Paris, 30 JANVIER 2013

Les hormones androgènes pourraient permettre de traiter la sclérose en plaques
La testostérone et ses dérivés pourraient constituer un traitement efficace contre les maladies de la myéline telles que la sclérose en plaques. C'est ce que montrent les travaux réalisés par des chercheurs du Laboratoire d'imagerie et de neurosciences cognitives1 (CNRS/Université de Strasbourg), en collaboration notamment avec l'unité « Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille » (Inserm/Université Paris-Sud)2. La myéline compose les gaines qui protègent les fibres nerveuses et permettent d'augmenter la vitesse de l'influx nerveux. Un déficit dans la production de la myéline ou bien sa destruction conduit à de graves maladies pour lesquelles il n'existe actuellement aucun traitement curatif. Les chercheurs viennent de montrer, chez des souris dont les fibres nerveuses du cerveau ont été démyélinisées, que la testostérone et une molécule analogue de synthèse induisent la régénération des oligodendrocytes, les cellules responsables de la myélinisation et stimulent la remyélinisation. Ces travaux viennent d'être publiés dans la revue Brain.
La sclérose en plaques est une maladie dégénérative de la myéline qui s'accompagne d'une inflammation prononcée du système nerveux central. Touchant environ 80 000 personnes en France, elle se caractérise par des troubles de la motricité et de la vision et par des atteintes neurologiques comme des difficultés d'élocution. On savait déjà que la maladie présentait une composante hormonale. En effet, les femmes sont deux fois plus atteintes que les hommes, bien que le pronostic soit moins bon pour le sexe masculin. De plus, il a été observé que les femmes enceintes atteintes de sclérose en plaques se portent mieux durant leur grossesse, lorsque leurs taux d'hormones sont élevés. L'équipe dirigée par le Dr Said Ghandour avait déjà montré l'effet protecteur de la testostérone sur les oligodendrocytes (cellules responsables de la myélinisation).

Pour cette étude, les chercheurs ont tout d'abord induit une démyélinisation chronique des fibres nerveuses dans le cerveau de souris. Pour cela, ils ont intégré à leur nourriture de la cuprizone, une molécule qui séquestre le cuivre. Les souris ont alors présenté une démyélinisation chronique analogue à celle observée au cours de la phase progressive de la sclérose en plaques. Elles ont ensuite été traitées à la testostérone durant 6 à 9 semaines. Résultat : leurs fibres nerveuses ont été à nouveau myélinisées et leurs symptômes se sont remarquablement atténués. Les mêmes effets ont été obtenus en utilisant un analogue de synthèse de la testostérone, la 7-alpha-méthyl-19-nortestostérone (MENT).

Les chercheurs ont par la suite montré que ces androgènes entrainaient la transformation des cellules souches neurales en oligodendrocytes et favorisaient la synthèse de myéline par les oligodendrocytes, conduisant à la préservation de l'intégrité des fibres nerveuses. Ils ont ensuite répété l'expérience, mais cette fois-ci en utilisant deux souches de souris transgéniques : l'une comportait un récepteur des androgènes muté et l'autre un récepteur qui avait été invalidé sélectivement dans le système nerveux central. Sur ces souris insensibles aux androgènes, la testostérone n'a pas stimulé de remyélinisation des fibres nerveuses.

Ces résultats identifient le récepteur des androgènes comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de maladies comme la sclérose en plaques. Ils ouvrent la voie à l'utilisation des androgènes pour favoriser la régénération de la myéline. Des travaux complémentaires devraient par ailleurs s'intéresser à la possibilité d'utiliser les taux sanguins de testostérone comme biomarqueurs pour évaluer la progression des maladies démyélinisantes.

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Au début du siècle, McCord et coll. (1917, in Dubocovich et coll., 1996) montrent que des extraits de glande pinéale bovine provoquent un éclaircissement de la peau de Grenouille. En 1958, Lerner isole l’agent responsable : il s’agit d’un dérivé de la sérotonine, la N-acétyl-5-méthoxytryptamine. Ce composé provoquant l’agrégation des grains de mélanine dans les mélanophores des Batraciens, il est baptisé mélatonine.

Par la suite, la mélatonine est mise en évidence chez d’autres animaux que les Vertébrés, chez les Plantes et les Bactéries. Très vite les recherches se focalisent sur son rôle fonctionnel.

En premier lieu, on s'interroge sur les implications de la mélatonine dans les phénomènes journaliers. On sait aujourd’hui qu’elle est sécrétée durant la nuit par la glande pinéale chez les Vertébrés et que cette sécrétion est sous le contrôle de l’horloge biologique. Le rôle de cette sécrétion variable est encore hypothétique.

La durée de la sécrétion varie au cours l'année étant donné que la longueur de la nuit varie avec les saisons. L'information photopériodique est transmise à l'organisme via la durée de la sécrétion de mélatonine. Aussi de nombreux auteurs s' intéressent au rôle de la mélatonine dans les fonctions saisonnières comme la reproduction et la croissance.

Que ce soit à l'échelle de la journée ou de la saison, les effets de la mélatonine ne peuvent s'expliquer qu'à l'issue d'une étude approfondie des récepteurs et de la transduction du signal hormonal. Les techniques d'histologie moléculaire ont permis de mettre en évidence des récepteurs dans différentes parties de l'encéphale (hypothalamus, toit optique…) et dans plusieurs organes périphériques (poumon, foie…). Si ces résultats sont clairement établis chez les Mammifères, les études ne font que débuter chez les non mammaliens. Mon travail de recherche consiste à localiser les récepteurs à mélatonine chez deux modèles étudiés au Laboratoire (Poisson et Escargot) sous les angles complémentaires de l'activité circadienne et de la croissance.

étant donné l’importance de la mélatonine dans les rythmes biologiques, nous présenterons dans un premier chapitre les notions essentielles de chronobiologie. Nous décrirons ensuite les lieux et voie de synthèse de la mélatonine. Puis nous aborderons son rôle fonctionnel dans l’organisme en centrant essentiellement le discours sur les Vertébrés, groupe le plus étudié sous cet angle. La dernière partie sera consacrée à l’étude des récepteurs ainsi qu'à la cascade de réactions entraînées par la fixation du ligand sur son récepteur.

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Paris, 30 octobre 2012

Le gène HOIL1 à l'origine d'une nouvelle maladie rare

La chercheuse Capucine Picard, l'équipe de l'unité Inserm 980 “Génétique Humaine et maladies infectieuses” / Université Paris Descartes dirigée par Jean-Laurent Casanova et des chercheurs d'un laboratoire CNRS / Institut Pasteur dirigé par Alain Israël sont parvenus à identifier le rôle du gène HOIL1 dans le cas de l'association paradoxale d'un déficit immunitaire avec une maladie auto-inflammatoire chronique et un déficit musculaire, chez 3 enfants issus de 2 familles différentes. Cette étude marque encore une fois l'influence de la génétique dans la réponse de l'organisme aux agents infectieux. Ces travaux sont publiés online sur le site de la revue Nature Immunology, depuis le 28 octobre 2012.
Cette discipline qu'est la génétique des maladies infectieuses est née du constat qu'il existe une grande variabilité de résistance aux maladies selon les individus, la même pathologie pouvant être mortelle chez les uns, bénigne ou asymptomatique chez les autres. Il a ainsi été démontré que la prédisposition à une infection est due à des particularités génétiques qui se traduisent par des variations des mécanismes moléculaires de la réponse immunitaire.

Les 3 enfants, dont 2 suivis dans cette étude et pris en charge à l'hôpital Necker – Enfants malades étaient touchés par 3 pathologies simultanées : des infections invasives bactériennes (pneumocoques ou autres), une maladie auto-inflammatoire (fièvres récurrentes héréditaires) et une amylopectinose (déficit musculaire pouvant atteindre les muscles cardiaques notamment). Le fait que 2 enfants d'une même fratrie soient atteints des mêmes symptômes a attiré l'attention des chercheurs sur l'origine génétique héréditaire de cette maladie.

L'équipe a mené alors des études génétiques poussées leur permettant d'identifier le défaut génétique responsable de ces 3 pathologies observées, à savoir : des mutations du gène HOIL1.

Le défaut complet d'expression de ce gène entraine un fonctionnement défectueux des défenses immunitaires. Néanmoins ce qui rend cette pathologie unique est le fait que selon le type de cellules impliqué dans l'immunité, le défaut génétique ne s'exprime pas de la même manière. D'une part, ce gène muté est responsable d'une trop forte réponse des leucocytes, expliquant la maladie auto-inflammatoire. D'autre part, à l'inverse, ce même défaut génétique provoque un défaut de réponse dans d'autres cellules, expliquant la susceptibilité de ces enfants aux infections bactériennes.

La molécule HOIL1 issue du gène du même nom est responsable d'une instabilité du complexe de molécules LUBAC qui joue un rôle dans la transmission du signal reçu par les cellules immunitaires lors d'une infection. Ces données suggèrent que le défaut génétique de HOIL1 chez l'homme est responsable d'un défaut secondaire du complexe LUBAC, et que LUBAC contrôle la réponse immunitaire différemment selon les types cellulaires.

Ce complexe LUBAC a jusque-là été très étudié chez la souris, mais c'est la première fois que l'on constate chez l'humain cette déficience. Pour le moment, seuls 3 patients en France et en Italie ont été identifiés avec ce  déficit en HOIL-1. La découverte de ce nouveau défaut génétique va peut-être permettre l'identification de nouveaux patients dans d'autres régions du monde.

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Paris, 16 JANVIER 2013

Comment des souris subissant des agressions répétées développent une aversion sociale

L'un des mécanismes impliqués dans l'apparition de la dépression causée par le stress vient d'être révélé chez la souris par des chercheurs du CNRS, de l'Inserm et de l'UPMC1. Ils ont déterminé le rôle du récepteur de la corticostérone, l'hormone du stress, dans la modification à long terme des comportements induits par un stress chronique. Chez des souris subissant des agressions répétées, ce récepteur participe à la mise en place d'une aversion sociale en contrôlant la libération de dopamine2, un messager chimique clef. Si ce récepteur est bloqué, les animaux deviennent « résilients » : bien qu'anxieux, ils surmontent le traumatisme et ne fuient plus le contact avec leurs congénères. Ces travaux sont publiés dans Science le 18 janvier 2013.
Chez les vertébrés, le stress déclenche une libération rapide d'hormones glucocorticoïdes, la corticostérone chez les rongeurs ou le cortisol chez l'homme. Cette hormone modifie l'expression de nombreux gènes de façon à ce que l'individu puisse répondre au mieux à la cause du stress. Cependant, un stress chronique ou excessif peut conduire à la dépression, à l'anxiété et à des troubles du comportement social. Comprendre les mécanismes impliqués est un enjeu important pour le traitement des maladies psychiatriques liées au stress.

Les chercheurs soupçonnaient déjà que l'apparition de symptômes dépressifs causés par le stress mettait en jeu aussi bien l'hormone du stress que les neurones à dopamine libérant ce neurotransmetteur central dans le contrôle de l'humeur. Pour mieux comprendre cette imbrication, les chercheurs ont soumis un groupe de souris à des attaques répétées par des congénères plus forts et agressifs. Résultat : au bout d'une dizaine de jours, les souris présentaient des signes d'anxiété et une forte aversion sociale. En effet, devant un congénère nouveau, les souris agressées préféraient éviter tout contact. Cette aversion sociale est considérée comme un marqueur de la dépression.

Les chercheurs ont reproduit l'expérience, mais cette fois-ci avec diverses lignées de souris chez lesquelles le récepteur de la corticostérone était absent dans certaines populations de neurones. Ils ont ainsi découvert que les souris dépourvues de ce récepteur dans les neurones sensibles à la dopamine, ne développaient pas d'aversion sociale. Bien qu'anxieuses suite aux attaques répétées, elles ne fuyaient pas pour autant le contact avec leurs congénères. Ces rongeurs étaient donc plus « résilients », c'est-à-dire plus résistants au stress, que les souris « sauvages ».

En réponse à une agression, on observe toujours une libération de dopamine. Or, les scientifiques ont remarqué que, chez les souris dépourvues du récepteur de la corticostérone dans les neurones sensibles à la dopamine, cette libération était fortement diminuée. Chez une souris normale, les neurones sensibles à la dopamine contrôlent donc, par un mécanisme de feed back, la libération de ce neurotransmetteur. Pour montrer que cette libération de dopamine cause le développement de l'aversion sociale, les chercheurs ont bloqué l'activité des neurones producteurs de dopamine. Résultat : chez les souris agressées, l'intérêt pour leurs congénères était restauré. L'activité dopaminergique est donc cruciale pour l'apparition d'une aversion sociale.

Cette étude montre le rôle important de l'hormone de stress dans l'apparition d'une aversion sociale induite par des traumatismes répétés. Plus généralement, elle dévoile en partie les mécanismes neurobiologiques et la cascade de réactions qui sous-tendent l'apparition de dépression. Ces résultats pourraient mener à de nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter la dépression en révélant des cibles alternatives pour des médicaments, notamment au niveau du système dopaminergique.

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