Les agrégats de méningocoques coulent dans les vaisseaux sanguins comme un liquide visqueux
 
Une collaboration entre biologistes et physiciens a permis de décrypter une étape clé de l’infection causée par le méningocoque, un pathogène humain responsable de méningites chez les nourrissons et les jeunes adultes, pathologies qui, malgré une prise en charge rapide, présentent un taux de mortalité qui reste très important. Ce travail a été publié le 17 mai 2018, dans la revue Cell.

 
L’infection humaine se caractérise par l’accumulation de bactéries à l’intérieur des vaisseaux sanguins qui se trouvent entièrement remplis de bactéries bien que, ni les mécanismes de formation, ni l’impact de ce processus ne soient connus. Intrigués par la formation de ces agrégats intravasculaire, le consortium de scientifiques, regroupant biologistes et physiciens, s’est attelé à comprendre cette étape de l’infection, tout particulièrement sa base physique.
Il ressort de cette étude que les agrégats bactériens formés par le méningocoque se comportent de façon inattendue, comme un liquide visqueux, avec la viscosité du miel. Les bactéries se multiplient rapidement dans les vaisseaux sous forme d’agrégats qui s’adaptent ainsi progressivement à la géométrie complexe du réseau vasculaire, comme un liquide qui s’écoule. L’étude montre que la formation de ces agrégats et leurs propriétés physiques sont essentielles pour la progression de l’infection.     
Les propriétés de liquide visqueux des agrégats dépendent d’un facteur de virulence appelé pilus de type IV. Il s’agit de long filaments adhésifs et dynamiques qui s’allongent et se rétractent en permanence à la surface de la bactérie. Ces filaments permettent aux bactéries de se trouver, de se rapprocher et d’entrer en contact de façon réversible. L’agrégation est donc basée sur un processus aléatoire d’attraction entre les bactéries. Ces filaments permettent aux bactéries de se trouver, de se rapprocher et d’entrer en contact de façon réversible. L’observation montre que cette dynamique d’interaction entre bactéries voisines est aléatoire, et contribue donc de manière active à l’agitation globale des bactéries dans l’agrégat. Sur le plan physique ce processus d’interaction confère à ces agrégats des propriétés originales de fluide hors d’équilibre jusque-là non décrites. Par exemple, les bactéries à l’intérieur des agrégats présentent une motilité plus élevée que celle observée par la diffusion des bactéries isolées. Ainsi, au-delà de proposer une meilleure compréhension d’une infection humaine létale, cette étude dévoile un nouveau type de matière active basée sur la présence des forces attractives intermittentes entre ses éléments constituants.
Cette étude pluridisciplinaire a pu être réalisée grâce à une étroite collaboration entre un laboratoire spécialisé dans les infections causées par le méningocoque (G. Duménil, Institut Pasteur et INSERM) et des physiciens. La collaboration avec les équipes de Hugues Chaté (CEA, CNRS, Université Paris-Saclay), Nelly Henry (CNRS, Sorbonne Université) et Raphael Voituriez (CNRS, Sorbonne Université) a permis de coupler une approche expérimentale quantitative avec un modèle physique de matière active.
 
En savoir plus
* Intermittent Pili-Mediated Forces Fluidize Neisseria meningitidis Aggregates Promoting Vascular Colonization. 

Bonazzi D, Lo Schiavo V, Machata S, Djafer-Cherif I, Nivoit P, Manriquez V, Tanimoto H, Husson J, Henry N, Chaté H, Voituriez R, Duménil G.

Cell. 2018 Jun 28;174(1):143-155.e16. doi: 10.1016/j.cell.2018.04.010. Epub 2018 May 17.
 



 Contact chercheur
 
* Raphael Voituriez

Tél. 33 (0)1 44 27 37 03

Laboratoire Jean Perrin 

CNRS/Sorbonne université  

4 place Jussieu, 75005 PARIS 

 
Mise en ligne le 6 juillet 2018

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De nouvelles formes d’expression de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob observées dans le cadre de transmissions expérimentales

| 02 NOV. 2017 - 17H58 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Une équipe de chercheurs français du CEA, de l’AP-HP, du CNRS, de l’Inserm, de l’Inra, de l’ENVT, de l’Institut  Pasteur et de MacoPharma a montré que de multiples variants de prions peuvent coexister et se manifester sous différentes formes cliniques selon les conditions de transmission. Les résultats de cette étude sont publiés dans Nature Communications, le 2 novembre 2017.
Moins de 250 cas de variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (v-MCJ) ont été recensés dans le monde, principalement au Royaume Uni, suite à l’exposition des populations humaines à l’agent de l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB, ou maladie de la vache folle). Cependant, plus de 99 % des infections humaines par ces prions d’origine bovine pourraient demeurer silencieuses selon des études britanniques menées sur des prélèvements d’appendices, ce qui suggère un risque de transmission inter-humaine lié à de tels porteurs apparemment sains, notamment par la voie de la transfusion sanguine.

Evaluation du risque transfusionnel
Dans le cadre de l’évaluation du risque transfusionnel lié à la v-MCJ, les chercheurs du CEA, de l’hôpital universitaire La Pitié-Salpêtrière, de l’AP-HP, du CNRS, de l’Inserm, de l’Inra, de l’ENVT, de l’Institut Pasteur et de MacoPharma[1] ont exposé des souris et des macaques à des produits sanguins issus de donneurs infectés par la v-MCJ.
Au moyen des techniques classiquement utilisées pour le diagnostic des maladies à prion (histologie, biochimie), les chercheurs ont relevé peu de cas de transmission de la v-MCJ sous sa forme classique (moins de 3 % des animaux exposés). Ces cas ont été principalement observés lorsque les donneurs étaient fortement infectés, ce qui correspond à la situation observée chez l’homme[2].

Observation de myélopathies
En revanche, précise Emmanuel Comoy, chercheur au CEA et auteur principal,  « dans une proportion nettement plus importante (2 à 5 fois plus selon les modèles étudiés, soit près de 10 % des animaux exposés), des animaux receveurs ont développé des syndromes neurologiques fatals différents de la v-MCJ ».
Ces syndromes ne présentent pas l’ensemble des caractéristiques classiques des maladies à prion (formation de vacuoles dans le cerveau et accumulation d’une forme anormale de la protéine du prion[3] résistante à la dégradation par des enzymes). Ils sont désignés sous le terme de myélopathies chez les primates affectés car ils sont principalement centrés sur la moelle épinière. Ces syndromes se révèlent bien faire partie des maladies à prion, puisque leur retransmission aux souris conduit à l’apparition des caractéristiques classiques des maladies à prions.

Infection par des porteurs sains
La forme myélopathique de la maladie a été observée chez des animaux transfusés avec du sang provenant de porteurs apparemment sains, c’est-à-dire de donneurs exposés aux prions et sans pathologie identifiable, ainsi qu’à partir de sang provenant de patients présentant les signes cliniques de la v-MCJ.
L’étude révèle ainsi une diversité de syndromes, du porteur sain à la forme typique de v-MCJ : de multiples variants de prions pourraient donc coexister et émerger sous différentes formes cliniques selon les conditions de transmission (voie d’exposition, dose, nature du produit contaminant, état agrégé ou dispersé des prions).
Dans un contexte où l’exposition humaine par voie alimentaire à l’agent de l’ESB a pu entraîner l’émergence de nombreux porteurs apparemment sains, les chercheurs relèvent que leur étude, qui remet en question l’unicité de la souche d’ESB/v-MCJ, souligne la difficulté à détecter et prévenir la transmission de toutes les formes d’infections à prions. Ces questions font actuellement l’objet d’investigations complémentaires.
 

Comparaison des lésions observées : Les macaques développant une v-MCJ présentent une vacuolisation et une accumulation de la protéine du prion anormale dans l’ensemble du système nerveux (figure de gauche), tandis que les lésions chez les macaques myélopathiques sont focalisées dans la moelle cervicale basse et le tronc cérébral,  sans accumulation de protéine prion anormale détectable par les techniques classiques (figure de droite). ©  CEA/E. Comoy.
 

[1] Institut François Jacob (CEA), Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/Inserm/UPMC/ Hôpital Universitaire Pitié-Salpêtrière, AP-HP), l’Institut Neuromyogène (CNRS/Inserm/Univ. Cl. Bernard Lyon 1/ Hospices Civils de Lyon), laboratoire Interactions hôtes-agents pathogènes (Inra/ENVT), société Maco-Pharma, unité de Biologie des infections (Institut Pasteur), Laboratoire de maladies neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (CNRS/CEA/Univ. Paris Sud).
[2] Durant les dix dernières années, 4 cas de contamination par l’agent de la v-MCJ au Royaume-Uni sont imputés à transfusion de produits sanguins non déleucocytés (sang dit « total », dont les globules blancs n’ont pas été retirés) dérivés de donneurs qui ont développé eux-mêmes une v-MCJ peu de temps après leur don. A présent les produits sanguins sont systématiquement déleucocytés.
[3] Un prion pathologique est un agent pathogène constitué d’une protéine dont la conformation ou le repliement est anormal et qui, au contraire d’agents infectieux tels que les virus ou les bactéries, ou encore des parasites, ne dispose pas d’acide nucléique (ADN ou ARN) comme support de l’information infectieuse.

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PHYSIQUE ET MÉDECINE : L'IMAGERIE MÉDICALE

L'imagerie médicale a sans aucun doute entraîné ces vingt dernières années une transformation radicale dans la façon d'aborder le diagnostic et le suivi thérapeutique. Un diagnostic de localisation d'une lésion cérébrale qui nécessitait un examen clinique long et minutieux par un neurologue expérimenté se fait aujourd'hui avec une précision millimétrique grâce au scanner ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Là où le maître entouré de ses élèves démontrait que la lésion ischémique ou tumorale devait siéger au niveau de tel noyau du thalamus (la vérification ayant lieu malheureusement souvent quelques semaines plus tard sur les coupes de cerveau), le neuroradiologue parvient au même résultat en quelques minutes. On pourrait multiplier les exemples ; là où le cardiologue se fiait à son auscultation et à des clichés de thorax, l'échocardiographie montre en temps réel les mouvements des valves cardiaques et la dynamique de la contraction ventriculaire, la scintigraphie myocardique précise la localisation des zones de myocarde ischémique et les anomalies de sa contraction ; demain l'IRM permettra de voir la circulation coronaire et le tissu myocardique et remplacera l'angiographie par voie artérielle. On pourrait encore citer l'échographie en obstétrique, en hépatologie ou en urologie, la scintigraphie dans la détection des lésions de la thyroïde, des métastases osseuses ou de l'embolie pulmonaire. Aujourd'hui la tomographie par émission de positons (TEP) est en train de devenir la méthode incontournable en cancérologie, non pas tant pour le diagnostic du cancer que pour en préciser l'extension, l'existence de métastases, l'évolution sous traitement après chimiothérapie, chirurgie ou radiothérapie ou encore l'apparition de récidives ou de métastases tardives. Au milieu du 19ème siècle, l'inventeur de la médecine expérimentale, Claude Bernard indiquait à Ernest Renan qui l'a relaté, que « l ‘on ne connaîtrait la physiologie que le jour où l'on saura décrire le voyage d'un atome d'azote depuis son entrée dans l'organisme jusqu'à sa sortie». Ce qui était totalement hors de portée du savant de cette époque, connaît en ce début du 21ème siècle une pleine réalisation grâce à une série d'avancées techniques rendues d'abord possibles par la radioactivité et aussi dans une certaine mesure par l'IRM et de toutes façons par la combinaison de plusieurs méthodes lorsqu'on aborde la pathologie. C'est certainement dans la description du voyage fait par le médicament dans le corps que réside aujourd'hui une des avancées les plus intéressantes dans le domaine pharmaceutique. Mais nous verrons aussi que quand nous écoutons, parlons, bougeons, réfléchissons... certaines aires de notre cerveau s'activent. Cette activation électrique et chimique des neurones se traduit par une augmentation du débit sanguin local dans les régions cérébrales concernées par cette activation. La TEP d'abord puis en utilisant les mêmes principes physiologiques, l'IRM aujourd'hui permet de produire des images sensibles au débit sanguin et ce, sans recours à l'injection d'une substance ou molécule particulière. Il ne peut s'agir dans cette conférence de décrire les principes physiques, les indications de toutes ces méthodes et les résultats qu'elles permettent d'obtenir en clinique. Par contre la comparaison de l'origine et de l'évolution de trois de ces méthodes, la radiologie, la médecine nucléaire et l'imagerie par résonance magnétique nucléaire est intéressante. La perspective historique permet en effet de mieux comprendre la genèse, l'évolution et les indications de ces différentes méthodes qui ont toutes leur point de départ dans la physique.

Transcription* de la 585ème conférence donnée le 7 juillet 2005 à l'Université de tous les savoirs revue par l'auteur
Physique et médecine : l'imagerie médicale
par André Syrota
L'imagerie médicale a sans aucun doute entraîné ces vingt dernières années une transformation radicale dans la façon d'aborder le diagnostic et le suivi thérapeutique. Un diagnostic de localisation d'une lésion cérébrale qui nécessitait un examen clinique long et minutieux par un neurologue expérimenté se fait aujourd'hui avec une précision millimétrique grâce au scanner ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Là où le maître entouré de ses élèves démontrait que la lésion ischémique ou tumorale devait siéger au niveau de tel noyau du thalamus (la vérification ayant lieu malheureusement souvent quelques semaines plus tard sur les coupes de cerveau), le neuroradiologue parvient au même résultat en quelques minutes. On pourrait multiplier les exemples ; là où le cardiologue se fiait à son auscultation et à des clichés de thorax, l'échocardiographie montre en temps réel les mouvements des valves cardiaques et la dynamique de la contraction ventriculaire, la scintigraphie myocardique précise la localisation des zones de myocarde ischémique et les anomalies de sa contraction ; demain l'IRM permettra de voir la circulation coronaire et le tissu myocardique et remplacera l'angiographie par voie artérielle. On pourrait encore citer l'échographie en obstétrique, en hépatologie ou en urologie, la scintigraphie dans la détection des lésions de la thyroïde, des métastases osseuses ou de l'embolie pulmonaire. Aujourd'hui la tomographie par émission de positons (TEP) est en train de devenir la méthode incontournable en cancérologie, non pas tant pour le diagnostic du cancer que pour en préciser l'extension, l'existence de métastases, l'évolution sous traitement après chimiothérapie, chirurgie ou radiothérapie ou encore l'apparition de récidives ou de métastases tardives.
Au milieu du XIXème siècle, l'inventeur de la médecine expérimentale, Claude Bernard, indiquait à Ernest Renan qui l'a relaté, que « l'on ne connaîtrait la physiologie que le jour où l'on saura décrire le voyage d'un atome d'azote depuis son entrée dans l'organisme jusqu'à sa sortie ». Ce qui était totalement hors de portée du savant de cette époque, connaît, en ce début du XXIe siècle une pleine réalisation grâce à une série d'avancées techniques rendues d'abord possibles par la radioactivité et aussi dans une certaine mesure par l'IRM et de toute façon par la combinaison de plusieurs méthodes lorsqu'on aborde la pathologie. C'est certainement dans la description du voyage fait par le médicament dans le corps que réside aujourd'hui une des avancées les plus intéressantes dans le domaine pharmaceutique. Mais nous verrons aussi que quand nous écoutons, parlons, bougeons, réfléchissons... certaines aires de notre cerveau s'activent. Cette activation électrique et chimique des neurones se traduit par une augmentation du débit sanguin local dans les régions cérébrales concernées par cette activation. La TEP d'abord, puis en utilisant les mêmes principes physiologiques, l'IRM aujourd'hui, permettent de produire des images sensibles au débit sanguin et ce, sans recours à l'injection d'une substance ou molécule particulière.
Il ne peut s'agir dans cette conférence de décrire les principes physiques, les indications de toutes ces méthodes et les résultats qu'elles permettent d'obtenir en clinique. Par contre, la comparaison de l'origine et de l'évolution de trois de ces méthodes, la radiologie, la médecine nucléaire et l'imagerie par résonance magnétique nucléaire est intéressante. La perspective historique permet en effet de mieux comprendre la genèse, l'évolution et les indications de ces différentes méthodes qui ont toutes leur point de départ dans la physique.
Tous les champs de la physique sont impliqués dans la médecine, pour certains en imagerie, pour d'autres en thérapeutique :
- l'électromagnétisme : imagerie gamma, imagerie X, proche infrarouge, radiofréquences, radiothérapie, laser, électrocardiographie, magnétoencéphalographie, potentiels de membrane, potentiels d'action
- les ultrasons : imagerie (échographie)
- la physique nucléaire et la physique des particules : imagerie (électrons, positons), thérapie (électrons, protons, particules alpha, ions lourds)
- la mécanique des fluides : écoulements sanguins, rhéologie
- la physique de la matière condensée
Les applications de la physique à la médecine ont débuté au XVIIème siècle avec les travaux du philosophe, scientifique et mathématicien, René Descartes (1596-1650) sur la vision. Dans La Dioptrique (1637) il s'intéresse à la théorie de la lumière, de l'Sil et de la vision.

Walther Hermann Nernst (1864-1941), physicien et chimiste allemand, a mené de nombreuses recherches dans les domaines de l'électrochimie, la thermodynamique, la chimie du solide et la photochimie. Ces découvertes incluent également l'équation qui porte son nom et qui intervient dans le calcul des potentiels de membrane.
William Harvey (1578-1657), médecin et physiologiste anglais, met en évidence la circulation du sang dans le corps humain. En 1628 Harvey publie à Francfort, Exentération Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in animalibus. Dans cet ouvrage qui marqua son époque, il explique en dix-sept chapitres son interprétation de ses constatations expérimentales et anatomiques et donne un compte-rendu précis du fonctionnement de la grande circulation.
Henry Philibert Gaspard Darcy (1803-1858), hydraulicien français, a démontré la loi qui porte son nom et qui explique la filtration des liquides, notamment les fontaines de Dijon.
Les composants du corps sont des objets physiques et peuvent être étudiés et manipulés comme le font les physiciens des objets physiques. Les outils de la biologie sont devenus des outils lourds et certains sont communs à ceux de la physique. Jusqu'à il y a une dizaine d'année la biologie pouvait se faire sur le coin d'une paillasse. Aujourd'hui, le séquençage du génome, l'imagerie, tous les outils de la post-génomique, nécessitent le développement d'une biologie lourde comme il y a une physique lourde qui utilise les grands accélérateurs, le CERN à Genève. Les méthodes d'imagerie qui permettent de voir le fonctionnement du cerveau nécessitent un outillage très lourd.
Le défi actuel est la prise en compte de la complexité des systèmes vivants. Les sciences du vivant ne sont plus simplement de la biologie ou de la médecine, elles comprennent de la biologie, de la chimie, de la physique, des mathématiques, de l'informatique.
Avant de nous intéresser au cerveau proprement dit, n'oublions pas que Sigmund Freud dans "De l'esquisse d'une psychologie scientifique" (1895, in La naissance de la psychanalyse) a toujours cru que les mécanismes cognitifs des phénomènes mentaux normaux et pathologiques pourraient s'expliquer par l'étude rigoureuse des systèmes cérébraux.
Depuis une quinzaine d'année, les progrès de l'imagerie ont permis de grandes avancées dans l'étude des sciences cognitives.
- Posner M. I., Petersen S. E., Fox P. T., Raichle M. E. (1988), Localization of cognitive operations in the human brain, Science, Vol. 240, pp. 1627-1631. (Localisation des opérations cognitives dans le cerveau humain.)
- Andreasen, N., «Linking Mind and Brain in the Study of Mental Illness : A project for a Scientific Psychopathology», Science, No 275, mars 1997, pp. 1562-87. (Lier le cerveau et l'esprit pour l'étude des maladies mentales.)
- Raichle, M.E., "Imaging the mind" in Seminars in Nuclear Medicine 28 : (4) 278 - 289, 1998. (L'imagerie de l'esprit.)
- Posner, M.I. (2003). Imaging a science of mind. Trends in Cognitive Sciences, 7 :10:450-453. (L'imagerie d'une science de l'esprit.)
- Greene, J.D., Sommerville, R.B., Nystrom, L.E., Darley, J.M., & Cohen, J.D. (2001). An fMRI investigation of emotional engagement in moral Judgment. Science, Vol. 293, Sept. 14, 2001, 2105-2108. (L'investigation de l'engagement émotionnel dans le jugement moral.)
Historique
La physique nucléaire : des rayons X et la radioactivité à la radiologie
Le soir du 8 novembre 1895, Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) observe qu'à la décharge d'un tube, complètement enrobé de carton noir, scellé pour en exclure toute lumière et ceci dans une chambre noire, un carton couvert d'un côté de barium platino-cyanide devient fluorescent lorsqu'il est frappé par les rayons émis du tube, et ce jusqu'à une distance de deux mètres. Lors d'expériences subséquentes, il place divers objet entre une plaque photographique et la source de rayonnement et il se rend compte qu'ils ont une transparence variable. Il expérimente, le 22 décembre 1895, avec la main de son épouse placée sur le parcours des rayons. Au développement, il s'aperçoit que l'image est en fait l'ombre des os de la main de son épouse, son alliance y étant visible. Les os sont entourés d'une pénombre qui représente la chair de la main, la chair est donc plus perméable aux rayons. À la suite d'autres expériences, Röntgen constate que les nouveaux rayons sont produits par l'impact des rayons cathodiques sur un objet matériel. Parce que leur nature est encore inconnue, il leur donne le nom de « rayons X ».
Le 28 décembre, il envoie la première communication indiquant que l'on doit considérer que les rayons X proviennent de la zone de la paroi du tube de verre qui est la plus fluorescente. Il reçut pour cela le tout premier prix Nobel de physique en 1901 après avoir reçu la Médaille Rumford en 1896.

Le 20 janvier 1895, Henri Poincaré montre à Antoine Henri Becquerel (1852-1908) la première radiographie que lui a envoyé Röntgen. Il suggère que les substances fluorescentes pourraient émettre des rayons X. Le 24 février, il constate l'apparition d'un faible noircissement d'un film recouvert de sulfate double d'Uranium exposé pendant une journée au soleil. Quatre jours plus tard, le noircissement s'est intensifié. Henri Becqurel obtient les mêmes résultats après une exposition de cinq heures au soleil ou de cinq heures à l'obscurité. Le 23 mars, il observe le même noircissement avec des sels d'Uranium non fluorescents. Le 18 mai, il en conclut que le matériau émet son propre rayonnement sans nécessiter une excitation par de la lumière. L'effet n'est donc pas dû à la fluorescence mais à une propriété spécifique de l'Uranium. C'est la découverte de la radioactivité naturelle. Les travaux d'Henri Becquerel lui valent la Médaille Rumford en 1900.
Les découvertes en physique se succèdent rapidement dans les années qui suivent.

En 1899, Ernest Rutherford (1871-1937) découvre la transmutation du Thorium et la décroissance exponentielle, ce qui lui permet d'identifier les particules alpha. Ces travaux sur les rayonnements alpha et bêta, et la découverte que la radioactivité s'accompagne d'une désintégration des éléments, lui valent un prix Nobel de Chimie en 1908. C'est aussi lui qui a mis en évidence l'existence d'un noyau atomique, dans lequel étaient réunies toute la charge positive et presque toute la masse de l'atome, et qui a réussi la toute première transmutation artificielle.
À cette époque, une étudiante, Marie Curie, épouse de son collègue Pierre Curie, choisit comme sujet de thèse l'étude de ce nouveau type de rayonnement. Elle confirme en quelques mois que ce rayonnement est une propriété de plusieurs éléments chimiques, et baptise cette propriété « radioactivité ». En 1898 Pierre et Marie Curie découvrent le Polonium et le Radium.
En 1903, Henri Becquerel, Pierre et Marie Curie partagent le Prix Nobel de physique pour leur contribution extraordinaire à la découverte de la radioactivité spontanée et leur étude des rayonnements émis.
En 1911, Rutherford découvre le noyau atomique. Il avait observé qu'en bombardant une fine feuille de mica avec des particules alpha, on obtenait une déflexion de ces particules. Il émit alors l'hypothèse qu'au centre de l'atome devait se trouver un « noyau » contenant presque toute la masse et toute la charge positive de l'atome, les électrons déterminant en fait la taille de l'atome.
Il est intéressant de noter que les premiers effets des rayons X, notamment sur les lésions cutanées, sont immédiatement décrits. Dès 1896, les premiers effets des rayons X sont publiés dans le Lancet, à partir de mi-1896 les essais d'irradiation de lésions cutanées. En 1900-1901, Pierre Curie et Henri Becquerel décrivent les réactions cutanées produites par le dépôt de Radium sur leur propre peau. Le D. Danlos soigne des lésions de lichen à l'Hôpital Saint-Louis avec du Radium donné par Pierre Curie. Ces soins conduisent en 1909 à la fondation de l'Institut du Radium.
La physique des particules : les positons
Le positon a été découvert par C. D. Anderson en 1933 [C.D. Anderson, "The Positive Electron", Phys. Rev. 43, 491 (1933)] suite de la prédiction totalement théorique quant à l'existence d'électrons positifs de Dirac.
Irène et Frédéric Joliot mettent en évidence la même année des électrons positifs de matérialisation et montrent l'annihilation de la paire électron positif - électron négatif. Ils mettent en évidence également les électrons de transmutation. C'est la découverte de la radioactivité artificielle.
Les Comptes rendus de l'Académie des sciences du 19 juin 1933 annoncent que la transmutation de l'aluminium peut se faire avec émission soit d'un proton soit d'un neutron accompagné d'un électron positif.
L'accueil est cependant sceptique chez la majorité des participants du 7e congrès Solvay en octobre 1933. Niels Borg y a présenté que « si vraiment comme le suppose M. Joliot, les positons viennent de l'intérieur du noyau, les circonstances seront fort semblables à celles des rayons bêta ».

À l'occasion de la conférence internationale de physique à Londres en 1934, le journal _Le Soir_ citait Frédéric Joliot : « Il est très possible, si nos expériences réussissent, que nous puissions fabriquer une substance dont les applications médicales obtiendront les mêmes effets que le Radium. » Il se situait dans la perspective des travaux de Marie Curie.
Le Petit Journal rapportait : « Pour le traitement du cancer, Irène Joliot-Curie et son mari posséderaient la formule du radium artificiel. On laisse entendre à cette occasion que la fille de Mme Curie pourrait bien recevoir le prix Nobel. »
La découverte de la radioactivité sera à la base de toute l'imagerie, comme la découverte de la radioactivité artificielle en janvier 1934 par Irène et Frédéric Joliot-Curie sera à la base de la médecine nucléaire.
En janvier 1934, la radioactivité artificielle est découverte par la vérification de l'émission de positons dans la chambre de Wilson. La particule alpha est capturée par un noyau d'aluminium qui se transforme en un noyau de "phosphore inconnu" avec émission d'un neutron. Ce "phosphore inconnu" est radioactif et se transforme en un noyau de Silicium connu avec émission d'un positon.
27Al + alpha -> 30P + n
30 P -> 30Si + positon + nu
Les Comptes rendus de l'Académie des sciences publient le 15 janvier 1934 Un nouveau type de radioactivité et Nature "Artificial Production of a New Kind of Radio-Element."
Nature 1934, 198, 201 "Artificial production of a new kind of radio-elements".
I. Curie and F. Joliot, Un nouveau type de radioactivité, C. R. Acad. Sci. 198 (1934), 254-256 ; Artificial Production of a New Kind of Radio-Element, Nature 133 (1934), 201-202.
Cette découverte est double puisque la radioactivité artificielle implique la découverte de la radioactivité par émission de positons.
Pour utiliser ces résultats en imagerie, il manque encore deux éléments importants : l'instrumentation et le marquage.
En 1930, Ernest Orlando Lawrence (1901-1958), physicien américain, construit le premier cyclotron. Il reçoit le Prix Nobel de physique en 1939 pour l'invention du cyclotron et ses applications en radiochimie.
En 1938, Otto Hahn et Fritz Strassmann découvrirent des traces du baryum, en cherchant des éléments transuraniens dans un échantillon d'uranium qui avait été irradié de neutrons. Cette découverte, annoncée en 1939, constituait la preuve irréfutable, confirmée par le calcul des énergies impliquées dans la réaction, que l'uranium avait bien subi une fission, se divisant en plus petits fragments constitués d'éléments plus légers [O. HAHN AND F. STRASSMANN Berlin-Dahlem. Die Naturwissenschaften 27, p. 11-15 (January 1939)].
En 1947, Leó Szilárd et Enrico Fermi montrent la divergence de la première pile.
L'autre élément très important, ce sont les travaux de George de Hevesy qui est un savant hongrois, un chimiste qui travaillait, qui voulait faire sa thèse chez Rutherford, à qui Rutherford avait confié un travail pas trop intéressant de séparer des éléments radioactifs et George de Hevesy a eu l'idée d'utiliser ces éléments radioactifs comme traceurs, donc de permettre de suivre à la trace le devenir d'éléments non radioactifs et il en a été largement récompensé par le Prix Nobel en 1943.
En 1912, George de Hevesy (1885-1966) a été récompensé pour ses travaux sur l'utilisation des isotopes comme traceurs dans l'étude des processus chimiques. Il reçoit en 1943 le prix Nobel de chimie pour l'utilisation d'éléments radioactifs comme traceurs
L'ensemble des moyens physiques, instrumentaux et physiologiques sont alors réunis pour aller plus loin dans l'imagerie.
Tous les êtres humains sont constitués de carbone, à 99% de carbone 12 et 1% de carbone 13. Le carbone 11 est un isotope du carbone qui émet des positons. Cet électron positif a un trajet dans la matière de l'ordre du millimètre. Il ne peut donc pas être repéré facilement. Par contre, contrairement aux électrons émis par le carbone 14, l'électron positif est de l'antimatière et il ne peut donc pas exister dans notre univers. Il va rencontrer un électron négatif et ils vont s'annihiler. Leur masse disparaît suivant la relation d'Einstein E=mc2 et deux photons vont apparaître et sortir du cerveau.
Une autre radioactivité, l'émission gamma, notamment celle de l'iode, est également utilisée couramment en médecine nucléaire.
Dans les années 1950 de l'iode 131 était injecté. Il allait dans la thyroïde pour s'incorporer dans les hormones thyroïdiennes qui comprennent chacune quatre atomes d'iode. Un opérateur mesurait avec un compteur Geiger-Müller, en regard du cou du malade, la radioactivité point par point. Il déplaçait la sonde, il remesurait la radioactivité puis il traçait sur la feuille de papier les zones, les iso-contours d'iso-doses. Il obtenait ainsi des images fonctionnelles montrant l'incorporation de l'iode dans l'hormone thyroïdienne de la thyroïde.
L'autre aspect qui a permis le développement important de l'imagerie médicale ces dix dernières années ce sont les progrès de l'informatique. Dans les années 1970-1980, les premiers ordinateurs disponibles à l'hôpital et dans les services de recherche permettaient avec des multi8, de l'intertechnique, et de la mémoire de faire des enregistrements avec des bandes magnétiques. Ces machines étaient tout à fait insuffisantes pour les développements actuels qui consomment une informatique en quantité considérable.
L'étape suivante, a été la possibilité de passage des projections en deux dimensions, à des coupes virtuelles de cerveau. Les travaux de Mansfield, un ingénieur d'IMA, l'ont conduit à un procédé pour reconstruire des images de façon numérique. Simultanément et indépendamment un physicien d'hôpital Allan MacLeod Cormack (1924-1998) qui travaillait au Cap en Afrique du Sud puis ensuite à Boston, a eu l'idée de la formulation mathématique d'une projection, qui est connue sous le nom de transformée de radon. Le scanner X est le début de l'imagerie moderne. Les travaux de Cormack lui ont valu le prix Nobel de médecine en 1979.
L'imagerie

Je vais maintenant vous présenter plusieurs techniques utilisant la radioactivité, la tomographie par émission de positons ou la physique quantique. Ces techniques permettent de voir le "cerveau vivant" ou "living brain" et même le "cerveau pensée" comme on le dit aujourd'hui.
Dans les années 1985, les physiciens ont essayé de produire des images du corps vivant en combinant l'interaction d'un rayonnement. Ils ont observé l'atténuation ou la réflexion de rayonnements électromagnétiques, d'ondes acoustiques, de faisceaux de particules, etc. Les valeurs notées sont ensuite traitées par l'algorithme de rétroprojection filtrée de Cormack-Hounsfield pour obtenir des images.
Aujourd'hui, il reste les rayons gammas, la tomographie par émission de simples photons, la tomographie par émission de positons, les rayons X et le scanner. Les autres rayonnements ont été écartés pour des raisons variées : l'infrarouge ne marche pas très bien, les micro-ondes ont les mêmes effets que les fours du même nom, la résonance paramagnétique électronique nécessite l'injection de radicaux libres, les radiofréquences de l'imagerie par résonance magnétique et l'imagerie d'impédance ne donnent pas beaucoup de résultats. Les ultrasons sont très utilisés mais ils ne s'appliquent pas au cerveau.
La gamma-tomographie mesure l'émission d'un seul photon. En regard de la tête du malade, l'opérateur place une gamma-caméra avec un collimateur, c'est-à-dire du plomb percé de trous, un cristal qui transforme les gammas en photons lumineux, des amplificateurs de brillance. Cette technique est utilisée quotidiennement dans les services de médecine nucléaire du monde entier. Elle permet d'obtenir des images fonctionnelles.
Les recherches menées sur le fonctionnement du cerveau utilisent notamment la tomographie par émission de positons. Dans ce cas, un positon est émis avec une certaine énergie cinétique. Une molécule dont un carbone naturel est remplacé par un carbone radioactif est injectée par voie intraveineuse. Le médicament migre jusqu'à un endroit particulier du cerveau. La radioactivité décroît et on assiste à l'émission d'électrons positifs. Ils perdent leur énergie cinétique en une minute pour les isotopes utilisés. Ils sont au repos jusqu'à ce qu'ils rencontrent un électron libre. La paire positon-négaton s'annihile et deux photons sont émis simultanément, à 180° l'un de l'autre à cause de la conservation de la quantité de mouvement. Ils ont chacun une énergie de 511 keV puisque, selon la réaction d'Einstein, la masse de l'électron positif et celle de l'électron négatif se matérialisent sous forme d'énergie. Les photons sont détectés par les détecteurs autour du sujet. L'arrivée simultanée de deux photons indique qu'à un endroit proche de cette trajectoire il y a eu émission d'un positon.
Quels isotopes sont utilisés ? Les molécules sont formées de carbone, d'oxygène, d'hydrogène, d'azote et pour certaines d'entre elles de phosphore. Le carbone 11 est un émetteur de positon. Il est donc possible de remplacer un carbone 12 par un carbone 11. L'oxygène 15 est un émetteur de positon. Le fluor 18 est intéressant car de nombreux médicaments, tels que des neuroleptiques ou des tranquillisants, contiennent du fluor.
Il n'existe pas d'isotope de l'hydrogène ou du phosphore qui émette un positon. Ils seront cependant utilisés par la résonance magnétique nucléaire qui est une technique complémentaire de la tomographie par émission de positons.
L'inconvénient ou l'avantage des émetteurs de positons c'est qu'ils ont des durées de vie très brèves. La période physique du carbone 11 est de vingt minutes, ce qui veut dire que toutes les vingt minutes la radioactivité décroît de moitié. Pour l'oxygène 15 c'est encore pire ou encore mieux pour le sujet puisque la période, elle, est de deux minutes. L'avantage est qu'il est possible d'injecter beaucoup de radioactivité sans aucun effet. L'inconvénient est qu'il faut produire le carbone 11, par exemple, avec un cyclotron et qu'il faut ensuite l'incorporer dans un médicament, un acide aminé, un sucre, ou une molécule organique. Cette réaction chimique doit être réalisée sur place, en très peu de temps, et le sujet étudié doit se trouver à côté pour que l'injection ait lieu le plus rapidement possible. L'installation nécessaire est évidemment lourde. Au Service hospitalier Frédéric Joliot à Orsay, qui dépend de la direction des sciences du vivant du CEA, il y a l'un des tous premiers cyclotrons qui a été utilisé pour l'imagerie médicale. Il s'agit d'un cyclotron CGR-MeV. Il date de la même époque que les premières caméras à positons avec deux détecteurs qui permettaient de repérer deux photons émis simultanément. Deux ans plus tard, une caméra a été mise au point à Philadelphie puis à l'UCLA, avec des photo-multiplicateurs répartis en couronne autour de la tête du sujet.
L'imagerie médicale nécessite des équipes multi-disciplinaires avec des ingénieurs, des techniciens qui s'occupent du cyclotron, des chimistes, des radiochimistes qui vont incorporer l'isotope (le carbone 11 ou le fluor 18 principalement) dans un précurseur non radioactif pour en faire une molécule radioactive, des informaticiens et des mathématiciens pour transformer la radioactivité mesurée après injection en un paramètre physiologique pour obtenir une série d'images de cerveau.
Aujourd'hui, les caméras qui se trouvent dans le commerce ont une résolution de cinq à six millimètres. Un prototype disponible au CEA et fabriqué par Siemens a une résolution spatiale de deux millimètres et demi alors que la plus petite caméra à positons que nous utilisons pour l'animal est tout à fait remarquable avec une résolution spatiale de 1,6 millimètre, c'est-à-dire le trajet pratiquement du positon. Il ne sera pas possible de descendre plus bas.
L'application la plus importante en ce moment dans le domaine de la tomographie par émission de positons c'est le domaine de la cancérologie. Dans le cadre du plan cancer le gouvernement a décidé d'équiper la France de soixante à soixante-dix caméras à positons réparties sur tout le territoire qui utiliseront un analogue du glucose marqué au fluor 18, le fluoro-desoxy-glucose. Cette molécule a une période de deux heures ce qui permet de la transporter dans les hôpitaux après la fabrication. Nous savons depuis le début du XXème siècle que les tumeurs ont un métabolisme augmenté qui consomme beaucoup d'énergie donc de glucose. La tumeur peut être mise en évidence par des images de la consommation de glucose dans le corps. Il est ainsi possible de repérer les tumeurs et les métastases.
Les applications pour l'étude du cerveau sont infinies puisque théoriquement n'importe quelle molécule peut être marquée selon les projets des médecins, des physiologistes et des pharmacologues. Il est possible d'étudier le métabolisme par la consommation de glucose, mais aussi la synthèse protéique, la consommation d'oxygène, la perfusion cérébrale. Nous savons regarder et quantifier point par point dans le cerveau les récepteurs des neurotransmetteurs, tels que l'adrénaline, l'acétylcholine, l'histamine, les opiacées, la dopamine, etc.
Prenons un exemple de la méthode des traceurs. La maladie de Parkinson est due à une destruction des neurones du tronc cérébral qui produisent la dopamine. Cette dopamine va être libérée normalement au niveau d'une synapse entre deux neurones dans une structure très particulière en plein milieu du cerveau appelée les noyaux gris et les corps striés. Le traitement de la maladie de Parkinson consiste à donner de la dopa qui devient de la dopamine dans le cerveau. Il est donc possible de marquer la dopa avec du fluor 18 puis de suivre la libération de la dopamine par les quelques molécules radioactives injectées par voie intraveineuse. La tomographie par émission de positons permet de suivre l'évolution de la maladie par l'étendue des zones qui cessent de libérer la dopamine.

Un autre exemple concerne les récepteurs de la nicotine et de l'acétylcholine. Dans le cerveau il y a deux types de récepteurs de l'acétylcholine : le type muscarinique et le type nicotinique. Ces récepteurs disparaissent chez les patients atteints de la maladie d'Alzeihmer. Il est possible de marquer un médicament au fluor 18 pour observer les zones dans le thalamus où la molécule se fixe sur les récepteurs de la nicotine. La tomographie par émission de positons permet de mesurer quantitativement, point par point, non seulement la radioactivité mais aussi la densité de récepteurs grâce à un modèle mathématique. Elle permet donc de suivre au cours du temps l'évolution de la radioactivité dans le thalamus.
Ce qui est le plus remarquable c'est qu'on a fait fumer une cigarette au sujet en lui faisant de nouveau la même injection de fluoro-A85A81. Quatre-vingt minutes après l'injection, lorsque le patient fume une cigarette il y a une diminution considérable de la radioactivité. Le traceur radioactif injecté en des quantités infimes est en compétition avec la nicotine qui est arrivée dans le cerveau en quantité importante. Il est ainsi possible de mettre en évidence in vivo chez l'homme l'effet de la nicotine sur les récepteurs cérébraux.

Il est possible d'aller plus loin et d'observer ce qui se passe dans le cerveau lorsqu'un individu à des activités cognitives, telles que lire, parler, etc. Lorsque qu'un individu regarde un écran, il y a des circuits neuronaux qui sont activés au niveau du cortex visuel, dans le cortex occipital. L'injection de désoxy-glucose marqué permet d'observer les zones au travail dans le cerveau car elles consomment de l'énergie. La vue tridimensionnelle du cerveau par tomographie par émission de positons permet de faire la différence entre les yeux fermés et les yeux ouverts et de noter dans le cortex occipital une augmentation de la consommation de glucose.
L'imagerie par résonance magnétique nucléaire est une technique physique plus complexe puisqu'elle fait appel aux spins des noyaux de l'hydrogène et du phosphore. Nous avons vu précédemment qu'il n'y a pas d'isotope émetteur de positons qui nous conviennent pour l'hydrogène et le phosphore. Par contre ils ont un spin 1/2, c'est-à-dire qu'ils vont se comporter comme des petits aimants. Or, le corps humain est formé à 75 % d'eau. Il contient énormément d'atomes d'hydrogène. La première image par résonance magnétique a été réalisée en 1973 par Lauterbour. Lauterbour et Mansfield ont utilisé la transformée de Fourrier pour obtenir des images. Ils sont été récompensés par l'avant-dernier prix Nobel de physiologie. Ce qui est intéressant c'est que Lauterbour est un chimiste et que Mansfield est un physicien.

Avec le développement de techniques ultrarapides d'acquisition et de traitement de données, il est devenu possible de réaliser des images de résonance magnétique en des temps suffisamment brefs pour suivre certains aspects du métabolisme. L'imagerie par résonance magnétique nucléaire est devenue fonctionnelle. Il est possible d'observer les zones activées dans le cerveau lors des mouvements en notant les changements de concentration d'oxy-hémoglobine par rapport à la désoxy-hémoglobine. En effet, le mouvement consomme de l'énergie donc de l'oxygène apporté par l'oxy-hémoglobine. Or, l'une est paramagnétique, l'autre ne l'est pas, l'une détruit localement le champ magnétique. En plaçant le sujet dans un aimant, il est possible de détecter cette infime variation de signal.
Des expériences réalisées par Stanislas Dehaene toujours au Service hospitalier Frédéric Joliot par IRM fonctionnel, permettent de comparer l'image anatomique tridimensionnelle du cerveau d'un volontaire lorsqu'on lui demande de faire le calcul exact ou approximatif de deux soustractions : 11-5 et 11-9.
Des expériences encore plus récentes de Stanislas Dehaene ont permis d'observer l'inconscient. Par un processus d'images subliminales, il présente au sujet sur un écran des mots qu'il ne peut pas voir car la durée de présentation est trop courte. Un signal plus faible mais néanmoins détectable apparaît pour les mots subliminaux.
La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire in vivo permet de faire de la chimie directement dans le cerveau. Nous savons mesurer la concentration d'un neurotransmetteur dans une région du cerveau, par exemple pour étudier l'épilepsie.

L'inconvénient majeur de la tomographie par émission de positons, de l'imagerie par résonance magnétique nucléaire fonctionnelle, est qu'elles mesurent des phénomènes à l'échelle de la seconde à quelques dizaines de secondes alors que les potentiels d'actions sont de l'ordre de la milliseconde. Pour les enregistrer il faut l'électroencéphalographie et la magnétoencéphalographie.
La magnétoencéphalographie consiste à enregistrer les variations de champs magnétiques produits dans le cerveau. L'idéal est de corréler ces mesures électriques avec l'imagerie par résonance magnétique nucléaire ou la tomographie avec émission de positons pour connaître leur localisation anatomique.

En conclusion, revenons à Frédéric Joliot en 1943 à l'occasion de sa conférence Nobel :
« Les applications biologiques des radioéléments paraissent simples à réaliser mais, en réalité elles nécessitent une mobilisation importante de matériel et de chercheurs ayant des connaissances variées. En biologie, il est nécessaire d'associer étroitement les activités du biologiste, du physicien et du chimiste. On conçoit tout le bénéfice qui peut être tiré pour ce genre de recherches de l'association de formes de pensée souvent très différentes et se complétant. »
Aujourd'hui il n'est pas envisageable de concevoir une recherche en France et dans le Monde qui ne soit pas multidisciplinaire et qui ne porte pas sur la complexité.
* Transcription réalisée par Juliette Roussel

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Big data en santé

Sous titre
Des défis techniques, humains et éthiques à relever
        

Dans le domaine de la santé, le big data (ou données massives) correspond à l’ensemble des données socio-démographiques et de santé, disponibles auprès de différentes sources qui les collectent pour diverses raisons. L’exploitation de ces données présente de nombreux intérêts : identification de facteurs de risque de maladie, aide au diagnostic, au choix et au suivi de l’efficacité des traitements, pharmacovigilance, épidémiologie… Elle n’en soulève pas moins de nombreux défis techniques et humains, et pose autant de questions éthiques.
       

        TEMPS DE LECTURE 15-20 min 
DERNIÈRE MISE À JOUR 01.07.16 
DIFFICULTÉ 2 sur 5
*        
Dossier réalisé en collaboration avec Rodolphe Thiebaut, directeur de l’équipe Statistiques pour la médecine translationnelle (unité 1219 Inserm/Inria), enseignant à l'ISPED (Bordeaux), directeur de l’unité de soutien méthodologique à la recherche clinique et épidémiologique au CHU de Bordeaux et chercheur au Vaccine Research Institute (Créteil).

Comprendre l’importance du big data en santé
En santé comme dans bien d’autres domaines, les progrès technologiques ont fait exploser la quantité d’informations recueillies à chaque instant. Ainsi, si dix ans ont été nécessaires pour obtenir la première séquence d’un génome humain, en 2003, il faut aujourd’hui moins d’une journée pour parvenir au même résultat. Cette accélération technologique fait croître le volume de données disponibles de manière exponentielle. Une aubaine pour la recherche en santé pour qui le big data est une source presque inépuisable de nouvelles connaissances, indispensables à l’innovation et aux progrès médicaux !

Un nombre important de sources et de types de données
La France possède environ 260 bases de données publiques dans le domaine de la santé, et le portail Epidémiologie‐France  recense jusqu’à 500 bases de données médico-économiques, cohortes, registres et études en cours.
Les bases de données médico-administratives
Ces bases offrent des données objectives et très exhaustives à l’échelle de larges populations, avec peu de personnes perdues de vue en cours de suivi. Des atouts majeurs par rapport aux informations qui peuvent être recueillies lors d’études, poursuivies à court ou moyen terme, menées dans des populations spécifiques ou en nombre limité, et souvent fondées sur les déclarations des participants.
La plus riche des bases médico-administratives est le SNIIRAM (Système national d’information interrégimes de l’Assurance maladie). Dans cette base sont enregistrés tous les remboursements effectués par l’Assurance maladie pour chaque cotisant, tout au long de leur vie (biologie, médicaments, ambulances, consultations avec dates et noms des professionnels de santé vus, codes du type de maladie dans certains cas…). Ce système permet le suivi à long terme de données fiables.
Il existe beaucoup d’autres bases médico-administratives, comme celle de l’ATIH (Agence technique de l'information sur l'hospitalisation) ou celles des caisses de retraite (dont la CNAV). Il existe également des bases gérées par des centres de recherche, notamment celle du CépiDc (Inserm) qui recense les causes médicales de décès en France depuis 1968.

Qui accède aux données du SNIIRAM ?
La base est actuellement accessible aux agences sanitaires et organismes publics de recherche à but non lucratif. En 2013, une cinquantaine de chercheurs l’a interrogée de manière régulière, réalisant plus de 17 000 requêtes, soit 30% de plus que l'année précédente.
Un arrêté du ministère de la Santé qui interdit l'accès à cette base aux organismes à but lucratif (compagnie d'assurances, laboratoire pharmaceutique…) a été jugé illégal par le Conseil d’État qui demande son annulation d’ici fin 2016. Par conséquent, toutes les structures voulant mener une étude d'intérêt général pourront bientôt accéder à ces données et les demandes devraient donc exploser dans les années à venir.

Les cohortes
Une cohorte est un groupe de personnes partageant un certain nombre de caractéristiques communes, que des chercheurs suivent pendant un temps plus ou moins long afin d’identifier la survenue d’événements de santé (maladie ou dysfonctionnement de l’organisme) et des facteurs de risque ou de protection s’y rapportant.
Les organismes de recherche montent de grandes cohortes, incluant jusqu’à plusieurs dizaines de milliers de personnes, suivies pendant plusieurs années. C’est le cas par exemple des cohortes Constances, I-Share ou encore MAVIE et NutiNet-Santé, mises en œuvre en partenariat avec l’Inserm. La cohorte Constances, en cours de constitution, inclura à terme 200 000 adultes de 18 à 69 ans consultant dans des centres d'examens de santé de la Sécurité sociale. La cohorte I-Share incluera 30 000 étudiants des universités, suivis pendant 10 ans. L’observatoire MAVIE étudie les accidents de la vie quotidienne chez plus de 25 000 volontaires internautes. Quant à NutiNet-Santé, elle récolte une multitude de données sur le mode de vie, la santé et les habitudes alimentaires de 500 000 Français.
Toutes ces données récoltées permettent des études et une surveillance épidémiologique, potentiellement à fort impact en santé publique.

Les études cliniques
Les laboratoires publics mènent par ailleurs de très nombreux travaux de recherche clinique, incluant des populations particulières de patients dont les profils de risque et les états de santé sont analysés. Or, le nombre de données collectées chez un même patient ne cesse de croitre, avec des centaines d’informations recueillies chez un même individu, contre une dizaine il y a quelques années.
En oncologie, des dizaines de paramètres cliniques, biologiques, d’imagerie et de génétique sont systématiquement recueillis. C’est aussi le cas pour le développement des vaccins. Ainsi, dans le cadre de l’essai clinique DALIA réalisé par Vaccine Research Institute, destiné à évaluer un vaccin thérapeutique contre le VIH, toutes les cellules immunitaires des patients ont été comptées grâce à la reconnaissance des marqueurs de surface, et leur fonctionnalité a été testée. Le protocole a généré environ 800 mesures par patient et par visite, sans compter l’étude de l’expression génétique de nombreux marqueurs (47 000 sondes/patient/visite) et du séquençage à haut débit du virus lui-même.


Les objets de santé connectés
Les objets de santé connectés génèrent également de très nombreuses données transmissibles et partageables : appareils mesurant le nombre de pas, la fréquence cardiaque, la glycémie
glycémie
Taux de glucose (sucre) dans le sang.
, la pression artérielle… Ces données sont le plus souvent stockées et gérées par des géants d’internet ou GAFAM : Google, Apple, Facebook, Amazon et Microsoft.

Les enjeux de la recherche

Des défis techniques majeurs
Les énormes volumes de données désormais disponibles soulèvent des défis techniques concernant leur stockage et les capacités d’exploitation. Des programmes et des algorithmes informatiques et statistiques de plus en plus complexes s’avèrent nécessaires.
Les organismes de recherche disposent tous de serveurs de stockage et de supercalculateurs. Dans la plupart des cas, compte tenu de leur coût, ces plateformes sont mutualisées. C’est par exemple le cas du Mésocentre de calcul intensif aquitain (MCIA, Bordeaux), partagé par les universités de Bordeaux et les laboratoires CNRS, Inra, Inria et Inserm de la région. Autre exemple à Lyon, avec Platine, une plateforme européenne d’immunomonitoring gérée par plusieurs entreprises de biotechnologie ainsi que le Centre Léon Bérard de lutte contre le cancer et l’Inserm. Elle vise à aider les médecins à la décision thérapeutique en cancérologie et en infectiologie, en permettant l’analyse du statut immunologique initial des patients.
Autre problématique, les données massives sont assez fragmentées. Les informations collectées sont en effet de plus en plus hétérogènes, de par :
*         leur nature (génomiquegénomiqueÉtude conduite à l’échelle du génome, portant sur le  fonctionnement de l’organisme, d’un organe, d’une pathologie...

, physiologique, biologique, clinique, sociale…),
*         leur format (texte, valeurs numériques, signaux, images 2D et 3D, séquences génomiques…),
*         leur dispersion au sein de plusieurs systèmes d'information (groupes hospitaliers, laboratoires de recherche, bases publiques…).
Pour rendre possible leur traitement et leur exploitation, ces informations complexes doivent être acquises de manière structurée, et codées avant de pouvoir être intégrées dans des bases ou des entrepôts de données. Des standards se développent, tel I2b2 (pour Informatics for Integrating Biology and the Bedside), développé à Boston et désormais utilisé au CHU de Rennes, à Bordeaux ou encore  à l’Hôpital européen Georges Pompidou (Paris). Ce système a par exemple été utilisé́ pour identifier et quantifier le risque accru d’infarctus du myocarde chez les patients sous Avandia, et a contribué́ au retrait du marché́ de ce médicament.
Grâce à ces standards, les hôpitaux et les centres de soins sont mieux armés pour compiler toutes les données collectées (pharmacie, biologie, imagerie, génomique, médico-économique, clinique...) dans des entrepôts de données biomédicales, interrogeables par les chercheurs via des interfaces web. De nombreuses équipes de recherche travaillent également sur des plateformes intégrées, pour apparier des bases et agréger leurs données avec celles de cohortes. Ainsi, le projet Hygie, conduit par l’Institut de recherche et de documentation en économie de la santé, apparie les bases SNIIRAM et SNGC (Système national de gestion des carrières de l’Assurance retraite). L’objectif est de constituer un système d’information sur les indemnités journalières de sécurité́ sociale sur un échantillon de 800 000 personnes, qui servira à enrichir les fichiers de la cohorte CONSTANCES.

En pratique
Lorsqu’un chercheur souhaite démarrer une étude se fondant sur l’utilisation de données massives, il commence par identifier les bases qui lui sont utiles et demande un accès spécifique aux équipes ou organismes qui détiennent ces données. Il doit ensuite s’entourer de nombreuses compétences pour effectuer des méta-analyses
méta-analyses
Analyse statistique faite à partir de plusieurs études portant sur un même sujet.
intégrant toutes ces données. Pour l’essai DALIA par exemple, l’analyse des résultats a nécessité la contribution d’une cinquantaine de personnes issues de disciplines différentes : cliniciens, immunologistes, biologistes, virologistes, techniciens de laboratoire, assistants de recherche clinique, gestionnaires de bases de données, biostatisticiens ou encore bioinformaticiens.

Le big data, quelles utilités ?
Entreprises, organismes de recherche, à but lucratif ou non, scientifiques, médecins, industriels…. Le big data intéresse de très nombreux acteurs du monde de la santé car il permet de nombreux progrès médicaux.
Mieux prévenir et prendre en charge les maladies
Les données multidimensionnelles récoltées à long terme sur de larges populations, permettent d’identifier des facteurs de risque pour certaines maladies comme le cancer, le diabète, l’asthme ou encore les maladies neurodégénératives. Ces facteurs servent ensuite pour construire des messages de prévention, et mettre en place des programmes à destination des populations à risque.
Le big data permet en outre le développement de systèmes d’aide au diagnostic et d’outils permettant la personnalisation des traitements. Ces systèmes se fondent sur le traitement de grandes masses de données cliniques individuelles. Dans cette veine, le super-ordinateur Watson d’IBM permet par exemple d’analyser en quelques minutes le résultat du séquençage génomique de patients atteints de cancer, de comparer les données obtenues à celles déjà disponibles, et de proposer ainsi une stratégie thérapeutique personnalisée. En l’absence de cet outil, ce travail d’analyse prend plusieurs semaines. Les cliniques et hôpitaux intéressés passent un partenariat avec IBM qui détient ce super-ordinateur et fournit les résultats.
Le big data peut également permettre de vérifier l’efficacité d’un traitement. Par exemple, dans le domaine des vaccins, les cliniciens mesurent aujourd’hui des centaines de paramètres au cours des essais cliniques : comptages cellulaires, fonctionnalité cellulaire, expression de gènes d’intérêt... alors qu’il y a quelques années, on se limitait à la concentration des anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
d’intérêt. À terme, cette évolution, les données massives qu’elle génère et la capacité à les analyser, pourrait permettre de vérifier qu’une vaccination a bien fonctionné au bout d’une heure seulement, à partir d’une micro goutte de sang.

Prédire des épidémies
Disposer de nombreuses informations sur l’état de santé des individus dans une région donnée permet de repérer l’élévation de l’incidence de maladies ou de comportements à risque, et d’alerter les autorités sanitaires.
Ainsi, le site HealthMap a pour objectif de prédire la survenue d’épidémies à partir de données provenant de nombreuses sources. Développé par des épidémiologistes et des informaticiens américains en 2006, ce site fonctionne en collectant les notes de départements sanitaires et d’organismes publics, les rapports officiels, des données internet… Le tout est mis à jour en continu pour identifier des menaces sanitaires et alerter les populations. Citons aussi le simulateur GLEAM, destiné à prédire la dissémination d’une épidémie en particulier, en exploitant les données de transport aérien.
En France, depuis 1984, le réseau Sentinelles suit plusieurs maladies infectieuses et alerte sur les épidémies grâce à la contribution de 1 300 médecins généralistes et d’une centaine de pédiatres répartis sur tout le territoire. Ces derniers rapportent au moins une fois par semaine le nombre de cas observés pour sept maladies transmissibles (diarrhée aiguë, maladie de Lyme, oreillons, syndromes grippaux, urétrite masculine, varicelle et zona) ainsi que les actes suicidaires. Les données sont transmises, via un réseau sécurisé, auprès de l’institut Pierre Louis d’Épidémiologie et de Santé Publique France, en collaboration avec l'Institut de veille sanitaire (InVS).

Améliorer la pharmacovigilance
L’analyse des données issues de cohortes ou des bases médico-économiques sur le long terme peut donc permettre d’observer beaucoup de phénomènes, et notamment de faire des rapprochements entre des traitements et la survenue d’événements en santé. Cette pratique permet de repérer des événements indésirables graves et d’alerter sur certains risques. En 2013, la base de données du SNIIRAM avait ainsi permis d’étudier le risque d’AVC et d’infarctus du myocarde chez les femmes utilisant une pilule contraceptive de 3e génération.


Entre protection des données et avancée de la recherche : les défis éthiques du big data
Lors d’un essai clinique, un consentement est nécessaire avant le recueil de données de santé. De même, tout chercheur ou clinicien qui utilise des données du soin doit en informer le patient concerné et faire une déclaration auprès de la CNIL. Mais d’autres recueils se font à l’insu des contributeurs, notamment lors de recherches sur internet par mots clés ou lors de la transmission de données d’objets connectés. Cela pose évidemment des problèmes éthiques relatifs au souhait des citoyens de partager ou non ces données avec des tiers, ainsi que sur la préservation de l’anonymat.
Et de nombreuses autres questions se posent : faut-il conserver toutes les données ? Faut-il les mutualiser ? Qui doit les gérer et sous quelles conditions les partager ? Comment faire en sorte que Google, Apple, Facebook et Amazon ne s’approprient pas une partie d’entre elles ? Les enjeux sont de taille : risque de divulgation de la vie privée et conséquences pour la vie sociale, perte de confiance dans la puissance publique et la confidentialité de la recherche, harcèlement publicitaire... Ces problématiques font régulièrement l’objet d’avis de la part de comités d’éthiques, dont le Comité consultatif national d’éthique en France.
Les pouvoirs publics se sont également saisis de la question : la loi de modernisation de notre système de santé, promulguée le 26 janvier 2016, prévoit en effet l'ouverture des données agrégées de santé à des fins de recherche, d'étude ou d'évaluation d'intérêt public, à tout citoyen, professionnel de santé ou organisme (public ou privé) participant au fonctionnement du système de santé et aux soins. Cette ouverture est assortie de plusieurs conditions :
*         les données ne doivent pas permettre l’identification des personnes concernées (la loi restreint drastiquement l’accès aux données à caractère personnel pouvant permettre l’identification d’une personne),
*         les travaux ne doivent pas aboutir à la promotion de produits en direction des professionnels de santé ou d'établissements de santé, ni permettre l'exclusion de garanties des contrats d'assurance ou la modification de cotisations ou de primes d'assurance.
Pour y avoir accès, tout organisme de recherche ou d’étude désireux de mener un projet d’intérêt public doit soumettre ce dernier à l’Institut national des données de santé, composé entre autres de représentants de l'État, d'usagers de l'Assurance-maladie et de producteurs et d'utilisateurs publics et privés de données de santé. Le protocole de l’étude devra ensuite être validé par un comité scientifique, avant que la CNIL ne se prononce sur ses aspects relatifs au respect de la vie privée. Néanmoins, en juin 2016, les décrets d’application pour cette nouvelle organisation n’étaient toujours pas parus.

L’Inserm et le Système national des données de santé
La loi de modernisation du système de santé de janvier 2016 prévoit la création du Système national des données de santé (SNDS). Ce système sera notamment composé :
*         des données de l'Assurance maladie (SNIIRAM),
*         des données hospitalières (PMSI)
*         des causes de décès (CépiDc-Inserm).
Il est prévu que la gouvernance de ce système inclue les producteurs de données, parmi lesquels l'Inserm. Plus concrètement, l’Inserm devrait jouer le rôle d’opérateur d’extraction et de mise à disposition des données pour des traitements mis en œuvre à des fins de recherche.
Marisol Touraine, ministre des Affaires sociales et de la Santé, a lancé en avril 2016 une consultation nationale en ligne sur le big data en santé. L’objectif est que chaque Français puisse donner son avis sur les objectifs souhaités pour les patients, les professionnels de santé, les industries, les assureurs ou la puissance publique, mais également sur les conditions dans lesquelles l’exploitation des données de santé est acceptable. Les conclusions sont attendues fin 2016. Les chercheurs plaident quant à eux pour une ouverture assez large des données, et un accès simplifié. Leur souhait est de parvenir à accélérer la recherche via des plateformes techniques adaptées, permettant de hauts niveaux de sécurité (ne collecter que des données ayant un intérêt potentiel pour le sujet de recherche, cloisonner les données identifiantes, chiffrer certaines informations, limiter les accès et la copie des informations...).

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