Des cellules immunitaires qui protègent des atteintes neurologiques post-AVC

03 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Le vieillissement accroît fortement les risques de survenue d’un AVC ischémique. Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CHU Caen Normandie et de l’université de Caen Normandie s’est intéressée au rôle que pourraient jouer certaines cellules immunitaires, les macrophages associés au système nerveux central (CAMs), dans les atteintes neurologiques qui surviennent après un AVC. Leurs travaux montrent que ces cellules acquièrent au cours du vieillissement un rôle clé dans la régulation de la réponse immunitaire déclenchée à la suite d’un AVC. Ces travaux, parus dans Nature Neuroscience, mettent en évidence l’importance de la présence de ces cellules à l’interface entre le sang et le cerveau dans le maintien de l’intégrité cérébrale.

Parmi les accidents vasculaires cérébraux (AVC), le plus fréquent est l’AVC ischémique, qui résulte de l’obstruction d’une artère du cerveau par un caillot sanguin. L’âge est un facteur de risque majeur : à partir de 55 ans, pour 10 ans d’âge en plus, le risque d’AVC ischémique est multiplié par deux.
L’AVC ischémique est suivi de processus inflammatoires cérébraux susceptibles d’aggraver les lésions neurologiques. Les macrophages associés au système nerveux central (CAMs) sont des cellules immunitaires situées au sein de la barrière hémato-encéphalique[1], à l’interface entre la circulation sanguine et le parenchyme cérébral[2]. En temps normal, le rôle des CAMs est de surveiller leur environnement, de le nettoyer des débris et autres molécules provenant du parenchyme cérébral, ainsi que des molécules dérivées du sang qui passent la barrière hémato-encéphalique, et de signaler aux autres cellules immunitaires la présence de pathogènes. Peu étudiés jusqu’à présent, ils se trouvent pourtant dans une situation anatomique idéale pour détecter et réagir aux signaux inflammatoires provenant de l’extérieur et protéger le parenchyme cérébral.
Une équipe de recherche du laboratoire Physiopathologie et imagerie des maladies neurologiques (Inserm/Université de Caen Normandie), menée par Marina Rubio, chercheuse Inserm, et Denis Vivien, professeur et praticien hospitalier à l’université de Caen et au CHU Caen Normandie et responsable du laboratoire,  s’est intéressée chez la souris et dans des tissus cérébraux humains à l’évolution du rôle des CAMs au cours du vieillissement et à leur implication potentielle dans la régulation de la réponse inflammatoire survenant dans le cerveau après un AVC ischémique.
Dans un premier temps, les scientifiques ont cherché à caractériser les évolutions du rôle des CAMs et de leur environnement biologique au cours du vieillissement. Ils ont ainsi pu observer que, si le nombre de CAMs ne fluctuait pas avec l’âge, leurs fonctions évoluaient ; une molécule spécifique apparaissait à leur surface : le récepteur MHC II, qui joue un rôle majeur dans la communication entre cellules immunitaires (par exemple pour coordonner la réponse immunitaire face à la présence d’un pathogène). Dans le même temps, la barrière hématoencéphalique, étanche dans les jeunes cerveaux, devenait, elle, plus poreuse, permettant alors le passage de certaines cellules immunitaires en provenance du sang vers le parenchyme cérébral.
« Ces observations suggèrent que les CAMs seraient capables d’adapter leur activité en fonction du stade de la vie, de l’état de santé de la personne et de la région du cerveau où ils se trouvent », précise Marina Rubio.
Ainsi, pour compenser l’augmentation de la porosité de la barrière hématoencéphalique avec l’âge, ils renforceraient leurs capacités de communication avec les autres cellules immunitaires en exprimant davantage le récepteur MHC II.
« À la suite d’un AVC ischémique, cela pourrait permettre de prévenir une réponse immunitaire trop importante qui aurait des conséquences neurologiques plus graves », ajoute la chercheuse.
L’équipe de recherche s’est ensuite intéressée à l’impact de ces changements fonctionnels sur la réponse immunitaire dans le parenchyme cérébral après un AVC ischémique. Pour ce faire, elle a comparé ce qu’il se produisait après un AVC dans un cerveau âgé normal de souris et ce qu’il se produisait en l’absence de CAMs ou lorsque leur récepteur MHC II était inhibé.

Dans ces deux derniers modèles, les chercheuses et les chercheurs ont pu observer que lors de la phase aiguë de l’AVC ischémique mais également dans les jours suivants, davantage de cellules immunitaires provenant du sang traversaient la barrière hémato-encéphalique, témoignant d’une perméabilité accrue de cette dernière, couplée à une réponse immunitaire exacerbée. Ce phénomène s’accompagnait d’une aggravation des atteintes neurologiques causées par l’AVC.

« Ces résultats suggèrent que les CAMs acquièrent, au cours du vieillissement, un rôle central dans l’orchestration du trafic des cellules immunitaires après un AVC ischémique, explique Denis Vivien. Grâce à leur capacité d’adaptation, ils assureraient un contrôle étroit continu de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique et de l’intensité de la réponse inflammatoire. »
Le récepteur MHC II porté par les CAMs semble être impliqué dans cette modulation ainsi que dans la limitation des atteintes neurologiques dues à l’AVC.
La suite des recherches pour cette équipe visera à mieux comprendre les mécanismes moléculaires intervenant dans le dialogue entre les CAMs et les cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins cérébraux.
« L’objectif sera, à terme, d’identifier et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient permettre de moduler la réponse immunitaire cérébrale de manière adaptée à chaque patient après un AVC », conclut Marina Rubio.
 
[1]La barrière hémato-encéphalique sépare les vaisseaux sanguins cérébraux du parenchyme cérébral. Elle joue un rôle de filtre fortement sélectif capable à la fois de laisser passer les nutriments essentiels pour le cerveau tout en protégeant le parenchyme des pathogènes, toxines ou hormones circulant dans le sang et susceptibles de réussir à sortir des vaisseaux.
[2]Le parenchyme cérébral est le tissu fonctionnel du cerveau directement impliqué dans les activités neuronales et la transmission de l’influx nerveux. Il est entouré par les espaces périvasculaires et les méninges où résident notamment les CAMs.

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Maladie d’Alzheimer : des variations génétiques rares augmentent de façon importante le risque de développer la pathologie

21 Nov 2022 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Un consortium international rapporte deux nouveaux gènes dont certaines mutations rares augmentent fortement le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Ces travaux ont été pilotés par deux équipes françaises dirigées par Gaël Nicolas et Jean-Charles Lambert et par une équipe néerlandaise. Ils offrent une meilleure compréhension des mécanismes génétiques de la maladie d’Alzheimer et ouvrent de nouveaux axes de recherche avec des modèles in vitro et in vivo plus pertinents. Ces résultats pourraient également être susceptibles d’aboutir à de nouvelles stratégies en recherche thérapeutique. Ces résultats sont publiés en novembre 2022 dans la revue Nature Genetics.

La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des maladies neurodégénératives, touchant environ 1 200 000 personnes en France, dont 4 % avant l’âge de 65 ans. Il s’agit d’une pathologie multifactorielle complexe causée par l’interaction de multiples facteurs de prédisposition génétiques et non génétiques. Parce que la composante génétique est particulièrement importante dans cette pathologie, la caractériser est un enjeu majeur de la recherche pour mieux connaître les mécanismes et pouvoir proposer des stratégies thérapeutiques pertinentes.
Si nos connaissances sur l’implication de variants génétiques communs (fréquence supérieure à 1 % dans la population générale) ont énormément progressé ces dernières années avec la découverte de 75 régions chromosomiques/gènes associées au risque de développer la maladie, le rôle des variants rares voire très rares a été insuffisamment étudié. Ceux-ci pourraient pourtant occuper une place importante dans la prédisposition génétique de la maladie, de par leurs effets biologiques directs et leur grande diversité.
Deux nouveaux gènes identifiés
C’est dans ce contexte qu’un consortium international, piloté par deux équipes françaises dirigées par Gaël Nicolas à Rouen et Jean-Charles Lambert à Lille ainsi qu’une équipe néerlandaise du CHU d’Amsterdam VUMC dirigée par Henne Holstege, a identifié deux nouveaux gènes, dont certaines mutations rares augmentent fortement le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille, de l’Université de Lille, de l’Université de Rouen Normandie et du Centre National de Référence Malades Alzheimer Jeunes du CHU de Rouen ont, avec leurs collègues européens et américains, mené une étude de séquençage à haut-débit sur 16,032 patients et 16,522 témoins. Cette approche de séquençage permet de connaitre de façon la plus précise possible la plupart des variations génétiques portées par un individu.

En étudiant spécifiquement les régions de l’ADN qui codent pour les protéines de notre organisme (les exons), les chercheurs ont pu établir une cartographie des variations rares délétères qui modifient potentiellement les fonctions biologiques de ces protéines. Ils ont notamment pu valider l’implication de variants rares dans les gènes SORL1, TREM2 et ABCA7 mais aussi identifier deux nouveaux gènes majeurs, ATP8B4 et ABCA1, tandis qu’un dernier, ADAM10, reste à confirmer.
Certaines variations génétiques rares dans ces gènes sont associées à une augmentation importante du risque de développer la maladie, cet impact étant encore plus marqué dans les formes précoces de la maladie.

Mieux comprendre les mécanismes de la maladie
En raison de leurs impacts, ces variants rares vont permettre de mieux comprendre les mécanismes de la maladie. En effet, deux phénomènes pathologiques ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification et accumulation de la protéine Tau chez les malades.
Or, certains des gènes découverts dans cette étude sont impliqués dans la production ou l’agrégation des peptides béta-amyloïdes, confirmant leur rôle central dans le développement de la maladie. Par ailleurs, ce travail conforte le rôle important des cellules microgliales, dont une fonction majeure est de nettoyer le cerveau, rôle déjà mis au jour par des découvertes génétiques précédentes.

Ces résultats, basés sur la plus grande étude mondiale de données de séquençage à l’heure actuelle, permettent de faire un pas important dans la compréhension des facteurs génétiques de la maladie d’Alzheimer. Ils offrent une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués et permettent d‘ouvrir de nouveaux axes de recherche sur des modèles in vitro et in vivo plus pertinents ciblant ces nouveaux gènes. En poursuivant ces travaux, les scientifiques pourraient également être susceptibles d’aboutir à de nouvelles stratégies en recherche thérapeutique à l’avenir.

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Augmenter les échanges hippocampe-cortex améliore la mémoire

17 Mai 2016 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Pour la première fois, des chercheurs du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Inserm/Collège de France) ont établi la preuve directe que la mémorisation à long terme des souvenirs implique un échange pendant le sommeil entre deux structures du cerveau, l’hippocampe et le cortex : en augmentant cet échange, ils ont réussi à provoquer la mémorisation de souvenirs qui sinon auraient été oubliés. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Neuroscience le 16 mai 2016.

Depuis les années 1950, les principales théories de la mémoire postulent que les souvenirs sont initialement formés dans l’hippocampe, et progressivement transférés dans le cortex pour le stockage à long terme. Bien qu’étayée par de nombreux travaux expérimentaux, cette hypothèse n’avait jamais encore été directement validée.
Afin de prouver cette hypothèse, les chercheurs ont d’abord enregistré l’activité de l’hippocampe et du cortex pendant le sommeil. Ils ont constaté qu’il y avait une corrélation entre des ondes observées dans ces deux structures : lorsque l’hippocampe émet des ondulations, le cortex émet à son tour des ondes delta et des fuseaux de sommeil, comme en une série de questions-réponses. Pour établir un lien avec la mémoire, les chercheurs ont ensuite entraîné des rats à mémoriser les positions de deux objets identiques dans une pièce. Le lendemain, lors du test, un objet avait été déplacé et les rats devaient déterminer lequel. Les rats réussissaient le test s’ils avaient passé 20 minutes sur place le premier jour, mais ils échouaient s’ils n’étaient restés que 3 minutes. Cette différence se reflétait également dans les couplages entre hippocampe et cortex pendant le sommeil juste après la première exploration : ils étaient plus importants chez les rats qui réussissaient le test le lendemain. Restait à prouver que ces couplages étaient bien la cause de la mémorisation.
 
Les chercheurs ont alors mis au point un dispositif permettant de détecter en temps réel les ondulations de l’hippocampe et de déclencher aussitôt des ondes delta et des fuseaux de sommeil dans le cortex, c’est-à-dire de produire à volonté des couplages entre ces deux structures. Ils ont utilisé ce dispositif chez des rats entraînés pendant seulement 3 minutes le premier jour, et qui n’étaient donc pas censés se souvenir de l’emplacement des objets le lendemain : ces rats ont alors parfaitement réussi le test. Au contraire, si un délai variable était introduit entre les ondes hippocampiques et corticales, l’effet disparaissait.
Pour mieux comprendre les mécanismes en jeu, les chercheurs ont également enregistré l’activité du cortex pendant l’apprentissage, le sommeil et le test. Ils ont constaté que certains neurones changeaient leur activité lors du couplage au cours du sommeil, et que le lendemain le cortex répondait à la tâche en s’activant davantage près de l’objet déplacé.

Ces travaux, en démontrant les mécanismes de la mémorisation à long terme, pourraient permettre de mieux comprendre certains troubles de mémorisation chez l’homme. On pourrait ainsi envisager de pallier certains déficits de mémoire, s’ils relèvent du même mécanisme que celui étudié.
Cependant, avant toute mise en application clinique, il faudra impérativement résoudre les questions éthiques liées à ces techniques et les affiner pour pouvoir agir sélectivement sur les souvenirs que l’on souhaite renforcer.
Le but de l’équipe est maintenant de mieux comprendre les échanges d’informations entre l’hippocampe et le cortex, notamment lorsque plusieurs souvenirs doivent être mémorisés ou non.

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Améliorer son sommeil peut protéger sa santé cardiovasculaire

20 Oct 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Santé publique

L’association entre troubles du sommeil et risque cardiovasculaire est déjà bien documentée. Apnées, déficit de sommeil, ou encore insomnie sont liés à un risque accru de maladies ou d’accidents cardiovasculaires. Mais une nouvelle étude parue dans l’European Heart Journal va beaucoup plus loin dans l’exploration de cette association. Menée par l’équipe de Jean-Philippe Empana, directeur de recherche Inserm, au sein du Centre de recherche cardiovasculaire à Paris (Inserm/Université Paris Cité), en collaboration avec le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV, Lausanne), cette étude montre que cinq composantes du sommeil pèsent un poids quasiment équivalent dans l’association avec le risque d’accidents coronariens et d’accidents vasculaires cérébraux, et que l’amélioration de l’une d’elle au cours du temps peut apporter un bénéfice significatif. Ces composantes sont la durée de sommeil chaque nuit, le chronotype (être du matin ou du soir), la fréquence des insomnies, les somnolences diurnes excessives et les apnées du sommeil.

Le sommeil est indispensable à la santé et au bien-être, et plusieurs mécanismes physiologiques sous-tendent cela. Ainsi, une mauvaise qualité ou quantité de sommeil est associée à une détérioration de la santé : problèmes d’humeur, dépression, prise de poids, infections, diabète, hypertension… Un lien a notamment été établi avec le risque cardiovasculaire et l’équipe Inserm de Jean-Philippe Empana, au Centre de recherche cardiovasculaire à Paris, a souhaité approfondir ce point.
Pour cela, elle a étudié le risque d’accidents cardiovasculaires (syndrome coronaire aigu ou accident vasculaire cérébral) en lien avec cinq composantes du sommeil : la durée de sommeil chaque nuit, le chronotype (être du matin ou du soir), la fréquence des insomnies, des somnolences diurnes excessives et les apnées du sommeil.
« Habituellement, les études se focalisent sur une seule dimension du sommeil, majoritairement la durée du sommeil ou la présence d’apnée du sommeil, or un bon sommeil ou un sommeil sain englobe plusieurs dimensions », clarifie Aboubakari Nambiema, premier auteur de ce travail et chercheur postdoctoral à l’Inserm.
Les chercheurs et chercheuses ont intégré ces cinq dimensions dans un score unique afin de rendre compte de la nature multifactorielle du sommeil. Chacune d’elle est évaluée grâce à un questionnaire spécifique validé par la communauté scientifique et adapté aux études de grande taille (Pittsburgh sleep quality index-PSQI, Berlin questionnaire ou encore Epworth Sleepiness Scale) et compte pour 1 point lorsqu’il est optimal ou 0 point dans le cas contraire. Le score global varie ainsi de 0 (plus mauvais score) à 5 (score optimal correspondant à : 7 à 8 heures de sommeil par nuit, être du matin, ne pas avoir d’insomnies, d’apnées ni de somnolence excessive en journée).

Un suivi dans le temps
Ce score a été utilisé dans deux enquêtes de population destinées à étudier les déterminants de la santé cardiovasculaire.
L’une a été menée à Paris et a inclus 10 157 adultes de 50 à 75 ans (Étude prospective parisienne n° 3, EPP3). L’autre a été menée en Suisse à Lausanne et a réuni 6 733 participants de plus de 35 ans via l’étude CoLaus|PsyCoLaus du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV).
Le score a été calculé à l’inclusion puis deux à cinq ans après. La survenue d’évènements cardiovasculaires a ensuite été surveillée pendant 8 à 10 ans environ.
« L’utilisation d’un score composite pour étudier les habitudes de sommeil avait déjà été expérimentée par le passé mais c’est la première fois à notre connaissance qu’une étude s’intéresse à son évolution dans le temps et son association potentielle avec les maladies cardiovasculaires », explique Jean-Philippe Empana.

En combinant les données des deux enquêtes, une première analyse confirme que plus le score initial (à l’entrée dans l’étude) est élevé, plus le risque d’accident cardiovasculaire est faible. Par rapport aux personnes qui ont un score de 0-1 (10 % des participants), le risque de pathologies cardiovasculaires est réduit de 10 % pour les participants qui ont un score de 2 (21 % des participants), 19 % pour ceux qui ont un score de 3 (32 % soit la majorité des participants), 38 % pour un score de 4 (27 % des participants) et 63 % pour ceux qui ont le meilleur score de 5 (10 % des participants).
« Autrement dit, près de 60 % des accidents cardiovasculaires pourraient potentiellement être évités si les individus présentaient tous un score optimal de sommeil (score de 5), soulignant ainsi les implications potentielles de santé publique des résultats », clarifie Jean-Philippe Empana.

Une seconde analyse portant pour la première fois sur l’évolution du score de sommeil au cours du temps montre que le sommeil s’est amélioré chez 8 % des participants, détérioré chez 11 % et est resté stable chez la majorité des participants (2/3 d’entre eux sont restés avec un score égal ou supérieur à 3). Point important, ces changements sont associés à la survenue de pathologies cardiovasculaires. En particulier, ce risque a diminué de 16 % pour chaque point de score gagné au cours du temps, quelle que soit la composante du score qui a été améliorée. « Chacune semble avoir autant d’importance que les autres », précise Aboubakari Nambiema.
Les chercheurs et chercheuses espèrent maintenant que les professionnels de santé et la population générale se saisiront de cet outil : « la facilité et la rapidité d’utilisation des questionnaires ainsi que la simplicité du calcul du score de sommeil devraient favoriser leur compréhension et une bonne adhésion », prévoient-ils.

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