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Le paludisme
Fabienne Lemarchand dans mensuel 395
daté mars 2006 -
Éradiqué depuis une quarantaine d'années en Europe et en Amérique du Nord, le paludisme continue de tuer chaque année deux à trois millions de personnes, essentiellement en Afrique et en Asie.
Comment attrape-t-on
le paludisme ?
En se faisant piquer par un moustique lui-même infecté par un parasite du genre Plasmodium . Jusqu'au XIXe siècle, on soupçonnait les vapeurs nocives émises par les marais d'être à l'origine de cette maladie. D'où son nom : malaria de l'italien mala aria , mauvais air ou paludisme de palud, mot ancien dérivant du latin palus , marais. En 1717, l'Italien Giovanni Lancisi suspecte les moustiques d'inoculer « les mauvaises humeurs dans le sang » . Mais il faut attendre 1880 pour que le médecin militaire français Alphonse Laveran, en poste en Algérie, détecte le parasite dans les globules rouges des patients atteints de fièvres palustres. Il recevra pour cette découverte le prix Nobel de médecine en 1907. En 1897, le médecin britannique Ronald Ross résout la question du vecteur de transmission. Alors qu'il est en Inde, il observe le parasite dans les parois de l'estomac de moustiques du genre Anopheles venant de piquer un patient atteint de paludisme. Ces travaux lui vaudront à lui aussi le prix Nobel de médecine, en 1902.
Comment se déroule l'infection ?
Trois acteurs sont impliqués dans
le paludisme : le moustique femelle, qui assure la transmission le mâle ne pique pas ; l'homme ; et l'agent de la maladie, le parasite Plasmodium . Lorsqu'elle pique une personne, la femelle moustique lui injecte le parasite. Petite particularité de ce dernier : tout au long de sa vie, il passe par
différentes formes. Au moment de l'injection, il est sous la forme dite « sporozoïte » [fig.1] .
Entraînés par le sang, moins d'une dizaine de sporozoïtes gagnent le foie en quelques minutes seulement. Là, ils pénètrent dans les cellules hépatiques où ils se divisent, formant ce que l'on appelle des « schizontes ». Cinq ou six jours plus tard, ces schizontes éclatent, libérant dans le sang des dizaines de milliers de « mérozoïtes ». Ces derniers commencent alors une multiplication asexuée : les mérozoïtes pénètrent et se multiplient dans les globules rouges. Ils deviennent si nombreux qu'ils les font éclater. Les nouveaux mérozoïtes sont libérés dans le sang et infectent d'autres globules rouges.
Un petit nombre des mérozoïtes peut aussi se « sexualiser » : des parasites mâles et femelles s'individualisent à l'intérieur des globules rouges qu'un autre moustique assoiffé de sang ingurgitera. Après fécondation dans l'estomac du moustique, une multitude de sporozoïtes sont produits. Ils migrent vers les glandes salivaires de l'animal, prêts à être transmis à l'homme lors d'un second repas de sang. Et un nouveau cycle commence.
Quatre espèces de plasmodium sur les quelque 120 connues sont pathogènes pour l'homme : Plasmodium malariae , Plasmodium ovale, Plasmodium vivax et Plasmodium falciparum . Seule cette dernière est mortelle. Une soixantaine d'espèces de moustiques anophèles assurent l'essentiel de la transmission dans le monde.
Quels sont les symptômes du paludisme ?
Accès de fièvre, maux de tête, légère diarrhée, nausées et vomissements : les symptômes sont la plupart du temps banals et rappellent ceux de la grippe intestinale. Ils n'apparaissent que lorsque les mérozoïtes se multiplient dans les globules rouges, environ une semaine après la piqûre. L'accès palustre durant lequel alternent tous les trois ou quatre jours fièvres, tremblements et sueurs fièvres dites « tierces » ou « quartes » est loin d'être typique.
La gravité du paludisme dépend de l'espèce du parasite. Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax ne tuent pas. Cependant, même traités, ils sont souvent à l'origine de rechutes des semaines, des mois, voire des années après la primo-infection. Ces parasites peuvent en effet rester en sommeil dans une cellule hépatique. Lorsqu'ils en sortent, ils déclenchent une crise palustre. Ce phénomène n'existe pas avec Plasmodium falciparum . Cette espèce engendre les troubles les plus dramatiques : une anémie sévère, des insuffisances rénale ou pulmonaire et, surtout, une atteinte cérébrale. Non traité, le neuropaludisme évolue souvent vers le coma, voire la mort. Il est à l'origine de 10 à 20 % des décès.
Ces formes graves s'expliquent, au moins partiellement, par un phénomène connu sous le nom de « cyto-adhérence ». Afin d'échapper au système immunitaire, Plasmodium falciparum soustrait le globule rouge à la circulation sanguine en le fixant à la paroi interne des capillaires sanguins. Cet ancrage se fait grâce à la synthèse, en surface du globule rouge, de protéines parasitaires qui s'arriment à des récepteurs présents sur les parois du vaisseau. À mesure que les globules infectés s'agglutinent sur les parois, l'écoulement du sang est de plus en plus difficile. Lorsque ce phénomène se produit au niveau du cerveau, le malade finit par plonger dans le coma.
On comprend toute l'importance d'un diagnostic précoce. Il suffit souvent de quelques minutes pour identifier les parasites : le sang du doigt est étalé ou déposé sous la forme d'une « goutte épaisse » sur une lame mince, puis observé au microscope. Mais on a de plus en plus recours à des bandelettes semblables à celles utilisées pour détecter l'albumine des urines : enduites d'un anticorps, elles permettent de détecter les antigènes présents dans le sang et, surtout, d'identifier l'espèce en cause. Tout cela en cinq minutes ! Seul bémol : leur coût élevé pour les pays en développement, de 4 à 8 euros.
Le moustique est-il
le seul à transmettre
le parasite ?
Dans l'extrême majorité des cas, oui. Mais la femme enceinte infectée peut, via le placenta, transmettre directement le parasite au foetus. D'après l'Organisation mondiale de la santé OMS, quelque 200 000 décès de nourrissons par an peuvent être imputés au paludisme de la mère. Les phénomènes de cytoadhérence à l'intérieur du placenta sont aussi une cause d'avortement
et de faible poids à la naissance.
Le parasite peut également être transmis via les greffes et les transfusions sanguines. En France, le paludisme « transfusionnel » est devenu exceptionnel. Toute personne revenant d'une zone d'endémie ne peut en effet donner son sang pendant quatre mois. Après, il y a une recherche systématique d'anticorps. Mais la situation est bien différente dans les pays en développement, et tout particulièrement en Afrique. Dans certaines zones, tout le monde est infecté par au moins une espèce de Plasmodium !
Quand
le parasite
est-il apparu ?
Impossible à dire ! L'analyse des séquences d'ADN des souches actuelles suggère qu'elles descendent d'un ancêtre unique qui aurait vécu en Afrique tropicale voilà plus de 24 000 ans. Le parasite se serait disséminé vers le reste du monde au cours des six derniers millénaires. Plusieurs phénomènes concomitants auraient favorisé cette expansion : le réchauffement du climat depuis la fin de la dernière glaciation, l'augmentation de l'affinité du moustique pour l'homme, et enfin le développement de l'agriculture et de la déforestation.
Les plus anciennes descriptions du paludisme ont été retrouvées sur des papyrus d'Égypte datant de 1600 av. J.-C. Mais les premiers cas avérés ont été découverts près de Rome : l'analyse de l'ADN prélevé sur des squelettes d'enfants ensevelis en l'an 430 apr. J.-C. prouve qu'ils étaient parasités. La maladie connut son apogée aux alentours de 1900. À cette date, toutes les terres situées entre 64° de latitude nord et 32° de latitude sud étaient exposées [fig. 2] . Cependant, l'amélioration des conditions de vie, l'assèchement des marais et marécages et, surtout, l'épandage massif de DDT* dans le cadre de la vaste campagne d'éradication lancée par l'OMS 1955-1969 firent reculer la maladie... jusqu'au moment où les moustiques devinrent résistants à cet insecticide. D'autres formules efficaces ont depuis été élaborées à base de composés organochlorés ou organophosphorés. Mais cent fois plus chères que le DDT, elles sont inutilisables à grande échelle.
Tous les pays
sont-ils concernés ?
Non. Aujourd'hui, le paludisme sévit essentiellement dans la ceinture de pauvreté qui s'étend sous les Tropiques, de l'Amérique du Sud à l'Asie du Sud-Est, en passant par l'Afrique subsaharienne, la Méditerranée orientale, le Moyen-Orient et l'Océanie. Une zone où vit plus de 40 % de l'humanité. Chaque année, 500 à 600 millions de personnes font des crises de paludisme, et deux à trois millions en meurent. L'Afrique paie le plus lourd tribut : 90 % des décès y surviennent, essentiellement des enfants de moins de 5 ans. Il en meurt un toutes les trente secondes ! Le poids économique est colossal : selon l'OMS, les pays les plus affectés y consacrent chaque année quelque 1,3 % de leur produit intérieur brut. Le paludisme est donc tout à la fois une maladie de la pauvreté, une cause de pauvreté et un frein au développement.
Sommes-nous tous égaux face au paludisme ?
Non. Une personne se rendant pour la première fois en Afrique, par exemple, et se faisant piquer par un moustique infecté risque fort de faire une crise de paludisme. Mais il en va autrement pour celui qui y naît. À sa naissance, il est protégé par les anticorps transmis par la mère. Mais à mesure qu'il grandit cette protection maternelle diminue. Soumis à des infestations multiples, l'enfant développe lui-même une certaine immunité qui le protégera contre Plasmodium . Cet état de « prémunition » se met en place lentement, en sept ou huit ans. Les parasites sont bien dans le sang, mais les enfants ne présentent aucun symptôme grave. Les parasites jouent un rôle de booster de la réponse immunitaire. Malheureusement, cette prémunition disparaît généralement après un séjour de quelques mois en pays non endémique.
La susceptibilité de développer la maladie dépendrait aussi de facteurs génétiques. Ainsi, les scientifiques suspectent certaines régions du génome impliquées dans le contrôle de la sécrétion de cytokines* de limiter la multiplication du parasite ou, au contraire, d'intervenir dans le déclenchement des formes cérébrales. À l'inverse, les femmes enceintes sont particulièrement exposées car leur réponse immunitaire change le profil des cytokines si bien qu'elles font en général des accès palustres plus graves.
Comment traite-t-on
le paludisme ?
L'écorce de quinquina fut longtemps le seul traitement. Rapportée du Pérou par les jésuites missionnaires, elle fut introduite en Europe vers 1640. Il faudra cependant attendre 1920, pour que deux Français - Joseph Caventou et Pierre-Joseph Pelletier - isolent le principe actif : la fameuse quinine. Cet alcaloïde joue aujourd'hui encore un rôle primordial dans le traitement des formes graves du paludisme. Des molécules aux propriétés voisines ont depuis été synthétisées. La plus connue est la chloroquine ou Nivaquine®. Plusieurs autres molécules ont été mises sur le marché au cours des dernières années qui permettent en particulier de lutter contre Plasmodium falciparum : la méfloquine Lariam®, l'halofantrine Halfan® ou encore l'association atovaquone- proguanil Malarone®. Ces molécules agissent spécifiquement sur la multiplication dans les globules rouges du parasite l'atovaquone est également active sur le développement dans le foie. Plus chers que la nivaquine, ces traitements sont aussi plus toxiques, ce qui limite leur utilisation. Le Lariam®, par exemple, est susceptible d'engendrer des troubles psychiques et ne peut être donné ni aux femmes enceintes ni aux épileptiques.
La grande découverte de ces dernières années est l'arthémeter, le dérivé le plus actif de l'artémisinine, un composé extrait d'une plante, l'armoise Artemisia annua ou qinghao , utilisée depuis plus de 2 000 ans par les Chinois pour traiter les fièvres. Il est recommandé de l'administrer en combinaison avec d'autres molécules la luméfantrine, par exemple, Coartem®, Riamet®. Ces ACT pour « Artemisinin Combination Therapy » présentent l'avantage de tuer le parasite en quelques heures, ce qui évite l'évolution de la maladie vers des formes graves. D'autres molécules sont à l'étude. L'une d'elles a été isolée d'une plante de Madagascar. Très efficace contre le développement hépatique du Plasmodium , elle pourrait constituer un traitement préventif efficace.
Les traitements antipaludéens sont-ils encore efficaces ?
Plus ou moins. Les parasites, surtout Plasmodium falciparum, sont en effet de plus en plus rebelles aux antipaludéens traditionnels. Les premières résistances à la chloroquine sont apparues dans les années 1950 en Asie du Sud -Est. Elles sont aujourd'hui solidement ancrées en Amérique du Sud et, surtout, en Afrique de l'Est. Ces résistances représentent localement 70 à 80 % des cas ! Les autres traitements connaissent peu à peu les mêmes revers. Les bases moléculaires de ces résistances restent mal connues. Les bi- ou trithérapies limitent l'apparition de ces résistances. C'est pourquoi l'OMS recommande depuis 2001 l'utilisation des combinaisons de l'artémisinine avec d'autres molécules les ACT. Mais leur coût - un traitement complet est en moyenne dix fois plus cher qu'un traitement par chloroquine - reste un obstacle à leur généralisation.
Existe-t-il un vaccin ?
Pas pour l'instant. Toutefois, un grand nombre de candidats vaccins sont à l'étude dont une quarantaine fait aujourd'hui l'objet d'essais cliniques. Ils sont de trois types. Les uns agissent au stade hépatique du cycle du parasite vaccin prévenant l'infection. Il s'agit d'empêcher le sporozoïte d'envahir les cellules du foie, à l'aide d'anticorps spécifiques, ou de détruire le parasite au sein de cette cellule hépatique, à l'aide de cellules immunitaires. D'autres candidats vaccins sont dirigés contre le stade asexué situé dans le globule rouge et responsables de la pathologie vaccin prévenant la morbidité * . On cherche à empêcher le parasite d'envahir le globule rouge ou de s'y développer ; ou à mimer l'état de « prémunition » cité plus haut. Enfin, des vaccins d'un troisième type tentent de prévenir la transmission en ciblant les stades sexués. Ces trois stratégies sont évidemment complémentaires.
D'une façon générale, la mise au point d'un vaccin bute sur la complexité du parasite. Celui-ci adopte au cours de son passage chez l'homme plusieurs formes sporozoïtes, mérozoïtes, gamétocytes. Porteuses d'antigènes * différents, elles induisent des réponses immunitaires différentes.
Le paludisme peut-il être éradiqué ?
En théorie, oui. Le Plasmodium étant inféodé à l'homme, on peut en effet imaginer traiter tout le monde au jour J de façon à faire disparaître les formes parasitaires sexuées. Tout en luttant de front contre le moustique à l'aide d'insecticides, de moustiquaires imprégnées et d'aménagements divers destinés à limiter les lieux de ponte. Ce qui manque ? Une réelle volonté politique et des moyens économiques adéquats. Mais nous l'avons vu : les pays les plus touchés sont pauvres, donc peu ou pas solvables. En 1998, l'OMS a lancé le mouvement « Roll back malaria » « Faire reculer le paludisme ». Son objectif ? Diviser par deux la mortalité et la morbidité d'ici à 2010 notamment en équipant 60 % des enfants et des femmes enceintes en moustiquaires imprégnées, en traitant 60 %
des accès palustres dans les 24 heures après l'apparition des symptômes. Mais cette opération n'a pas eu le succès escompté. Si bien que la ceinture de pauvreté reste pour l'heure incompressible.
Le réchauffement climatique risque-t-il
de repousser les frontières des zones impaludées ?
Sans doute. Le développement du parasite à l'intérieur du moustique dépend de la température et de l'humidité ambiantes. Plasmodium falciparum, par exemple, ne peut se développer au-dessous de 18 °C ou au-dessus de 35 °C. Dans ces conditions, on conçoit sans peine qu'une hausse globale des températures puisse affecter la répartition géographique de la maladie qui pourrait gagner des latitudes et des altitudes plus élevées. Il est encore impossible de dire si une telle évolution est déjà engagée. Mais une fois encore, l'impact du paludisme et l'efficacité des moyens de lutte
seront étroitement liés au niveau socio-
économique des populations.
NOTES
* Le DDT, dichloro-diphényl-trichloroéthane est un insecticide.
* Une cytokine est une substance sécrétée par les cellules immunitaires, notamment certains globules blancs, et qui régule l'activité du système immunitaire.
* La morbidité est le nombre d'individus atteints par une maladie dans une population donnée, pendant une période déterminée.
* Un antigène
est une molécule susceptible de déclencher une réaction immunitaire en provoquant la formation d'anticorps.
SAVOIR
www.rbm.who.int
www.mmv.org
www.malariavaccine.org
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