de moins de 7% en raison d’un diagnostic souvent tardif, au stade métastatique de la maladie dans la moitié des cas. Néanmoins, un nouveau traitement ciblé destiné à le combattre est en cours de développement aux États-Unis : le defactinib. Utilisé en association avec d’autres médicaments, il inhibe une protéine qui est surexprimée dans les cellules cancéreuses et participe au développement de la maladie, la protéine FAK (pour focal adhesion kinase). Au Centre de recherche en cancérologie de Toulouse, Christine Jean* et ses collaborateurs estiment que cette nouvelle molécule pourrait être doublement efficace, en permettant aussi de lutter contre l’apparition de métastases. En effet, cette équipe vient de montrer que, au moins chez certains patients, la protéine FAK est également suractivée dans les fibroblastes du microenvironnement tumoral et que ce phénomène promeut l’apparition de métastases.
Pour arriver à ces conclusions, les chercheurs ont d’abord travaillé à partir d’échantillons de tumeurs de patients atteints de cancer du pancréas, issus de résections chirurgicales. Ils ont constaté que l’activité de FAK dans des fibroblastes présents dans ces échantillons était en forte augmentation par rapport à celle mesurée dans des fibroblastes issus de tissus sains. L’association entre le niveau d’activité de FAK dans les fibroblastes associés à la tumeur et l’espérance de vie de 140 patients a ensuite été étudié, révélant que les personnes chez lesquelles FAK était plus fortement activée décédaient plus tôt que les autres.

Une suractivation associée à la dissémination des cellules cancéreuses
Dans un second temps, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris pour étudier les conséquences de la suractivation de FAK dans les fibroblastes sur différentes propriétés de la tumeur : la quantité des cellules cancéreuses, leur capacité de migration ou encore la composition du système immunitaire au sein de la tumeur. Il est apparu que l’aspect et la quantité de cellules cancéreuses n’étaient pas impactés. En revanche, la composition et la structure de la « matière » présente entre les cellules (la matrice extracellulaire) étaient modifiées, facilitant la migration des cellules cancéreuses. De plus, les macrophages M2 protumoraux, des cellules immunitaires qui favorisent la croissance tumorale, étaient davantage recrutés au sein de la tumeur lorsque FAK était suractivée. « Les fibroblastes qui présentent une FAK fortement activée libèrent des signaux moléculaires qui modifient le comportement des cellules voisines et l’organisation des fibres de collagène qui servent de rail pour la migration des cellules cancéreuses », détaille Christine Jean.
En dernier lieu, les chercheurs ont voulu évaluer l’impact de la suractivité de FAK sur la progression du cancer. Pour cela, ils ont coadministré à des souris des cellules cancéreuses et des fibroblastes qui expriment une protéine FAK active ou inactive. Dans le premier groupe, de nombreuses métastases ont été retrouvées dans les poumons des animaux alors qu’elles étaient rarissimes chez les seconds. « La suractivation de FAK semble donc associée de façon déterminante à la diffusion des cellules cancéreuses dans l’organisme et à l’apparition de métastases. Or, c’est la présence de ces dernières qui augmente et accélère le risque de décès en cas de cancer du pancréas. C’est pourquoi nous avons bon espoir que cibler cette protéine protégera contre l’apparition de métastases. En outre, le niveau d’activation de FAK dans les fibroblastes pourrait même devenir un marqueur de réponse au traitement. Cela méritera d’être évalué », estime Christine Jean.

Note :
*unité 1037 Inserm/Université Paul Sabatier, équipe Synthèse et sécrétion protéique en oncogenèse, Centre de recherche en cancérologie de Toulouse
Source : S Zaghdoudi et coll. FAK activity in cancer‐associated fibroblasts is a prognostic marker and a druggable key metastatic player in pancreatic cancer. EMBO Molecular Medicine, édition en ligne du 7 octobre 2020. DOI : 10.15252/emmm.202012010

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L'HOMME ET LES RAYONNEMENTS

Les effets biologiques des rayonnements


A forte dose, les rayonnements ionisants sont dangereux pour la santé. Les effets sont variables selon les individus, les doses et les sources d’exposition.

Publié le 1 juillet 2014


L'ÉTUDE DES EFFETS DES RAYONNEMENTS
Les effets des rayonnements ultraviolets du Soleil sont bien connus du grand public. Si, à faibles doses, ils paraissent assez inoffensifs, à forte dose, certains peuvent présenter des dangers. Par exemple, des expositions prolongées au Soleil provoquent des coups de soleil, des brûlures dues à la présence des rayonnements ultraviolets.
À long terme, elles peuvent même être la cause de cancers. Les rayonnements ionisants contribuent à une ionisation des molécules présentes dans les organismes vivants. Selon la dose reçue et le type de rayonnements, leurs effets peuvent être plus ou moins néfastes pour la santé. Deux approches sont utilisées pour étudier leurs différents effets biologiques : l’épidémiologie et l’expérimentation sur des molécules ou cellules d’organismes vivants. L’épidémiologie consiste à observer les effets sur des populations qui ont subi des irradiations d’origine naturelle ou artificielle (populations d’Hiroshima et Nagasaki, premiers radiologues et travailleurs dans les mines d’uranium…).


Les effets sont variables selon les individus, les doses et les sources d’exposition (interne ou externe).

MESURES DE LA RADIOACTIVITÉ


Le becquerel
Un échantillon radioactif se caractérise par son activité qui est le nombre de désintégrations de noyaux radioactifs par seconde se produisant en son sein. L’unité d’activité est le becquerel, de symbole Bq.
1 Bq = 1 désintégration par seconde.

Le gray
L’unité qui permet de mesurer la quantité de rayonnements absorbés – ou dose absorbée – par un organisme ou un objet exposé aux rayonnements est le gray (Gy).
1 gray = 1 joule par kilo de matière irradiée.

Le sievert
Unité de la dose équivalente et de la dose efficace, le symbole est Sv. Le sievert permet d’évaluer le risque d’effets biologiques au niveau d’un organe (dose équivalente) ou de l’organisme entier en fonction de la radiosensibilité de chaque tissu (dose efficace).
L’unité la plus couramment usitée est le millisievert, ou millième de sievert (voir le dossier pédagogique sur la radioactivité).


Par ailleurs, grâce à l’expérimentation, les chercheurs observent les dégâts et les perturbations engendrés par les rayonnements ionisants sur l’ADN (très longue molécule présente dans les cellules vivantes, support de l’information génétique). Ils analysent aussi les mécanismes de réparation qu’une cellule est capable de mettre en jeu lorsque son ADN a été détérioré. L’épidémiologie et l’expérimentation permettent de mieux connaître les effets des rayonnements ionisants afin de définir des règles et des normes de radioprotection et de soigner les personnes ayant subi des irradiations accidentelles.

LES EFFETS IMMÉDIATS
Une forte irradiation par des rayonnements ionisants provoque des effets immédiats sur les organismes vivants comme, par exemple, des brûlures plus ou moins importantes. La dose absorbée (en grays) est utilisée pour caractériser ces effets immédiats, consécutifs à de fortes irradiations (accidentelles ou thérapeutiques pour soigner un cancer). Par exemple, les radiothérapeutes utilisent la dose absorbée pour quantifier l’énergie délivrée dans les tumeurs qu’ils traitent par irradiation
(cf. le tableau des effets liés à une irradiation homogène). Pourtant lors d’une radiothérapie, les médecins peuvent délivrer localement des doses allant jusqu’à 40 grays sur la tumeur à traiter.

LES EFFETS À LONG TERME
Les expositions à des doses plus ou moins élevées de rayonnements ionisants peuvent avoir des effets à long terme sous la forme de cancers et de leucémies. Ces effets se manifestent de façon aléatoire (que l’on ne peut pas prédire pour une personne donnée). Les rayonnements alpha, qui sont de grosses particules (noyaux d’hélium), sont rapidement freinés lorsqu’ils pénètrent à l’intérieur d’un matériau ou d’un tissu vivant et déposent leur énergie localement. Ils sont donc, à dose absorbée égale, plus perturbateurs que des rayonnements gamma ou X, lesquels pénètrent plus profondément la matière et étalent ainsi leur dépôt d’énergie.
Pour rendre compte de la nocivité plus ou moins grande des rayonnements à dose absorbée égale, il a fallu introduire pour chacun d’eux un “facteur de qualité”. En multipliant la dose absorbée (en grays) par ce facteur, on obtient une mesure de l’effet biologique d’un rayonnement reçu que l’on appelle la dose équivalente.
L’unité de dose équivalente, utilisée pour mesurer l’effet des rayonnements sur les tissus vivants, est le sievert (Sv).
Cependant, le risque biologique n’est pas uniforme pour l’ensemble de l’organisme. Il dépend de la radiosensibilité de l’organe irradié et les spécialistes définissent une nouvelle dose, la dose efficace (aussi exprimée en sieverts) qui tient compte de ces différences de sensibilité des organes et définit le risque d’apparition à long terme d’un cancer dans l’organisme entier.

LES MODES D'EXPOSITION AUX RAYONNEMENTS
Selon la manière dont les rayonnements atteignent l’organisme, on distingue deux modes d’exposition : externe ou interne.
*         L’exposition externe de l’homme aux rayonnements provoque une irradiation externe. Elle a lieu lorsque celui-ci se trouve exposé à des sources de rayonnements qui lui sont extérieures (substances radioactives sous forme de nuage ou de dépôt sur le sol, sources à usage industriel ou médical…). L’exposition externe peut concerner tout l’organisme ou une partie seulement de celui-ci. Elle cesse dès que l’on n’est plus sur la trajectoire des rayonnements (cas par exemple d’une radiographie du thorax).
*         L’exposition interne est possible lorsque des substances radioactives ont pu pénétrer à l’intérieur de l’organisme par inhalation, ingestion, blessure de la peau et se distribuent dans l'organisme. Celles-ci provoquent une irradiation interne et on parle alors de contamination interne. Cette dernière ne cesse que lorsque les substances radioactives ont disparu de l’organisme, après un temps plus ou moins long par élimination naturelle et décroissance radioactive (voir le dossier pédagogique sur la radioactivité) ou grâce à un traitement.

Les rayonnements peuvent affecter le corps humain par irradiation externe ou interne. © Yuvanoe/CEA

La décroissance radioactive est la suivante :
*         pour l’iode 131 (131I) : 8 jours ;
*         pour le carbone 14 (14C) : 5 700 ans ;
*         pour le potassium 40 (40K) : 1,3 milliard d’années.

Tous les radioéléments ne sont pas éliminés naturellement (urines…) à la même vitesse. Certains peuvent s’accumuler dans des organes spécifiques (os, foie…) avant d’être évacués du corps. Pour chacun des éléments radioactifs, on définit, en plus de sa période radioactive, une période biologique, temps au bout duquel la moitié de la masse d’une substance a été éliminée de l’organisme par des processus physiologiques.
On définit également une période effective pour un radionucléide donné. Celle-ci est fonction de la période physique et de la période biologique : c’est le temps nécessaire pour que l’activité du radionucléide considéré ait diminué de moitié, dans le corps, après correction de la décroissance radioactive du radionucléide.

L'EXPOSITION DE L'HOMME AUX RAYONNEMENTS
Pour en savoir plus

*         Tableau des sources d'exposition et leur effet

Pour apprécier à leur juste valeur les risques liés aux rayonnements ionisants, il est nécessaire de regarder l’exposition naturelle à laquelle l'Homme a été soumis. Tous les organismes vivants y sont adaptés et semblent capables de corriger, jusqu’à un certain degré, les dégâts dus à l’irradiation.

Qu’ils soient d’origine naturelle ou artificielle, les rayonnements ionisants produisent les mêmes effets sur la matière vivante.
En France, l’exposition annuelle de l’homme aux rayonnements ionisants est d’environ deux millisieverts. En plus de cette radioactivité naturelle, nous sommes exposés à des rayonnements provenant de sources artificielles. Ces rayonnements sont du même type que ceux émis par des sources naturelles et leurs effets sur la matière vivante sont, à dose égale, identiques. Ce sont essentiellement les radiographies médicales ou dentaires. Moins de 1 % provient d’autres sources comme les retombées des essais aériens des armes nucléaires et les retombées de l’accident de Tchernobyl.

L'EXPOSITION NATURELLE

De l'atome à la radioactivité

Les rayonnements ionisants émanant de sources naturelles ont des origines diverses et se répartissent en trois principaux types :
*         les rayonnements cosmiques
Ils proviennent de l’espace extra-terrestre et en particulier du Soleil. En Europe, ils se traduisent, pour tous ceux qui vivent à une altitude voisine du niveau de la mer, par une irradiation moyenne d’environ 0,30 millisievert par an. Lorsqu’on s’élève en altitude, l’exposition aux rayonnements augmente ;
*         les éléments radioactifs contenus dans le sol
Il s’agit principalement de l’uranium, du thorium ou du potassium. Pour chacun de nous en France, ces éléments provoquent une irradiation moyenne d’environ 0,35 millisievert par an. Il faut noter que dans certaines régions de France et du monde, dont le sol contient des roches comme le granit, ces irradiations sont plus fortes ;
*         les éléments radioactifs naturels que nous absorbons en respirant ou en nous nourrissant
Des émanations gazeuses de certains produits issus de la désintégration de l’uranium contenu dans le sol tels que le radon, ou le potassium des aliments dont nous fixons une partie dans notre organisme provoquent chez chacun d’entre nous, en moyenne, une irradiation de 1,55 millisievert par an. La principale source d’irradiation naturelle est le radon 222, gaz naturel radioactif. Elle représente environ un tiers de l’irradiation reçue et augmente dans les régions granitiques.



L'EXPOSITION ARTIFICIELLE
Pour chaque habitant, l’exposition annuelle moyenne aux sources artificielles d’irradiation est d’environ 1 millisievert. Celles-ci sont en moyenne principalement :
*         les irradiations médicales
La dose efficace moyenne du fait des examens radiologiques à visée diagnostique (comme les radiographies médicales, dentaires et les scanners…) dépasse 1 mSv par an et par habitant ;
*         les activités industrielles non nucléaires
La combustion du charbon, l’utilisation d’engrais phosphatés, les montres à cadrans lumineux de nos grands-pères entraînent une irradiation de 0,01 millisievert par an ;
*         les activités industrielles nucléaires
Les centrales nucléaires, les usines de retraitement, les retombées des anciens essais nucléaires atmosphériques et de Tchernobyl, etc., exposent chaque homme à 0,002 millisievert par an.

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L’injection intra-articulaire de toxine botulique en cas d’arthrose douloureuse de la base du pouce permet de réduire la douleur à 3 mois

24 JUIN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NON CLASSIFIÉ(E)
 

Arthrose de la main © Fotalia

L’équipe du service de rééducation et de réadaptation de l’appareil locomoteur et des pathologies du rachis de l’hôpital Cochin-Port Royal AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité, coordonnée par le Professeur Christelle Nguyen, a comparé les effets de l’injection intra-articulaire de toxine botulique de type A (Botox®) à celle de sérum salé en cas d’arthrose douloureuse de la base du pouce (rhizarthrose). Les résultats de cet essai, soutenu par l’AP-HP dans le cadre du Contrat de Recherche Clinique 2016 ont fait l’objet d’une publication le 23 juin dans la revue Lancet Rheumatology.

L’arthrose de la main est une des maladies les plus fréquentes de l’appareil locomoteur. Elle touche essentiellement les femmes après 45 ans et peut affecter les doigts longs et la base du pouce. L’arthrose de la main entraîne des douleurs, une perte de mobilité articulaire, une gêne esthétique et des limitations dans les activités manuelles du quotidien. En dehors de l’orthèse de repos rigide sur mesure1, aucun traitement médicamenteux ou non médicamenteux n’a démontré son efficacité avec un haut niveau de preuve dans le traitement de l’arthrose de la base du pouce. Pour les phases aigüe et subaiguë2 de la maladie, les injections intra-articulaires de corticoïdes peuvent être proposées, mais sont moins efficaces que dans le genou. Il n’existe donc pas aujourd’hui de traitements intra-articulaires dans l’arthrose de la base du pouce ayant fait la preuve de son efficacité sur la douleur à court et moyen termes. La toxine botulique de type A est utilisée en neurologie et en médecine esthétique pour ses propriétés parésiantes. Les études précliniques et cliniques ont montré que la toxine botulique de type A avait également des propriétés analgésiques par inhibition de certains neurotransmetteurs de la douleur (substance P, glutamate, peptide relié au gène calcitonine) à la fois au niveau périphérique et central. L’équipe de recherche a donc émis l’hypothèse que son injection intra-articulaire pourrait réduire la douleur à court terme.

L’équipe de recherche a mené un essai monocentrique randomisé contrôlé en double aveugle comparant l’injection intra-articulaire de toxine botulique de type A (Botox®) à l’injection intra-articulaire de sérum salé pour l’arthrose douloureuse de la base du pouce.

Au total, 60 participants ayant une arthrose douloureuse de la base du pouce, répondant aux critères de l’American College of Rheumatology de 19903, ont été inclus : 30 participants dans le groupe expérimental qui ont reçu une injection intra-articulaire échoguidée (articulation trapézo-métacarpienne) d’1 ml de Botox® (50 unités) et 30 participants dans le groupe témoin qui ont reçu une injection intra-articulaire échoguidée d’1 ml de sérum salé.Les participants des deux groupes avaient une orthèse de repos rigide sur mesure.

Le critère d’évaluation principal était la réduction moyenne par rapport à l’inclusion de la douleur de la base du pouce sur une échelle numérique (0, pas de douleur, à 100, douleur maximale) 3 mois après l’injection.

Les critères d’évaluation secondaires étaient la réduction moyenne par rapport à l’inclusion de la douleur de la base du pouce à 1 et à 6 mois, la réduction moyenne des limitations d’activité spécifiques à la main, le pourcentage de répondeurs OARSI-OMERACT4 et la consommation d’antalgiques et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens à 3 et à 6 mois.

À l’inclusion, l’âge moyen des participants était de 64,9 ans, leur douleur moyenne était de 60 points sur 100 et 80% des participants étaient des femmes. À 3 mois, la réduction moyenne de la douleur de la base du pouce a été plus importante dans le groupe expérimental que dans le groupe témoin : la douleur a diminué de 25,7  points sur 100 dans le groupe expérimental contre 9,7   points sur 100 dans le groupe témoin, soit une différence absolue de 16 points sur 100.  Aucune différence n’a été détectée pour les critères d’évaluation secondaires à 3 et à 6 mois. Aucun effet indésirable considéré comme sévère n’a été observé.

En conclusion, l’injection intra-articulaire de 50 unités de Botox® associée au port d’une orthèse de repos rigide sur mesure permet de réduire la douleur à 3 mois chez les patients ayant une arthrose douloureuse de la base du pouce.

L’équipe de recherche envisage maintenant de mener une étude à grande échelle, dans plusieurs centres, visant à optimiser la dose de Botox® et le schéma d’injection.
 

[1] Rannou F et al. Ann Intern Med. 2009
[2] Se dit d’un état pathologique ou d’une maladie dont les symptômes sont de faible intensité mais se prolongent et ne s’atténuent que faiblement.
[3] Critères adaptés à l’arthrose de la base du pouce – douleur ou raideur de la base du pouce et élargissement de l’articulation ou déformation de l’articulation
[4] liste de critères pour mesurer l’échelle de la douleur

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