Cirrhose
Dossier réalisé en collaboration avec Richard Moreau, responsable de l’équipe « Complications de la cirrhose », au sein de l’unité de recherche Inserm 773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3, Hôpital Beaujon, Clichy et Faculté de Médecine Xavier Bichat, Université Diderot Paris 7, Paris - Novembre 2012.
Alcool, hépatites et obésité : les facteurs de risque de la cirrhose sont bien connus. Pourtant, il reste à ce jour impossible de prédire l’apparition de la maladie et de savoir comment elle va évoluer. Petit à petit, la recherche identifie des biomarqueurs qui permettront, à terme, de prévoir la progression de la pathologie, le risque de complications et, pourquoi pas, la réponse aux traitements.
La cirrhose, une maladie d’origine inflammatoire

La cirrhose est une maladie irréversible du foie. Elle se caractérise par une inflammation chronique qui entraine la destruction des cellules hépatiques et leur régénération anarchique, sous forme de nodules. La maladie conduit à la perte des fonctions de l’organe et s’accompagne de multiples complications.
Sans foie fonctionnel, la durée de vie n’excède pas quelques heures. Cet organe assure en effet de très nombreuses fonctions vitales de synthèse, de stockage et d’élimination. Il stocke le glucose et en produit à partir d’autres substances. Il produit des triglycérides, du cholestérol, des lipoprotéines ou encore des facteurs de coagulation. Il dégrade le cholestérol, les toxines, les médicaments et les produits potentiellement toxiques pour l’organisme, issus par exemple de globules rouges dégradés.
Il y a environ 700 000 cas de cirrhose en France, dont 30 % au stade sévère, qui entrainent 10 000 à 15 000 décès par an. Le diagnostic survient en moyenne à l’âge de 50 ans.
 
Alcool, hépatites et obésité, les principaux responsables
Les facteurs de risque de la cirrhose sont bien identifiés. La consommation excessive et prolongée d’alcool, les infections chroniques par les virus de l’hépatite B et C, ainsi que le syndrome métabolique sont en effet responsables de plus de 90 % des cas de cirrhose. Les autres cas sont liés à des hémochromatoses génétiques ou encore à des hépatopathies auto-immunes comme la cirrhose biliaire primitive.
Le syndrome métabolique, notamment associé à un surpoids ou une obésité, est un facteur de risque de cirrhose moins connu que l’alcool ou les hépatites. Il entraine une augmentation significative de l’incidence des cirrhoses dans les pays où l’obésité progresse vite, notamment dans les pays en développement.
Toutes les personnes exposées à un risque de cirrhose ne développent pas la maladie. Celle-ci ne se déclare en effet que dans 10 % à 20 % des cas. Les causes et mécanismes associés à cette vulnérabilité ne sont pas encore connus, mais ils pourraient notamment dépendre d’une susceptibilité génétique.

Dépistage : des tests non invasifs à la biopsie
La maladie est insidieuse et reste longtemps asymptomatique. A l’examen clinique, le foie est gonflé, dur et présente un bord intérieur tranchant mais indolore. Un bilan sanguin permet de trouver différentes anomalies (diminution de l'albumine, diminution du taux de prothrombine et augmentation des gamma-globulines, notamment). L’échographie apporte des données complémentaires, mais le diagnostic de la cirrhose repose sur une biopsie, examen consistant à prélever et analyser des cellules du foie.

Le plus souvent, c’est l’apparition d’une complication qui permet de découvrir la cirrhose : varices œsophagiennes (veines dilatées au niveau de l’œsophage), ascite (abdomen gonflé à cause d’un épanchement de liquide dans le péritoine), ictère (peau, blanc de l'œil et urines prennent une coloration jaunâtre)...
Néanmoins, le dépistage de la maladie est régulier chez les patients atteints d’hépatite C chronique qui sont suivis pour leur maladie. Ce dépistage se fonde sur l’utilisation de tests non invasifs : le fibroscan qui permet d’évaluer l’élasticité du foie par ultrasons, ainsi que le Fibrotest, le Fibomètre et l’Hepascore qui permettent l’analyse de plusieurs marqueurs sanguins. Le développement de nouveaux tests de plus en plus sensibles est une priorité pour les chercheurs.
Le score de Child-Pugh permet d’évaluer la sévérité d’une cirrhose. Il associe des données biologiques à la présence de complications. Toutefois, un autre score qui intègre également des données biologiques rénales, le score de Meld, est entrain de prendre le pas sur ce dernier. Le score de Meld est notamment utilisé en cas de greffe du foie, pour décider des patients à transplanter en priorité.
L’histoire de la maladie, de la fibrose au cancer du foie
La maladie est liée à une inflammation chronique du foie qui provoque la destruction des cellules. On parle d’abord de fibrose. Chez les patients alcooliques et obèses, elle est souvent précédée par une stéatose, correspondant à l’accumulation de graisse dans le foie.
En tentant de se régénérer, les cellules du foie s’organisent en nodules et perdent ainsi leur fonction. Le foie perd alors également sa souplesse, ce qui provoque une augmentation du volume sanguin dans la veine qui l’alimente. C’est l’hypertension portale. Elle entraine la formation de voies de dérivation et l’apparition de varices œsophagiennes. La mauvaise vascularisation des cellules du foie et la diminution de la quantité d’hépatocytes fonctionnels finissent par provoquer une insuffisance hépatocellulaire.
Ces évolutions sont en outre associées à tout un lot de complications dont certaines sont gravissimes (voir plus bas). Le cancer du foie est presque incontournable après 15 à 20 ans d’évolution de la cirrhose.
La vitesse d’évolution de la maladie et la survenue de complications sont imprévisibles. Néanmoins les patients qui ont un ou plusieurs organes déficients (rein, cerveau…) semblent plus vulnérables d’après les données récentes d’une étude observationnelle prospective menée par un consortium européen dédié à l’étude de la cirrhose (1).

De nombreuses complications dont certaines gravissimes
Les problèmes de circulation locale et d’insuffisance hépatique entrainent un risque important de complications.
- Les hémorragies digestives surviennent en cas de rupture de varice œsophagienne. Il s’agit d’une urgence extrême qui nécessite une prise en charge dès le domicile du patient, ou au moins au cours du transport à l’hôpital. L’amélioration du traitement au cours des dernières années a permis de ramener à 10 % le taux de mortalité lié à cet événement contre environ 50 % en 1970.
- L’ascite correspond à une accumulation de liquide dans le péritoine. Elle se développe chez 30 % des patients cirrhotiques. Elle se traite par la prise de diurétiques associés à un régime pauvre en sel ou des ponctions évacuatrices du liquide accumulé. La prise d’antibiotique permet d’éviter la survenue d’une infection dans le liquide d’ascite. Elle est également recommandée au long cours, pour éviter une récidive en cas de primo infection.
- La sensibilité accrue aux infections. Les personnes présentant une cirrhose ont un système immunitaire défaillant. Les infections sont donc une cause majeure de mortalité. L’infection du liquide d’ascite est spécifique de la cirrhose, mais les patients sont exposés à tous les autres types d’infections (urinaires, cutanées, pneumopathies…).

- L’encéphalopathie hépatique, parfois appelée troubles de la conscience. Elle est due à l’incapacité du foie à éliminer l’ammoniac produit par les bactéries et se manifeste par des troubles de la personnalité, des anomalies neurologiques et électroencéphalographiques, qui vont de la confusion au coma. La prise en charge de cette complication consiste le plus souvent à purger l’intestin avec des laxatifs.
- L’insuffisance rénale peut-être induite par liée une complication (hémorragie digestive, infection sévère) ou par la sévérité de l’insuffisance hépatique. Chez un patient présentant une ascite mais dont la fonction rénale est normale au départ, la probabilité de survenue d’une insuffisance rénale est de 40 % à 5 ans.
- L’apparition d’un carcinome hépatocellulaire (cancer du foie) est très fréquente sur un foie remanié par la cirrhose. Elle survient le plus souvent après 15 à 20 ans d'évolution.
Une hospitalisation est nécessaire en cas d’hémorragie digestive (vomissement de sang ou selles très noires), mais également en cas de poussée d’ascite ou encore en cas d’encéphalopathie hépatique aigue.
 
Traiter la cause et prévenir les complications
La cirrhose ne se guérit pas, en dehors d’un recours à la greffe de foie. Toutefois, son évolution peut être stoppée et certaines complications évitées. Quelques rares cas de régression ont même été constatés.
La prise en charge de la maladie consiste avant tout à traiter sa cause. Dans le cas d’une cirrhose alcoolique, le sevrage est la seule solution. En cas de syndrome métabolique, un régime amaigrissant et le bon contrôle du diabète sont importants. Dans le cas d’une hépatite virale, il s’agit de traiter l’infection. L’hépatite B se traite bien. En revanche, l’hépatite C est plus redoutable. A ce titre, de nouveaux anti-viraux très prometteurs sont attendus, dès 2014, pour lutter contre le virus de l’hépatite C.

Des traitements permettent par ailleurs de prévenir certaines complications. Les hémorragies digestives peuvent par exemple être évitées par la prise de bêta-bloquants, administrés systématiquement chez les patients présentant des varices oesophagiennes. La ligature endoscopique des varices est une autre solution.
Le risque d’infections peut également être limité par une bonne hygiène bucco dentaire et cutanée. Par ailleurs, certaines vaccinations sont recommandées, notamment celles contre l’hépatite B, la grippe et les pneumocoques.
Enfin, la détection de lésions ou nodules suspects, évocateurs d’un carcinome hépatocellulaire, est primordiale. Elle repose sur un bilan sanguin (alpha foeto protéine, marqueur de tumeur du foie) et une échographie pratiqués tous les six mois.

La greffe de foie

Pièce d'hépatectomie totale lors d'une greffe hépatique pour une cirrhose d'origine virale C.
La transplantation hépatique est finalement le seul traitement à proprement parler de la cirrhose. Les premiers patients éligibles sont ceux dont le score de Meld est le plus élevé et dont l’espérance de vie à trois mois est la plus faible. Chaque année, environ 1 000 patients sont transplantés en France.

La recherche sur tous les fronts
Comprendre l’exposition au risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire
Les chercheurs tentent d’identifier les facteurs impliqués dans la survenue d’une cirrhose chez les patients exposés à un risque. Il s’agit de facteurs personnels (comme une prédisposition génétique) mais également de facteurs environnementaux (comme la nature des apports alimentaires). L’objectif est de mieux comprendre ces facteurs afin de mettre au point de nouveaux outils, non invasifs, pour prédire l’apparition de la maladie et son évolution.

Une étude récente parue dans la revue Hepatology a montré un lien entre certaines altérations génétiques et la survenue de pathologies hépatiques. Certaines de ces altérations sont retrouvées chez des patients présentant une cirrhose et, bien que la cirrhose soit une maladie impliquant plusieurs gènes, le gène PNPLA3 semble jouer un rôle important. Son analyse chez les personnes exposées au risque de cirrhose est de ce fait envisagée.
A l’Institut digestif (hôpital Beaujon, Clichy), l’unité Inserm 773 travaille également à l’identification de biomarqueurs des différents stades d’évolution de la maladie : fibrose, cirrhose et cancer du foie.
Les scientifiques s’attèlent aussi à améliorer les connaissances relatives aux mécanismes à l’origine de la survenue d’un cancer du foie. L’objectif est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettront le développement de nouveaux traitements, plus efficaces que ceux qui sont actuellement disponibles.

Rétablir l’immunité des patients
© Science Frontières Production/Inserm
C'est quoi la phagocytose ?
Les patients atteints de cirrhose sont particulièrement vulnérables aux infections. Les chercheurs tentent de comprendre pourquoi et d’identifier les mécanismes de cette immunodépression. Les patients présentent, entre autre, un déficit de la phagocytose (3) et un problème de perméabilité intestinale qui permet aux bactéries intestinales de passer dans le sang.
Prédire la réponse au traitement ou à la greffe
Dans la prise en charge des causes d’une cirrhose, l’étude du génome des patients permet, dans certains cas, de prédire la réponse à un traitement. C’est par exemple le cas pour le traitement actuel de l’hépatite C, dont l’efficacité dépend de la séquence du gène IL28B porté par le patient. Un test de génotypage est actuellement disponible.
 
Une grosse partie du travail de recherche en cours concerne par ailleurs la transplantation, et notamment les critères de sélection des patients à greffer. Ainsi, une étude parue dans NEMJ en 2011 montre qu’une greffe peut être bénéfique pour des patients atteints de cirrhose alcoolique abstinents depuis moins de six mois. Actuellement, ce délai de six mois est recommandé avant la greffe, excluant de fait certains patients à très haut risque de décès.
Notes :
(1) J Hepatol 2012;56 (Suppl. 2):S552
(2) La phagocytose est le processus qui permet à certaines cellules « d'avaler », puis de digérer une substance étrangère. Ce mécanisme participe au fonctionnement du système immunitaire. 

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Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale est une altération du fonctionnement des deux reins qui ne filtrent plus correctement le sang. Elle est dite aiguë si le dysfonctionnement est transitoire, chronique lorsque la destruction est irréversible, sans possibilité de guérison. En cas d'insuffisance rénale majeure, la fonction rénale peut être supplantée par dialyse ou greffe de rein.

Dossier réalisé en collaboration avec le Pr Christian Combe, Université Bordeaux Segalen, Service de néphrologie transplantation dialyse du Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux et Unité Inserm 1026 - Mars 2012.

Qu’est-ce que l’insuffisance rénale ?

Chaque néphron, unité fonctionnelle du rein assurant le rôle de filtre du sang, contient un glomérule et un tubule.
L'insuffisance rénale correspond à l'altération du fonctionnement des deux reins qui ne filtrent plus correctement le sang. La maladie est dite aiguë si le dysfonctionnement est transitoire et réversible et chronique si la destruction est irréversible, sans possibilité de guérison. Dans ce cas, la maladie peut être stabilisée. Si l'insuffisance rénale est majeure, la fonction rénale peut être supplantée par dialyse ou transplantation. La dialyse permet de filtrer le sang par un circuit dérivé, le plus souvent extérieur à l’organisme.
L’insuffisance rénale aiguë survient le plus souvent après une agression comme une baisse brutale et transitoire de la pression artérielle, lors d'une hémorragie, d'une infection générale (septicémie), d'une intoxication médicamenteuse ou encore en cas d’obstruction des voies urinaires par un calcul ou un adénome prostatique. Les reins mettent quelques jours à retrouver spontanément un fonctionnement normal après traitement. Pendant cette période, il faut recourir à la dialyse qui permet au patient de survivre pendant le processus d'auto-réparation rénale.

L’insuffisance rénale chronique ne régresse pas, par définition. Elle est induite par des pathologies (diabète, hypertension…) qui détruisent progressivement et de façon irréversible les différentes structures rénales. Il existe cinq stades de la maladie jusqu’au stade terminal auquel la capacité de filtration est inférieure à 15 % de la normale pour l’ensemble des reins. Ce stade nécessite d’envisager les techniques de remplacement de la fonction rénale : dialyse et transplantation.

Une maladie dont la fréquence augmente avec l’âge

Selon une étude menée aux Etats-Unis sur la période 1999-2000 (National Health and Nutrition Examination Survey IV), 9,4 % de la population générale, dont deux tiers d’hommes, présenteraient une insuffisance rénale, dont 5,6 % à un stade léger ou modéré, 3,7 % à un stade sévère et 0,13 % à un stade terminal*. La maladie est rare avant 45 ans mais sa prévalence augmente avec l’âge, notamment après 65 ans. En France, les données disponibles concernent l’insuffisance rénale chronique terminale grâce au réseau national REIN (Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie). En 2009, 36 000 personnes étaient dialysées en France et 31 000 personnes ont bénéficié d’une greffe de rein (dont 2 800 nouveaux greffés)**. La prévalence de cette maladie devrait encore augmenter dans les années qui viennent en raison du vieillissement de la population et de l’augmentation du diabète, deux causes majeures d’insuffisance rénale, et grâce à l’amélioration de la survie des patients transplantés et dialysés.
*Coresh J, Byrd-Holt D, Astor BC, et al. Chronic kidney disease awareness, prevalence, and trends among U.S. adults, 1999 to 2000. J Am Soc Nephrol 2005;16:180-8
**Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie. Rapport annuel 2009

Le diabète et l’hypertension largement incriminés

L’insuffisance rénale est liée dans presque un quart des cas à une hypertension et un autre quart à un diabète*. Ces deux pathologies entraînent des lésions vasculaires qui altèrent la fonction des reins. D’après une étude de 2003, dix ans après le début d’un diabète, un tiers des patients développe une insuffisance rénale dont 6 % à un stade avancé** mais l’amélioration constante de la prise en charge du diabète a pu modifier ces données.

Les glomérulonéphrites primaires, qui étaient les causes principales d’insuffisance rénale dans les années 1990, ne concernent plus que 12 % des patients. Il s’agit le plus souvent d’une maladie inflammatoire auto-immune du glomérule, le filtre du rein. Le début de la maladie est souvent insidieux et celle-ci peut être découverte au cours d’une prise de sang (protéinurie, hématurie) ou de la mesure de la pression artérielle pour un autre motif.
Plus de 6 % des cas sont liés à une maladie génétique héréditaire appelée polykystose, caractérisée par de nombreux kystes au niveau des reins.
Enfin, les pyélonéphrites sont à l’origine de 4 % des insuffisances rénales et dues à des infections urinaires très fréquentes, surtout chez la femme, et à la remontée du germe dans les reins.
Dans 15 % des cas, la maladie est de cause inconnue.
*Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie. Rapport annuel 2009
**Amanda I.Adler et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney International, Vol. 63 (2003), pp. 225–232

Des complications cardiovasculaires fréquentes
La complication principale est le risque cardiovasculaire. Des reins malades peuvent longtemps donner l’illusion d’un fonctionnement normal alors qu’ils altèrent le métabolisme général en provoquant l’accumulation de toxiques, de déchets métaboliques ou encore de sels minéraux en raison d’une mauvaise filtration. L’accumulation de sel dans l'organisme et la sécrétion exagérée d'hormones hypertensives par le rein s’accompagnent alors le plus souvent d’une augmentation de la pression artérielle. Or, l'hypertension accélère elle-même les lésions du rein et l'évolution de l’insuffisance rénale. Au moment de l’instauration d’un traitement de suppléance (dialyse ou transplantation), 81 % des malades ont des antécédents d‘hypertension artérielle. Ils présentent souvent d’autres complications cardiovasculaires, 28 % d’entre eux ont une insuffisance cardiaque, 26 % une pathologie coronarienne et 22 % une artérite des membres inférieurs.

Les troubles du calcium et du phosphore sont fréquents. Le calcium est mal absorbé et l’accumulation de phosphore dans le sang aggrave ce phénomène. Les conséquences de ces anomalies peuvent être osseuses avec, chez l'enfant, des signes proches du rachitisme, un retard de croissance, et, chez l'adulte, une fragilité osseuse (ostéoporose). Les artères peuvent également être le siège de calcifications réduisant leur calibre avec des conséquences cardiovasculaires.
La maladie rénale peut entraîner un déficit de sécrétion en érythropoïétine (EPO) et donc l’apparition d’une anémie, ce qui explique le teint pâle du malade, sa fatigue physique et intellectuelle. On peut y remédier avec un apport en érythropoïétine humaine recombinante.
La dénutrition est fréquente, l'accumulation des déchets ayant un effet anorexigène. Elle doit être prévenue, détectée et traitée.
D’autres signe, par exemple neurologiques, peuvent survenir à des stades très avancés de la maladie.
*Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie. Rapport annuel 2009

Ralentir la progression de l’insuffisance rénale
L’insuffisance rénale chronique peut évoluer très différemment selon le patient et la pathologie associée. En cas de polykystose, la maladie progresse d’environ 5 % par an, en cas de diabète équilibré 3,5 % et en cas de diabète mal contrôlé 12 % par an. Dans ce dernier cas de figure, cela signifie qu’en 5 ans, le patient aura perdu 60 % de sa fonction rénale*.

Cependant le contrôle de l’insuffisance rénale est possible et le stade terminal n’est pas inéluctable.
Stopper ou ralentir la progression de l’insuffisance rénale nécessite entre autres de contrôler la pression artérielle (< 130/80 mmHg*) et la protéinurie (< 0,5 g/jour*). Pour cela, un traitement antihypertenseur est nécessaire, de même qu’un contrôle diététique : régime limité en sel surtout, avec un apport en protéines contrôlé. Une supplémentation en calcium peut être prescrite, ainsi qu’un contrôle du cholestérol, avec un objectif de LDL-cholestérol (le "mauvais" cholestérol) de 1 g/l à atteindre par le régime et/ou les médicaments.
Il est en parallèle essentiel de contrôler efficacement les maladies associées à l’insuffisance rénale, notamment le diabète et corriger les autres facteurs de risque cardiovasculaires : arrêter de fumer, quel que soit le stade de la maladie, traiter une hypercholestérolémie, etc.
Malgré ces précautions, tout patient doit être informé des modalités des traitements de suppléance que représentent la dialyse et la greffe.
*Christian Combe et al. Stratégies pour ralentir la progression des maladies rénales chroniques. Presse Med. 2007; 36: 1849–55
Dialyse et transplantation permettent de supplanter la fonction rénale

La dialyse et la transplantation ont révolutionné la prise en charge de la maladie rénale chronique depuis les années 1960. Cependant, le stade qualifié de "terminal" n'implique pas nécessairement le recours à ces techniques de suppléance. Certains patients peuvent être stabilisés pendant plusieurs années à ce stade 5. En outre, chez les patients âgés, le traitement conservateur peut être maintenu si la dialyse n’est pas souhaitée.

L’hémodialyse correspond à un rein artificiel et permet de remplacer la fonction d'épuration des reins via un circuit extracorporel. Elle a lieu en général par séances de 4 heures trois fois par semaine mais une fréquence plus élevée permet d’obtenir une meilleure régulation du métabolisme grâce à une filtration plus régulière. Elle peut se faire dans des centres spécialisés, dans des centres d’autodialyse, et même à domicile, mais sa pratique nécessite une bonne formation. La dialyse péritonéale représente environ 7 % des dialyses* et permet de filtrer le sang à domicile au niveau du péritoine qui sert de membrane. Cette technique est aussi efficace que l'hémodialyse au début mais peut moins souvent être utilisée au-delà de 5 ans en raison de l’altération de la capacité de filtration du péritoine au cours du temps.
La dialyse permet de vivre de nombreuses années et contribue en général à baisser l’utilisation des antihypertenseurs mais elle ne dispense pas des autres traitements.

La transplantation consiste à remplacer les reins déficients par un rein sain. Cette technique permet plusieurs années de vie sans dialyse. Après 10 ans, environ 70 % des greffons sont encore fonctionnels. La greffe rénale est la plus fréquente des transplantations en France et bénéficie à des sujets plutôt jeunes (âge médian 55 ans*). Plus de 2 800 personnes ont pu en bénéficier en 2009 mais près de 7 000 autres patients étaient en attente d’un greffon.
*Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie. Rapport annuel 2009

Des voies de recherche multiples
Mieux comprendre la progression de l’insuffisance rénale
Les spécialistes cherchent à mieux identifier les facteurs de risque d’insuffisance rénale terminale comme le diabète ou l’hypertension et à améliorer l’organisation des soins. Le registre REIN, qui recense depuis 2002 les patients en stade terminal, a pour objectif de décrire l’incidence et la prévalence des traitements de suppléance, les caractéristiques de la population traitée, la mortalité et les modalités de traitement.

Il est également nécessaire d’identifier des déterminants environnementaux ou sociaux de la progression de l’insuffisance rénale chronique. C’est l’un des objectifs de la cohorte Nephrotest créée à partir de 2000 pour au moins 10 ans de suivi. Plus de 3 000 patients atteints d’insuffisance rénale chronique sont suivis afin de déterminer des facteurs de progression de la maladie et de ses complications associées. C’est également le cas de la cohorte CKD-Rein nouvellement formée, incluant 3 600 patients présentant des insuffisances rénales modérées à terminales. Le suivi d’un minimum de cinq ans permettra de comprendre comment le mode de vie, l’environnement, la génétique et les pratiques médicales interagissent sur l’évolution de la maladie et ses complications.
Un autre volet de cette cohorte CKD-REIN porte sur l’organisation des soins et la qualité de vie des patients. L’objectif est d’identifier les modes de prise en charge les plus efficaces et les moins couteux. A ce titre la qualité de vie des patients sera évaluée régulièrement ; vie familiale, activité professionnelle, activités de loisir, alimentation, sommeil et sexualité et les pratiques médicales et l’organisation des soins seront comparées entre la France et d’autres pays afin d’identifier les plus efficients.

Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques
Une meilleure appréhension des mécanismes de progression de l’insuffisance rénale chronique permettra par ailleurs de mieux ralentir son évolution. Actuellement, les efforts portent sur la normalisation de la pression artérielle et de la protéinurie, mais d’autres cibles sont à l’étude. Des travaux portent notamment sur les mécanismes d’inflammation et de fibrose du rein qui mènent à son altération.
Deux molécules sont à l’essai et ont déjà montré des résultats prometteurs en cas de néphropathie diabétique : la bardoxolone, qui module l’inflammation au niveau du rein, et l’anticorps monoclonal TGFbβ orienté contre un facteur de croissance impliqué dans la fibrose.

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La prématurité

Dossier réalisé en collaboration avec le Pr Pierre-Yves Ancel, directeur de recherche à l’Inserm, directeur de l’équipe d’Epidémiologie obstétricale, périnatale et pédiatrique (EPOPé), Centre de recherche épidémiologie et statistique (unité Inserm 1153) et le Pr Jean-Christophe Rozé, professeur de pédiatrie, chef du service de néonatalogie et réanimation eédiatrique (CHU de Nantes) - décembre 2015

Un enfant est considéré comme prématuré s’il nait avant 8 mois et demi de grossesse (37 semaines d’aménorrhée). Ses organes ne sont pas tous prêts à affronter la vie extra-utérine. Des progrès médicaux récemment accomplis permettent aujourd’hui de pallier cette immaturité, au moins en partie, et d’en réduire les conséquences. Les recherches se poursuivent pour améliorer encore la prise en charge de ces enfants, de plus en plus nombreux, qui arrivent au monde un peu trop tôt.

Une naissance prématurée a lieu avant le terme de la grossesse qui correspond à 41 semaines d’aménorrhée, soit 9 mois et demi à compter de la date des dernières règles. Un enfant est considéré comme prématuré s’il nait avant 37 semaines d’aménorrhée (SA), soit à 8 mois et demi de grossesse.
On distingue trois niveaux de prématurité :
*         la prématurité moyenne qui correspond à une naissance intervenant entre la 32ème et la 36ème semaine d’aménorrhée révolue (7 mois à 8 mois de grossesse),
*         la grande prématurité correspondant à une naissance intervenant entre la 28ème et la 32ème SA (6 mois à 7 mois de grossesse),
*         et la très grande prématurité pour les naissances intervenant avant 28 semaines, soit en deçà de 6 mois de grossesse.
Aucune survie n’a été obtenue en deçà de 23 semaines, soit en deçà de cinq mois de grossesse.

En France et dans de nombreux pays développés, le taux de naissances prématurées est en hausse ces dernières années. La prématurité est passée de 5,9% des naissances en 1995 à 7,4% en 2010. Entre 50 000 et 60 000 enfants naissent prématurément chaque année. Parmi eux, 85% sont des prématurés moyens (32-37 SA), 10% sont des grands prématurés (28-32 SA) et 5% sont des très grands prématurés, nés à moins de 28 SA.

Des causes multiples
Environ 50% des naissancesprématurées sont spontanées, dues à des contractions précoces dont la cause est rarement identifiée, ou à la rupture prématurée des membranes (ces ruptures étant parfois d’origine infectieuse).
L’autre moitié des naissances prématurées correspond à des naissances provoquées. Il s’agit alors d’une décision médicale et la naissance a le plus souvent lieu par césarienne. Une naissance prématurée peut être décidée en raison d’un risque de décès du fœtus ou de la mère en cours de la grossesse. Ce risque peut être lié à un retard de croissance grave du fœtus, une hypertension artérielle sévère chez la mère, ou une hémorragie maternelle dont l’origine n’est pas toujours expliquée.
L’hypertension maternelle sévère représente environ 20% des motifs d’accouchements avant 32 semaines de grossesse. Elle peut en effet entrainer des complications graves comme la pré-éclampsie, caractérisée par des anomalies rénales, ou l’éclampsie qui se manifeste par des convulsions chez la mère en raison d’une souffrance cérébrale. Elle peut aussi entrainer des troubles hépatiques, une destruction des globules rouges et des plaquettes sanguines.
Parmi les autres causes possibles d’accouchement prématuré, citons : les infections génito-urinaires ou généralisées, des anomalies de l’utérus et du placenta (comme le placenta prævia qui peut se compliquer d’une hémorragie), le diabète maternel ou encore l’hématome rétro-placentaire (décollement prématuré du placenta accompagné d’un hématome).
Un tiers des enfants prématurés sont issus de grossesses multiples.
D’autres facteurs comme les conditions socio-économiques défavorables, l’âge plus avancé des mères, le stress ou encore la consommation de tabac sont aussi impliqués. Ainsi, le taux de prématurité est deux fois plus faible chez les femmes cadres que dans la catégorie ouvrières et employées.

Se préparer à l’accouchement prématuré
Le suivi médical au cours de la grossesse permet de repérer des situations à risques et de dépister des complications susceptibles de conduire à un accouchement prématuré (retard de croissance, hypertension maternelle…). En cas de menace d’accouchement prématuré, une administration de corticoïdes dans les 10 jours précédents la naissance permet d’accélérer la maturation pulmonaire du fœtus, d’éviter dans certains cas des difficultés respiratoires et cérébrales néonatales ainsi que des décès. Dans ces circonstances, la mère doit être orientée vers une maternité de type III disposant d’un service de réanimation néonatale.

L’immaturité du nouveau-né prématuré et les soins correspondants
La naissance prématurée d’un enfant interrompt son développement in utero : ses organes sont présents mais ils sont immatures. Ceci concerne principalement quatre organes : le cerveau, les poumons, le tube digestif et le canal artériel.
Immaturité du système nerveux central
Bien que les structures cérébrales soient en place, le cerveau des grands prématurés est immature. Des étapes essentielles à son développement se produisent en effet entre la 24ème et la 32ème semaine de gestation. La naissance prématurée vient donc interrompre le processus normal de maturation et le développement cérébral optimal.
Une surveillance régulière par électroencéphalogramme et par l’imagerie est nécessaire au cours des premières semaines pour dépister d'éventuelles anomalies, en particulier en cas de grande prématurité.

Imagerie fonctionnelle par ultrasons : visualisation des vaisseaux de petit et moyen calibre dans le cortex central d’un prématuré (en collaboration avec Olivier Baud, chef du service Néonatalogie de l'hôpital Robert-Debré).
En cas de menace d’accouchement prématuré, l’administration de corticoïdes à la mère réduit le risque d’hémorragie cérébrale chez l’enfant. Parfois associé, le sulfate de magnésium semble également réduire le risque de paralysie cérébrale.

Immaturité pulmonaire
Des poumons matures produisent une substance qui tapisse la surface des alvéoles pulmonaires et permet leur bon fonctionnement : le surfactant. Chez les prématurés, les poumons ne produisent pas encore cette substance, ce qui entraine des difficultés respiratoires. La possibilité de synthétiser le surfactant apparaît en moyenne après la 32ème semaine, mais il existe une grande variabilité d’un enfant à l’autre.
Il est donc nécessaire d’administrer aux enfants prématurés un surfactant exogène, à l’aide d’une sonde d’intubation. Une assistance respiratoire sous forme de ventilation mécanique nasale ou par l’intermédiaire d’une sonde d’intubation est également utilisée pour pallier l’immaturité pulmonaire.
Malheureusement, chez certains enfants, la ventilation mécanique associée à l’immaturité pulmonaire se complique d’une inflammation et d’une hyperréactivité bronchique qui entraine une pathologie pulmonaire : la dysplasie broncho-pulmonaire. Cette complication constitue l'une des principales causes de morbidité chez les enfants prématurés.
Les prématurés nés à moins de 34 à 36 semaines de grossesse font par ailleurs fréquemment des pauses respiratoires (apnées) dues à l’immaturité de la commande neuro-respiratoire. Ces pauses peuvent entraîner une diminution de la quantité d’oxygène dans le sang nécessitant la mise en place d’une assistance respiratoire. Un traitement par un dérivé de caféine stimule les centres neuro-respiratoires. Il est systématiquement délivré aux grands prématurés.
Immaturité cardiorespiratoire
 

Des ralentissements de la fréquence cardiaque sont fréquents chez le prématuré, en raison de l’immaturité du système de contrôle du rythme cardiaque qui le rend très sensible à toute variation (manque d’oxygène, pause respiratoire, reflux gastrique…). En outre, il existe chez le fœtus un canal qui laisse communiquer l’aorte et l’artère pulmonaire pendant la vie fœtale. Ce canal s’obstrue spontanément et définitivement à la naissance. Mais chez le prématuré, il tarde à se fermer et peut entrainer un reflux de sang vers le poumon. Dans ces cas, un traitement médicamenteux est nécessaire pour le fermer.
 
Immaturité digestive
Le prématuré n’a pas encore le réflexe de succion et ses mécanismes de déglutition et de respiration ne sont pas coordonnés. Dès lors, avant un âge gestationnel de 34 semaines l’alimentation des enfants se fait par voie entérale, à l’aide d’une sonde introduite dans le tube digestif via la bouche. Le choix du lait dépend de l’âge gestationnel. Le lait maternel est recommandé, qu’il provienne de la mère ou de lactarium (banque de lait de femme). Il peut être enrichi. Il existe également du lait spécifique pour prématurés.
L’immaturité digestive peut se compliquer d’une maladie rare, mais mortelle et mal connue : l’entérocolite ulcéro-nécrosante. Elle correspond à une destruction du tube digestif. Si cette maladie ne concerne que 2% des grands prématurés, elle ne survient parfois que trois à quatre semaines après la naissance, alors que les soignants pensent que le plus difficile est derrière eux.

Autres immaturités
En raison d’une immaturité hépatique, les prématurés ont le plus souvent un ictère (jaunisse) qui débute vers le 2 ou 3ème jour de vie et dure quelques jours. Il résulte de la dégradation naturelle des globules rouges. L’ictère est traité par photothérapie.
Les reins sont également immatures, ce qui nécessite de contrôler régulièrement le volume et le contenu des urines, pour adapter les besoins du nouveau-né en nutriments ou encore en érythropoïétine produite par les reins.
Il existe enfin une immaturité du système immunitaire qui peut entrainer des infections graves.

Parcours de soin du prématuré
La prise en charge de l’enfant dépend de son stade de prématurité. Les prématurés extrêmes et grands prématurés sont accueillis en service de réanimation néonatale où ils reçoivent les soins nécessaires et adaptés à leurs risques et bénéficient d’une surveillance renforcée. Ils sont ensuite orientés vers les soins intensifs, puis en service de néonatalogie quand leur état de santé est stable.
Les prématurés sont placés en couveuse pour les maintenir à 34°/35° C, température équivalente à celle du ventre de la mère. L'atmosphère de la couveuse doit par ailleurs présenter un taux d’humidité de 80 %. Les enfants peuvent sortir de couveuse à partir de 2 kg.
En outre, leur prise en charge doit s’intégrer dans le plus grand respect possible de leur rythme veille/sommeil, pour réduire le stress généré par les stimulations extérieures. Les soins de développement (dont la forme la plus aboutie est le NIDCAP) permettent d’individualiser au mieux cette prise en charge après une observation attentive du prématuré par les soignants. L’objectif  de ces soins est de coller au plus près avec l'environnement intra-utérin : niveau bas de lumière, pas d’alternance jour/nuit, faible niveau sonore, postures respectant la position physiologique en flexion... Dans ce cadre, le contact avec les parents est très fortement encouragé sous forme de "peau à peau". Ce contact rapproché rassure l’enfant, réduit son stress et favorise les montées de lait chez la mère. Les enfants ayant de nombreux contacts en "peau à peau" avec leurs parents ont une évolution plus favorable, avec une amélioration du rythme cardiaque, de la fréquence respiratoire ou encore du sommeil.
Généralement, un enfant peut sortir de l’hôpital lorsqu’il est devenu autonome du point de vue respiratoire et digestif. L’hospitalisation à domicile permet de raccourcir la durée d’hospitalisation.
L’évolution de l’état de santé dépend de chaque enfant et aucun marqueur ne permet de savoir avec précision si l’enfant va développer des complications et des séquelles à long terme. Certains facteurs sont néanmoins plus favorables : un âge gestationnel plus avancé, un poids supérieur à la normale pour l’âge gestationnel ou encore le fait d’être une fille. Il existe une relation continue entre l’augmentation de l’âge gestationnel et la baisse de la morbi-mortalité néonatale. Les risques de détresse respiratoire sévère ou d’atteinte neurologique, ainsi que les durées moyennes de séjour dans les unités d’hospitalisation néonatale diminuent avec l’âge gestationnel.
En France, aucune intervention n’est tentée sur les prématurés nés à 23 semaines de grossesse. La prise en charge d’un prématuré extrême résulte d’une décision collégiale, si les soignants la jugent pertinente et si les parents le souhaitent.

Les séquelles neurologiques sont fréquentes, en particulier chez les grands prématurés. Elles peuvent se manifester par des troubles moteurs avec un retard à la marche ou des difficultés à marcher, des troubles cognitifs avec des difficultés de langage oral ou écrit, ou encore des troubles de l’attention et des troubles sensoriels, visuels ou auditifs.

L’étude Epipage 1 menée en 1997 auprès de grands prématurés avait montré que près de 40% d’entre eux présentaient une déficience motrice, sensorielle ou cognitive à l’âge de cinq ans, contre 11% des enfants du même âge nés à terme. Au total, le risque de déficience était environ quatre fois plus élevé chez les grands prématurés, toujours par rapport aux enfants nés à terme. Toutefois, les formes sévères de déficiences ne concernaient que 5% des enfants. Après 32 semaines de grossesse, le risque de complications immédiates et à long terme est nettement réduit mais n’est pas nul : 4% des enfants nés à 32 SA présentent une paralysie cérébrale à 5 ans. Et les taux d’hospitalisations des enfants nés à 38 SA sont encore supérieurs à celui observé chez les enfants nés à terme (8,8% contre 6,4%). La prématurité modérée ne doit donc pas être banalisée.
 
Une amélioration significative entre 1997 et 2011
Le "paysage" de la prématurité ayant changé depuis 1997, avec une augmentation des cas et des évolutions dans les pratiques médicales en obstétrique et en néonatologie, une nouvelle étude a été mise en place depuis 2011 pour mettre à jour les données : Epipage 2. Les premiers résultats de cette étude montrent que le pourcentage de survie est de 59% à 25 SA, 75% à 26 SA, 94% entre 27-31 SA et 99% entre 32 et 34 SA. Quant aux taux de sortie de néonatalogie sans pathologie néonatale grave, il est de 30% à 25 SA, 48% à 26 SA, 81% entre 27-31 SA et 97% entre 32-34 SA. Avant 25 semaines de gestation le pronostic des enfants demeure très incertain. A ce jour, les premières données d’Epipage 2 montrent une amélioration significative de la survie et de la survie sans morbidité néonatale sévère chez les enfants nés entre 25 et 31 semaines depuis 1997.
Après la sortie de l’hôpital, la croissance staturo-pondérale du prématuré est plus rapide que celle de l'enfant né à terme. Par ailleurs, lorsque le pédiatre compare les acquisitions psychomotrices du prématuré à celles d’un nourrisson né à terme, il tient compte de "l'âge corrigé" et non de l'âge réel. Lorsqu'un prématuré est né après 7 mois de grossesse, on peut dire qu'il a 2 mois d'avance. Lorsqu'il aura civilement 10 mois, il aura 8 mois d'âge corrigé.


Grands prématurés, entre progrès et questions

De nombreux travaux de recherche en cours
L’étude Epipage 2 menée par l’Inserm depuis 2011 est un très grand projet de recherche observationnel sur la prématurité en France, incorporant de nombreuses sous-études. Elle implique des équipes de recherche Inserm et universitaires, ainsi que des équipes hospitalières issues de 25 régions en France.
Cette étude se fonde sur les données relatives à plus de 7 000 naissances survenues avant 35 semaines de grossesse (enfants nés vivants ou mort-nés), dans 25 régions françaises. Parmi les enfants qui ont survécu à la période néonatale, 4 200 seront suivi jusqu’à leurs 12 ans. L’objectif est de mieux connaître le devenir neurodéveloppemental et en santé de ces enfants, au regard des évolutions des pratiques médicales et de l’organisation des soins. Il s’agit également d’évaluer les pratiques hospitalières associées aux meilleurs résultats, pour les diffuser plus largement.
Une des originalités de l’étude Epipage 2 est d’avoir permis la mise en place de projets complémentaires et multidisciplinaires dans le champ de l’imagerie cérébrale, des biomarqueurs, de la nutrition, des interactions mère-enfant, de la douleur et de l’éthique.  Plusieurs équipes de recherche sont mobilisées autour de ces projets, portant plus particulièrement sur :
*         les marqueurs biologiques des complications de l’enfant en relation avec la prématurité (Projet BIOPAG),
*         le contexte infectieux de la grossesse et ses liens avec le devenir de l’enfant (Projet CHORHIST),
*         la valeur pronostique des lésions cérébrales sur le développement des enfants à partir de l’échographie transfontanellaire et des nouvelles techniques d’imagerie par résonnance magnétique (Projet EPIRMEX),
*         le lien existant entre la qualité des interactions précoces mère-enfant et le devenir neurodéveloppemental de l’enfant (Projet OLIMPE),
*         la relation entre la mise en place du microbiote intestinal et le risque de complications ultérieures chez le grand prématuré (Projet EPIFLORE).
*         les facteurs nutritionnels précoces en lien avec le développement de l’enfant (Projet EPINUTRI);
*         les gestes stressants ou douloureux subis en période néonatale et le développement neurologique ultérieur des enfants (Projet EPPIPAIN 2).
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Protéger le cerveau du fœtus
© Inserm 2010
Olivier Baud, Professeur des Universités, Praticien hospitalier - Chef de l'équipe Inserm AVENIR U676/R05230HS - Service de réanimation et pédiatrie néonatales - Hôpital Robert Debré, AP-HP, Paris
Protéger le cerveau du fœtus est l’enjeu majeur des prochaines années : c’est l’organe qui souffre le plus à la naissance et les médecins ne disposent actuellement d’aucun traitement spécifique pour le protéger. Des chercheurs Inserm mènent dans ce sens une étude pour évaluer le rôle protecteur de la mélatonine naturellement produite par l’organisme et impliquée dans le rythme veille-sommeil. Une récente étude MELIP (MELatonin In Preterm) a montré que les nouveau-nés prématurés sécrètent moins de mélatonine que les enfants nés à terme. Une nouvelle étude PREMELIP est en cours à l’Hôpital Robert Debré à Paris pour évaluer l’intérêt d’administrer de la mélatonine à la mère avant un accouchement prématuré pour protéger le cerveau du fœtus.
Les grands prématurés sont le plus souvent mis sous assistance respiratoire sous forme de ventilation nasale en pression positive. Ce soin nécessite une intubation et peut entrainer des lésions nasales et pulmonaires. Les chercheurs développent donc des stratégies plus douces tenant compte de la fragilité des organes et des tissus du prématuré.

Mieux comprendre les causes de la prématurité
Une plateforme Premimage, coordonnée par la Fondation PremUp, utilise les techniques les plus innovantes de l’imagerie, échographie ultra-sensible, élastographie quantitative, pour étudier les pathologies qui peuvent affecter la mère et l’enfant afin de mieux les prendre en charge. Le placenta est au cœur de ces travaux puisque sa malformation ou son dysfonctionnement est directement lié à des retards de croissance intra-utérins et des accouchements prématurés. Il s’agit de mieux dépister les problèmes de vascularisation et, si possible, de les associer à des marqueurs sanguins pour diagnostiquer plus précocement les risques de dysfonctionnement.

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Mucoviscidose
 
Dossier réalisé en collaboration avec Claude Férec, directeur de l’unité mixte de recherche 1078 Inserm/Université de Bretagne occidentale/EFS, chef de service du laboratoire de génétique du CHU Brest, directeur adjoint et scientifique de l'EFS Bretagne - Septembre 2014
La mucoviscidose est une des maladies génétiques potentiellement graves les plus fréquentes en France et dans les pays occidentaux. Elle touche surtout les fonctions digestives et respiratoires. Ses symptômes invalidants et les complications infectieuses et fonctionnelles qui en découlent impactent l’espérance de vie des patients. Heureusement, les espoirs thérapeutiques se multiplient.

En France, 200 enfants naissent chaque année avec la mucoviscidose, soit en moyenne 1 sur 4 500 nouveaux-nés, avec une forte disparité régionale due aux socles génétiques locaux : la maladie concerne ainsi 1 enfant sur 3 000 en Bretagne, contre 1 sur 7 à 8 000 en Languedoc-Roussillon. Par ailleurs, les populations européennes sont plus fréquemment concernées que celles d’origine africaine ou asiatique. La France compterait 6 000 patients.

Aujourd’hui, grâce aux progrès de la recherche et à l’amélioration de la prise en charge de cette maladie, l’espérance de vie moyenne d’un patient est approximativement de 40 ans, alors qu’elle n’était que de 5 ans dans les années 1960. Il est probable que les enfants malades nés ces dernières années voient leur espérance de vie encore améliorée, a fortiori si de nouveaux traitements font prochainement leur apparition.

Une maladie liée à l’extrême instabilité du gène CFTR
La mucoviscidose est une maladie génétique dite ‘autosomique récessive’, transmise par deux parents porteurs sains : chacun d’eux transmet un allèle muté du gène codant pour la protéine CFTR  (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), présent au niveau du chromosome 7. Avec l'amélioration de l’espérance de vie des patients, la mucoviscidose peut aussi être transmise par un couple au sein duquel figure un malade et un porteur sain ou même deux malades.
La protéine CFTR est une protéine présente dans la membrane des cellules de différents muqueuses : respiratoire, digestive… Elle fonctionne comme un canal qui permet l’échange d’ions chlorures entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule. Lorsque son gène est muté, le canal dysfonctionne. Par le biais de différentes cascades biologiques, il en résulte notamment une diminution de l’eau excrétée au niveau des muqueuses et, en conséquence, une inflammation et un épaississement du mucus qui le recouvre. Ce phénomène entraîne l’apparition des symptômes habituels de la mucoviscidose.

 
Le gène CFTR peut être porteur de nombreuses mutations : près de 2 000 altérations différentes du gène ont d’ores et déjà été identifiées. Parmi elles, la mutation Delta F508 est la plus fréquente : elle est présente chez 70 % des malades sous forme hétérozygote (une seule copie), et chez 50 % d’entre eux sous forme homozygote (deux copies).
Les différentes mutations identifiées engendrent des dysfonctionnements dont la sévérité est variable. Ainsi, la mucoviscidose est une maladie dont l’expression est plus ou moins sévère selon la nature des mutations portées par le patient. La mutation Delta F508, expose quant à elle à une forme relativement sévère de mucoviscidose.
Par ailleurs, il est aujourd’hui démontré que des gènes modificateurs, codant pour des protéines sans rapport direct avec le canal CFTR, peuvent aussi influencer l’expression de la maladie. Plusieurs d’entre eux ont été identifiés.  Ils peuvent expliquer pourquoi deux patients ayant le même profil génotypique ne présentent pas la même expression phénotypique de la maladie.

Des symptômes respiratoires et digestifs prédominants
La mucoviscidose est une maladie qui se manifeste le plus souvent dès la naissance ou les premiers mois de vie. Elle touche principalement la fonction respiratoire et gastro-intestinale.
L’épais mucus qui encombre les bronches entraîne en premier lieu l’installation d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) qui épuise progressivement les capacités respiratoires du patient, entraînant à terme une insuffisance respiratoire. D’autres complications peuvent se développer avec le temps, comme des atélectasies (affaissement des alvéoles pulmonaires sur elles-mêmes) ou un pneumothorax (affection de la plèvre).
 
Le mucus présent dans les bronches fait également le lit d’infections bactériennes fréquentes et spécifiques par Staphylococcus aureus (staphylocoque doré), Haemophilus influenzae ou encore Pseudomonas aeruginosa.
Au niveau gastro-intestinal, près de 85 % des patients touchés par la mucoviscidose ont une insuffisance pancréatique, responsable d’une malabsorption des graisses. Seules les porteurs d’une ou deux mutations peu sévères peuvent espérer conserver la fonctionnalité de l’organe jusqu’à l’âge adulte, voire indéfiniment. Le mucus présent au sein du tractus intestinal favorise par ailleurs les stases (arrêt du transit), les alternances diarrhées/constipation, la malabsorption des nutriments et des vitamines.
Les hommes atteints de la maladie sont généralement stériles : les canaux déférents qui permettent d’évacuer les spermatozoïdes des testicules sont en effet obstrués in utero par un bouchon muqueux, provoquant leur involution.
Enfin, d’autres symptômes peuvent apparaître, souvent secondairement, sans que leur étiologie ne soit bien comprise : cirrhosedu foie, diabète, pathologies cardiaques…
 
Un diagnostic systématisé
Dans l’immense majorité des cas, la maladie est diagnostiquée dès la naissance de l’enfant, grâce à la démarche de dépistage systématique implantée dans toutes les maternités de France depuis 2002. Seuls quelques rares cas de mucoviscidose modérée ne seront identifiés qu’à un âge plus avancé, voire adulte.
Le dépistage systématique se déroule en deux temps : le premier consiste à doser la trypsine immunoréactive dans le sang des nouveau-nés au troisième jour de vie, à partir de quelques gouttes de sang prélevées par une piqûre au talon. Cette molécule est une enzyme pancréatique dont le passage dans le sang est favorisé par l’obstruction in utero des canaux pancréatiques par du mucus. Un taux élevé est associé à un risque élevé de mucoviscidose. Pour les enfants concernés, la présence des mutations du gène codant pour la protéine CFTR est recherchée dans le second temps, à partir du même échantillon sanguin. Si le test génétique est positif, le diagnostic de mucoviscidose peut être posé.
Un test biologique complémentaire est systématiquement réalisé. Ce test dit ‘de la sueur’ permet de doser les ions chlorures après avoir favorisé la sudation du patient. Ce taux est anormalement élevé chez les malades atteints de mucoviscidose.
Les couples dans lesquels existe une personne malade et ceux ayant déjà un enfant atteint bénéficient d’un conseil génétique. Ces rendez-vous sont notamment l’occasion de proposer une enquête génétique familiale, étendue ‘en cascade’ aux frères et sœurs. Ce travail permet d’identifier les porteurs sains de la famille : si dans un couple, les deux futurs parents sont concernés, ils pourront bénéficier d’un diagnostic prénatal.

Une prise en charge très spécialisée
Dès l’établissement du diagnostic, les personnes atteintes de mucoviscidose sont suivis au sein de centres de soins spécialisés, les Centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM). Le traitement qui leur est proposé est symptomatique : il vise à réduire les manifestations de la maladie et leurs complications. Il repose sur la prise de mucolytiques et de fluidifiants bronchiques, associée à des séances régulières de kinésithérapie améliorant l’expectoration bronchique. Tous les 3 à 4 mois, un traitement antibiotique préventif est prescrit pour limiter le risque d’infections respiratoires. Lorsque l’insuffisance respiratoire est terminale, une oxygénothérapie devient nécessaire. Une greffe pulmonaire peut aussi être envisagée en dernier recours. Afin de traiter les manifestations extrapulmonaires, des traitements antiinflammatoires, des extraits pancréatiques, des vitamines et supplémentations caloriques sont également prescrits.

Des pistes thérapeutiques encourageantes
Depuis la découverte du gène CFTR défectueux en 1989, les efforts de recherche se sont accentués. Ils ont permis de réelles avancées dans la compréhension de la maladie et ouverts plusieurs pistes de développement thérapeutique.
La première idée qui a émergé a été de corriger les anomalies génétiques responsables de la maladie par thérapie génique. Cette approche utilise un vecteur viral modifié pour introduire puis remplacer au sein des cellules souches pulmonaires le gène muté par sa version normale. Les essais cliniques conduits jusqu’à présent ont été décevants car les vecteurs utilisés (adénovirus, lentivirus) sont apparus immunogènes et le succès du ciblage des cellules souches aléatoire. Pour pallier ces inconvénients, des vecteurs de synthèse sont aujourd’hui développés. L’un d’eux, le GL67A (développé par un consortium britannique) est aujourd’hui en cours d’évaluation clinique.

La seconde alternative consiste à corriger le fonctionnement de la protéine CFTR. Les efforts de recherche ayant permis de déterminer précisément la structure et la configuration du canal sous sa forme normale, l’incidence de chaque mutation sur la fonctionnalité de la protéine CFTR a en effet pu être identifiée. Il est ainsi apparu que certaines mutations engendrent un défaut de repliement de la protéine CFTR sur elle-même, l’empêchant de s’intégrer à la membrane cellulaire. Mais d’autres version de la protéine mutée dysfonctionnent tout en étant bel et bien présente dans la membrane. Aujourd’hui, beaucoup d’équipes internationales cherchent donc à développer des molécules qui interagiraient avec la protéine CFTR, pour lui permettre de s’intégrer dans la membrane (correcteurs), ou pour améliorer son fonctionnement lorsqu’elle est présente mais inactive (potentiateurs).

En 2012, le premier médicament potentiateur, Kalydeco® (Laboratoire Vertex Pharmaceuticals) a reçu une autorisation européenne de mise sur le marché. Alors uniquement destiné aux patients porteurs de la mutation G551D (soit environ 4 % des diagnostics), la commercialisation de ce médicament a été élargie à 7 autres mutations en juillet 2014.
D’autres candidats médicaments sont en phase de développement ou d’essais cliniques ou précliniques. Parmi ces projets, une équipe internationale conduite par des chercheurs de l’Institut fédératif de recherche Necker-Enfants malades (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes), étudie actuellement l’association de deux molécules – l’une correctrice et l’autre potentiatrice – qui permettrait de traiter les sujets porteurs de la mutation la plus fréquente Delta F508.

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