Les promesses de l’optogénétique pour aider à mieux traiter les TOC

COMMUNIQUÉ VIDÉO | 07 JUIN 2013 - 10H21 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Grâce à un travail mené au Massachusetts Institute of Technology de Boston, Eric Burguière, chercheur à l’Inserm au sein du centre de recherche de l’ICM et ses collaborateurs ont réussi à réduire le comportement compulsif de souris à l’aide de l’optogénétique, une technique alliant stimulation lumineuse et génie génétique. En stimulant par la lumière des neurones bien spécifiques dans le cerveau, les chercheurs ont rétabli un comportement normal chez des souris présentant à l’origine des comportements répétitifs pathologiques comparables à ceux observés chez les patients atteints de TOC.
Ces résultats sont publiés dans la revue Science le 7 juin 2013

Lumière sur les TOC

Les comportements répétitifs sont caractéristiques d’un certain nombre de maladies neuropsychiatriques, notamment dans le TOC où ils peuvent se développer de manière compulsive au point de devenir un véritable handicap pour la vie quotidienne (se laver les mains jusqu’à 30 fois par jour, vérifier à l’excès qu’une porte est bien verrouillée etc.). Le TOC touche 2-3% de la population et en France on estime que plus d’un million de personnes sont atteintes de ce trouble.
Le traitement habituel du TOC consiste à utiliser des traitements pharmacologiques (antidépresseurs, neuroleptiques) et/ou des psychothérapies comportementales. Toutefois malgré ces combinaisons thérapeutiques, des symptômes sévères persistent chez environ un tiers des patients. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes cérébraux qui sont à l’origine de ces comportements répétitifs pour mieux pouvoir les traiter.
De précédentes études en neuroimagerie ont permis d’identifier chez les personnes atteintes de TOC, des dysfonctionnements dans des circuits de neurones situés entre l’avant du cerveau (cortex orbitofrontal) et des structures cérébrales plus profondes (les ganglions de la base).

Dans cette nouvelle étude, Eric Burguière et ses collaborateurs (au laboratoire du Pr. Ann Graybiel au MIT) ont concentré leurs recherches sur ce circuit de neurones pour, à la fois examiner sa fonction en détail et développer une approche pour traiter les comportements compulsifs chez un modèle mutant de souris.

 Chez ces souris mutantes, les comportements compulsifs se traduisent  par des toilettages répétés tout au long de la journée pouvant déclencher des lésions cutanées.

 D’un point de vue physiologique, ces animaux n’expriment pas une protéine (du a l’absence du gène Sapap3) normalement présente dans les synapses des neurones du striatum, une structure faisant partie des ganglions de la base et associée à des fonctions telles que l’apprentissage de séquences, l’émergence d’habitudes, ou encore la prise de décision.

Grâce à ce modèle de souris, des premières observations ont permis aux chercheurs de montrer que l’émergence des compulsions chez les souris mutantes était due à un déficit d’inhibition comportementale. Les souris ne peuvent pas réprimer l’action de toilettage même lorsque cela n’est pas nécessaire. Ils ont ensuite pu montrer, grâce a des enregistrements de l’activité des neurones, que la défaillance de communication dans le cerveau entre le néocortex et le striatum conduit à une hyperactivité des neurones du striatum chez ces souris.

L’apport de la lumière
 Pour vérifier cette hypothèse, ils ont eu recours à l’optogénétique. Cette méthode consiste à modifier les neurones précédemment identifiés pour leur faire exprimer des protéines sensibles à la lumière, appelées opsines. Grâce à cette sensibilité accrue des cellules neuronales à la lumière, il devient possible de contrôler leur activité en les excitants ou au contraire en les inhibant via un simple faisceau lumineux.

Lorsque les chercheurs ont excité par stimulations lumineuses les neurones du cortex qui envoient des messages vers le striatum, les comportements compulsifs des souris ont été largement atténués. En revanche, en dehors de ces périodes de stimulation, les comportements compulsifs réapparaissaient.

« Nos découvertes montrent que la stimulation sélective du circuit peut rétablir un comportement normal chez des souris présentant à l’origine des comportements répétitifs pathologiques et qui ressemblent à des comportements observés chez certains patients atteints de TOC » précise Eric Burguière.

Cette étude est prometteuse d’un point de vue méthodologique car elle montre que l’approche avec la technique d’optogénétique pourra permettre d’identifier le rôle de circuiteries neuronales du cerveau qui, si elles sont dysfonctionnelles, peuvent provoquer des comportements pathologiques.
Pour le chercheur, cette étude est également intéressante du point de vue des perspectives cliniques. « J’ai effectivement choisi d’effectuer mon retour en France dans une équipe de l’Inserm[1] pour étudier en parallèle les effets physiologiques et comportementaux de stimulation cérébrale profonde chez des patients souffrant de TOCs, et chez des souris avec la technique d’optogénétique, et ce, afin de mieux comprendre l’effet de ces stimulations.


L’optogénétique : une technique récente pleine de promesses

Née au milieu des années 2000, l’optogénétique est une technique qui combine les apports de l’optique et du génie génétique. Elle consiste à modifier génétiquement certaines cellules neuronales pour les rendre sensibles à la lumière. Le but ? Activer ou inhiber à distance une sous population neuronale précise grâce à un rayon de lumière ; et sans affecter les cellules voisines contrairement à la stimulation électrique. L’intérêt ? Étudier les relations causales entre l’activité de voies cérébrales ciblées et les comportements qu’elles contrôlent.


[1] (Equipe BEBG dirigée par le Dr. Luc Mallet à l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière) grâce à une aide apportée par la fondation FondaMental.

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Du tissu adipeux humain reproduit en laboratoire

COMMUNIQUÉ | 14 JUIN 2019 - 11H22 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Reproduire un tissu adipeux humain en laboratoire ? C’est désormais possible grâce à une équipe de recherche réunissant l’Inserm, le CNRS, l’université Toulouse III-Paul-Sabatier, l’Etablissement français du sang et l’Ecole nationale vétérinaire de Toulouse (ENVT) au sein du laboratoire STROMALab. Cette équipe a développé – via la culture en 3 dimensions – des petites unités cellulaires qui miment les caractéristiques et l’organisation du tissu adipeux tel qu’il se présente in vivo : les organoïdes du tissu adipeux ou « adiposphères ». Dans leur article paru dans Scientific Reports, les chercheurs détaillent les différentes étapes des conditions expérimentales nécessaires pour obtenir ces adiposphères à partir de cellules humaines. Cette innovation pourrait notamment permettre d’étudier les pathologies associées au dysfonctionnement de ce tissu telles que l’obésité et le diabète de type 2 mais aussi de développer de nouveaux médicaments pour traiter ces maladies.

Le tissu adipeux humain, richement vascularisé par un réseau de capillaires, est constitué de cellules graisseuses appelées « adipocytes ». Jusqu’à présent, pour l’étudier en laboratoire,  les chercheurs travaillaient sur des modèles 2D qui ne rendaient pas compte de l’architecture en 3D de ce tissu, tel qu’on le retrouve dans le corps humain.
Des « minis organes » appelés « organoïdes », capables de reproduire l’organisation cellulaire d’un organe spécifique, avaient déjà été mis au point pour certains tissus comme celui de l’intestin. Cependant, il n’en existait pas qui permette de reproduire l’organisation cellulaire et vasculaire en 3D du tissu adipeux en laboratoire.

C’est maintenant chose faite grâce à des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’université Toulouse III-Paul-Sabatier, de l’Etablissement français du sang et de l’Ecole nationale vétérinaire de Toulouse réunis au sein du laboratoire STROMALab. Grâce à l’avènement des nouvelles méthodes de culture cellulaire en 3D, la maîtrise de la sélection et de la caractérisation des cellules stromales du tissu adipeux (des cellules de soutien), cette équipe a pu mettre au point des organoïdes de ce tissu, appelés « adiposphères ».
Génération des organoïdes en 3D

A partir de ces cellules stromales du tissu adipeux humain, les chercheurs ont mis au point des nouvelles conditions de culture en 2D, puis en 3D, permettant d’obtenir à la fois des adipocytes et des cellules endothéliales de ce tissu. Les adiposphères ainsi obtenues contenaient un réseau vasculaire intact et organisé autour d’adipocytes de façon identique à celle du véritable tissu humain. Mieux encore, les adipocytes obtenus étaient capables de se différencier en adipocytes de tissu brun ou blanc (les deux types de tissu adipeux chez l’humain) de la même manière que ceux rencontrés dans le corps humain.

Transplantation chez la souris
L’équipe de recherche a ensuite transplanté ces adiposphères chez des souris afin de vérifier la fonctionnalité de leur réseau vasculaire. Ils ont constaté que non seulement ce réseau se maintenait dans l’organisme, mais qu’en plus, il s’était étendu en établissant des connections avec le système circulatoire de l’hôte.
Les chercheurs ont également observé des vaisseaux dits « chimériques », constitués à la fois de cellules de souris et de cellules humaines. « Tous ces éléments sont des signes de la bonne tolérance de l’hôte vis-à-vis des organoïdes transplantés, expliquent Isabelle Ader, chercheuse Inserm, et Frédéric Deschaseaux, de l’Etablissement français du sang, auteurs de l’étude. Cela permet de conclure non seulement que ces petites structures sont fidèles à l’organisation du tissu humain, mais également qu’elles sont capables de se maintenir en vie grâce à l’établissement de connections avec le système circulatoire de l’hôte qui leur apporte l’oxygène et les nutriments nécessaires. »

Selon les chercheurs, cette innovation va permettre de poursuivre des études sur le fonctionnement et les propriétés du tissu adipeux chez l’Homme, en diminuant ainsi l’utilisation des animaux et en travaillant directement sur du tissu humain.
« Cette innovation va également permettre de tester différents médicaments qui pourraient être utilisés dans le cadre d’un traitement de certaines maladies liées à une pathologie du tissu adipeux comme l’obésité ou le diabète de type 2 », concluent Isabelle Ader et Frédéric Deschaseaux.

Lire aussi l’article paru dans le Magazine de l’Inserm, n°43, Juin 2019.

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Hémophilie

Sous titre
Une maladie hémorragique héréditaire

L’hémophilie correspond à l’impossibilité pour le sang de coaguler : en cas de saignement, l’écoulement ne peut pas s’arrêter ou très difficilement. Les conséquences sont majeures, avec des hémorragies sévères en cas de blessure et parfois des saignements spontanés, notamment au niveau des articulations. L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité de ces traitements, et même parvenir à traiter la maladie par thérapie génique.
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Dossier réalisé en collaboration avec Sébastien Lacroix-Desmazes, équipe 16 Inserm UMRS 872, Centre de recherche des Cordeliers, Paris

Comprendre l'hémophilie
L’hémophilie est une maladie héréditaire grave, se traduisant par une impossibilité pour le sang de coaguler. La coagulation est un processus complexe mobilisant plusieurs protéines, les facteurs de coagulation, qui s’activent en cascade. Il existe deux types d’hémophilie prédominants : L’hémophilie A est la plus fréquente (un garçon touché sur 5 000 naissances). Elle se caractérise par un déficit du facteur de coagulation VIII. L’hémophilie B, cinq fois plus rare (un garçon sur 25 000 naissances), est liée quant à elle à un déficit du facteur de coagulation IX.
Selon la nature de la mutation génétique qui est l’origine de la maladie, le facteur de coagulation affecté peut être totalement absent de l’organisme du patient, ou présent mais sous une forme dysfonctionnelle. Ces différences se traduisent par des degrés variables de sévérité de la maladie. Elle est sévère dans la moitié des cas, mineure chez 30 à 40 % des patients et modérée chez les autres.

Les filles très rarement concernées
L’hémophilie est une maladie génétique héréditaire, qui se transmet par le chromosome X où se situent les gènes incriminés. N’ayant qu’un exemplaire de ce chromosome, les garçons sont systématiquement malades dès lors qu’ils héritent d’un gène muté. A l’inverse, les filles possédant deux chromosomes X, elles ne sont malades que si elles héritent de deux chromosomes X portant chacun un gène muté. Cette situation est rarissime.
En cas d’antécédents d’hémophilie dans la famille, un diagnostic prénatal est effectué par dosage des facteurs de coagulation. Il est également possible de procéder à un diagnostic pré-implantatoire en cas de fécondation in vitro.

Des hémorragies plus ou moins graves dès le plus jeune âge
La maladie est rapidement diagnostiquée au vue de saignements excessifs, quelle que soit la nature et l’endroit de la plaie. Ces saignements peuvent survenir dès l’âge de 3 mois. Lors des premiers déplacements de l’enfant, des bleus apparaissent au niveau des jambes. Des saignements au niveau des muscles ou des articulations peuvent également survenir et entraîner des hématomes qu’il faut parfois ôter chirurgicalement car ils compriment d’autres vaisseaux ou des nerfs. Plus tard, des saignements internes au niveau du cerveau ou de l’abdomen peuvent engager le pronostic vital. L’hémophilie n’est pas une maladie évolutive : quelle que soit sa sévérité, elle reste identique tout au long de la vie.
Une des complications majeures de l’hémophilie est l’apparition d’hémarthroses : il s’agit d’épanchements de sang au niveau des articulations. Ce phénomène douloureux provoque un gonflement et une perte de souplesse. En cas de récidives, il finit par altérer l’articulation et mène à l’arthropathie hémophilique, c’est à dire une dégradation du cartilage, une déformation articulaire et une perte de mobilité. Cette évolution peut être prévenue par un traitement substitutif prophylactique du facteur de coagulation déficient (voir plus loin).

L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation
La coagulation est un processus complexe qui fait intervenir bien d’autres facteurs que ceux impliqués dans les hémophilies A et B. Il existe donc d’autres maladies de la coagulation qui touchent les deux sexes. C’est le cas de la maladie de Willebrand, la plus fréquente des maladies hémorragiques après l’hémophilie (prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
mondiale de 1 %). Elle est liée à un déficit en facteur Willebrand, une protéine impliquée dans la toute première étape de la coagulation (hémostase
hémostase
Arrêt de l'hémorragie.
primaire). D’autres pathologies sont liées à des déficits en d’autres facteurs de coagulation ou à des défauts d’agrégation plaquettaires. Face à un trouble de la coagulation, le dosage des différents facteurs impliqués permet, entre autre, de réaliser un diagnostic différentiel.

Des traitements de substitution efficaces mais contraignants
L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Ces traitements consistent à injecter aux patients, par voie intraveineuse, des facteurs de coagulations fonctionnels. Un patient atteint d’hémophilie A reçoit du facteur VIII et un patient atteint d’hémophilie B reçoit du facteur IX. Ces substituts peuvent être dérivés du sang humain ou bien produits par génie génétique (facteurs « recombinants »). Ils peuvent être L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulationL’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation.
Un traitement prophylactique (préventif) est indiqué en cas d’hémophilie sévère ou modérée. Il consiste en deux ou trois injections de facteur de coagulation par semaine. L’objectif est de maintenir une concentration suffisante en facteur de coagulation dans le sang, pour permettre une coagulation quasi-normale en cas de saignement. Ce traitement est contraignant mais efficace. Il permet de passer du stade sévère de la maladie à un stade modéré, dès le plus jeune âge. Les injections peuvent être réalisées au domicile par le patient lui-même à partir de l’âge de 12 ans, ou par un proche à partir de 4 ans (après une formation dans un centre de prise en charge de l’hémophilie). Elles peuvent aussi être réalisées par une infirmière, au domicile ou dans un centre de soins. Chez les personnes atteintes d’hémophilie A modérée, la desmopressine vient en complément du traitement substitutif. Inhalée ou administrée par voie intraveineuse, cette molécule permet de prolonger la durée de vie du facteur VIII injecté.

Sans traitement prophylactique et en cas d’accident, un patient hémophile doit s’injecter le plus rapidement possible une dose de facteur de coagulation.
La principale difficulté avec les traitements de substitution est l’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur de coagulation injecté. Ces anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
vont conduire à l’« inactivation » du facteur de substitution, et donc à l’inefficacité du traitement. Ce problème concerne 5 à 30 % des hémophiles. Le risque dépend en partie du type d’anomalie génétique à l’origine de la maladie. Si le facteur de coagulation faisant défaut est totalement absent de l’organisme du patient, ce risque est important : le système immunitaire aura davantage tendance à prendre le facteur de substitution pour un corps étranger et à produire des anticorps chargés de le neutraliser. En revanche, si le facteur de coagulation est produit dans l’organisme du patient sous une forme non fonctionnelle, le système immunitaire sera déjà habitué à la présence de la protéine. Le risque d’apparition des anticorps sera donc moins important. En cas d’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur VIII, il est possible de provoquer une coagulation en le remplaçant par le facteur VII ou en utilisant un complexe de facteurs pro-thrombotiques (FEIBA). Toutefois, ces stratégies thérapeutiques ne fonctionnent pas chez tous les malades.

Quelques précautions pour mieux vivre avec la maladie
Certaines précautions sont nécessaires pour éviter les saignements ou les risques d’hémorragie. Ainsi, il est convient d’utiliser avec parcimonie l’aspirine qui fluidifie le sang et de bannir les sports à risque comme la boxe, le parachutisme, les arts martiaux, le rugby...
La kinésithérapie, ainsi qu’une activité physique douce et régulière sont nécessaires pour prévenir l’apparition de séquelles articulaires dues aux hémorragies intra articulaires et musculaires répétitives.
En cas d’arthropathie articulaire trop avancée, une chirurgie orthopédique est parfois nécessaire. Mais grâce aux traitements prophylactiques, cela est de plus en plus rare.
Le suivi de la maladie a lieu dans un centre de traitement de l’hémophilie (CTH). Ces centres, répartis dans toute la France, délivrent au patient une carte d’hémophile qui permet à tout professionnel de santé de connaître le statut du malade et ses traitements en cas d’urgence. En l’absence de cette carte, le soignant doit être informé au plus vite de l’hémophilie du patient.

Les enjeux de la recherche

Des progrès attendus pour les traitements de substitution
Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité des traitements de substitution. Plusieurs stratégies sont étudiées : augmenter de la durée de vie des facteurs de substitution, contrer l’apparition d’anticorps dirigés contre ces facteurs ou encore inhiber leur activité.

Augmenter la durée de vie des facteurs de substitution permettrait d’espacer les injections. Pour y parvenir, la stratégie actuellement à l’étude consiste à coupler le facteur de substitution avec une molécule ou une protéine qui a une longue demi-vie
demi-vie
Temps mis par un médicament pour perdre la moitié de son activité pharmacologique.
dans l’organisme. Le couplage avec un fragment d’immunoglobuline humaine (fragment Fc d’IgG) est en cours de développement. Les résultats préliminaires sont prometteurs, permettant de multiplier par trois à cinq la durée de vie du facteur IX et par deux celle du facteur VIII. Ainsi, chez les patients atteints d’hémophilie B sévère, ce couplage pourrait permettre de réaliser une seule injection prophylactique par semaine, au lieu de trois. Des facteurs VIII et IX recombinés de ce type devraient arriver sur le marché européen d’ici environ deux ans.

Les chercheurs tentent par ailleurs de décrypter les mécanismes qui entraînent l’apparition des anticorps dirigés contre les facteurs de substitution. En étudiant la réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
induite par le facteur VIII de substitution, le rôle central de cellules particulières du système immunitaire, les cellules dendritiques
cellules dendritiques
Cellules présentatrices d’antigènes responsables du déclenchement d’une réponse immune adaptative.
, a pu être mis en évidence. En empêchant ces cellules de reconnaître le facteur de substitution, il devrait donc être possible de contrer l’apparition des anticorps indésirables. Or les résultats de chercheurs de l’Inserm montrent que les sucres présents à la surface du facteur sont très importants pour cette étape de reconnaissance. Un facteur VIII dépourvu de sucres est en cours de développement.

D’autres équipes s’attèlent à trouver des alternatives thérapeutiques à utiliser en cas d’apparition de ces anticorps. L’idée est de mettre au point des molécules qui miment l’activité du facteur de substitution rendu inactif par les anticorps. C’est le cas d’anticorps bispécifiques, capables de reconnaître et d’activer les facteurs IX et X à la place du facteur VIII. Un facteur X chimérique, capable de fonctionner sans facteur VIII ou sans facteur IX, a également été mis au point par des chercheurs de l’Inserm. Son développement clinique est en cours. Il pourrait permettre de traiter les patients hémophiles de type A et de type B. De plus, il a le gros avantage de présenter une demi-vie longue, réduisant par trois le nombre d’injections à réaliser en prophylaxie.
Une toute autre stratégie explorée consiste à induire une tolérance au facteur de substitution dès la vie fœtale. L’idée a été testée chez la souris : les chercheurs injectent à la mère du facteur VIII couplé à une immunoglobuline
immunoglobuline
Protéine du système immunitaire/Anticorps.
pendant la grossesse. L’immunoglobuline traverse le placenta ce qui permet au fœtus de développer une tolérance au facteur VIII.

Corriger les anomalies par thérapie génique
Autre approche développée dans le domaine de la prise en charge de l’hémophilie : la thérapie génique.  En apportant aux patients une version fonctionnelle du gène muté à l’origine de leur hémophilie, cette stratégie peut théoriquement leur permettre de produire le facteur de coagulation qui leur fait défaut et, ainsi, de se passer du traitement de substitution.

Un premier essai de thérapie génique concluant a eu lieu en décembre 2011. Il concernait le traitement de l’hémophilie de type B. La technique consiste à empaqueter le gène fonctionnel codant pour le facteur IX dans un adénovirus. Le virus sert de vecteur pour acheminer le gène-médicament dans les cellules du foie où le facteur coagulation est normalement produit. Pour la première fois, l’équipe anglo-américaine dirigée par le Dr Amit Nathwani (du University College London Cancer Institute et du St Jude Children's Research Hospital de Memphis, États-Unis) a obtenu une réponse prolongée : les six patients inclus dans l’étude n’ont pas été guéris, mais la sévérité de leur maladie a été nettement diminuée pendant plusieurs mois suite à une seule injection intraveineuse. Quatre d’entre eux ont pu se passer complètement de l'administration pluri hebdomadaire de facteur IX dont ils avaient besoin pour éviter des saignements spontanés.

Il faudra toutefois encore plusieurs années pour poursuivre le développement de cette technique et la rendre accessible aux patients. Par ailleurs, il est important de noter qu’un tel essai est beaucoup plus difficile à envisager dans le cadre de l’hémophile de type A : le gène codant pour le facteur VIII est en effet plus grand (donc plus compliqué à véhiculer dans l’organisme des patients) et il sera bien plus difficile d’obtenir son expression dans les cellules des patients.

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Maladies liées à l'âge : et si des défauts de repli des protéines étaient en cause ?

SCIENCE 07.06.2019

La compréhension de la chimie du vieillissement et des maladies associées progresse : de nouveaux travaux suggèrent en effet que ces maladies résulteraient d’anomalies de repli des protéines, exposant ces dernières à l’oxydation et modifiant leur fonctionnement.

Pourquoi le vieillissement, qui n’est pas une maladie en soi, est-il associé à tant de pathologies - cancers, maladies cardiovasculaires, neurodégénératives ou encore auto-immunes ? Il doit bien exister des mécanismes biologiques sous-jacents qui font qu’avec l’âge, le risque de développer ces maladies augmente.
Les espèces réactives oxygénées (ROS) résultant des réactions du métabolisme énergétique, ont souvent été pointées du doigt. Elles oxydent des composants cellulaires et abîment progressivement les cellules. Mais pour Miroslav Radman*, Grand prix Inserm 2003, leur responsabilité dans l’apparition des pathologies du vieillissement dépendrait de la résistance des protéines à l'oxydation.

Dans les faits, la majorité des protéines sont repliées sur elles-mêmes, de telle sorte qu’elles sont protégées de ce phénomène. Toutefois, le moindre défaut dans leur structure peut les rendre vulnérable à l’oxydation. Or d’après une analyse de la littérature scientifique suivie d'une série d'expériences, Miroslav Radman estime que de tels défauts résultent du polymorphisme
polymorphisme
Le fait qu’une espèce présente des individus aux caractéristiques différentes au sein d’une même population/ Propriétés des gènes qui se présentent sous plusieurs formes, appelées allèles.
génétique : ils varient donc d’une personne à l’autre, ce qui expliquerait la différence de susceptibilité des individus face au vieillissement.

"Le polymorphisme génétique, ce sont ces variations génétiques qui font que nous avons tous un ADN différent. D'après les estimations, sur 20 000 espèces protéiques, il y aurait 30 000 acides aminés différents d’un individu à un autre [les acides aminés étant les briques qui forment les protéines], explique Miroslav Radman. La plupart de ces différences sont des mutations silencieuses qui n’entraînent pas de maladie à la naissance. Mais avec les décennies, elles ne sont pas toujours sans conséquence". En effet, certaines sont associées une variabilité du temps de repli de la protéine sur elle-même après sa production. Et si ce délai est allongé, il y a un risque d’oxydation de certains acides aminés, avant que la protéine n’ait adopté la forme définitive qui la protège. Cette oxydation précoce bloque le repli de la protéine, "la paralyse", comme dit Miroslav Radman. Cela peut alors modifier son activité et entraîner des défauts de fonctionnement.

Une association entre oxydabilité des protéines et précocité d'apparition des maladies liées à l'âge
Miroslav Radman a confirmé ces hypothèses in vitro. Avec Anita Krisko, de l’Institut méditerranéen des sciences de la vie à Split en Croatie, il a étudié ce phénomène en lien avec la maladie de Parkinson. Cette pathologie est liée à des anomalies de la protéine alpha-synucléine. Les chercheurs ont regardé l’impact du polymorphisme de cette protéine sur son taux de malformation. "Deux variations associées à la maladie de Parkinson ont été décrites : l’une au niveau de l'acide aminé 53 et l’autre en position 30. Elles sont respectivement associées à l’apparition de la maladie aux âges d’environ 30 ans et de 50-60 ans en moyenne". En purifiant les protéines issues des gènes portant ces variations et en les exposant à des agents oxydants puissants, Miroslav Radman et Anita Krisko ont constaté que la protéine issue de la variation 53 était davantage mal formée et oxydée que celle portant la variation 30. Donc, au moins dans cet exemple, l’oxydabilité de la protéine est bien associée la précocité de la maladie.

La bonne nouvelle c’est que le niveau d’oxydation des protéines est réversible grâce, entre autres, au renouvellement des protéines. Cela ouvre la possibilité de prévenir, voire de guérir certaines maladies. "Administrer des molécules capables de se fixer sur les protéines mal pliées peut les protéger de l’oxydation", clarifie Miroslav Radman. Ce dernier a testé cette approche sur des cellules de peau prélevées chez des personnes âgées : il a bien obtenu une réduction de l’oxydation de leurs protéines et un rajeunissement de ces cellules. Elles retrouvaient en effet une morphologie plus jeune, une meilleure capacité de division en culture, et présentaient une réduction de marqueurs du vieillissement (SA-βgal, p16ink4). A terme, il espère en faire une stratégie préventive et thérapeutique contre les maladies liées à l’âge.

Note :
* unité 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, Institut Cochin, Professeur émérite à l’Université Paris-Descartes et fondateur de l’Institut Méditerranéen des Sciences de la Vie (MedILS, Split, Croatie)
Source : Krisko A, Radman M. Protein damage, ageing and age-related diseases. Open Biol; 9(3):180249. https://doi.org/10.1098/rsob.180249

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