Allergies

Sous titre
Un dérèglement du système immunitaire de plus en plus fréquents

L’allergie est un dérèglement du système immunitaire qui correspond à une perte de la tolérance vis-à-vis de substances a priori inoffensives : les allergènes. Si le nombre de personnes allergiques semble considérablement augmenté depuis plusieurs décennies, il existe aujourd’hui des solutions efficaces pour leur prise en charge, qu’il s’agisse de traitement médicamenteux ou de stratégie de désensibilisation.
       

Dossier réalisé avec la collaboration du conseil scientifique de la Société française d'allergologie

Comprendre les allergies
Les allergies peuvent avoir des manifestations cutanées (urticaire, dermatite), respiratoires (rhinite, asthme) ou généralisées (anaphylaxie) et leur prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
a considérablement augmenté au cours des 20-30 dernières années dans les pays industrialisés : on estime aujourd’hui que 25 à 30% de la population est concernée par une maladie allergique. Et si les allergies sont particulièrement fréquentes chez les enfants et les jeunes adultes, tout le monde peut en souffrir, avec des variations selon les pays et l’âge.
Aujourd’hui, la prévalence de la dermatite atopique est évaluée à 15-20%,  celle de l’asthme à 7-10 %, celle de la rhinite et de la conjonctivite allergique autour de 15-20%. La prévalence des allergies alimentaires oscillerait entre 2% chez l’adulte et 5% chez les enfants.

Les mécanismes de l’allergie
Notre système immunitaire est spécialisé dans la reconnaissance des corps étrangers comme les parasites, les bactéries ou encore les virus. Quand l’un d’eux pénètre l’organisme, le système immunitaire produit des molécules spécialisées, chargées de reconnaître l’intrus puis de le détruire. L’allergie est un dérèglement du système immunitaire qui correspond à une perte de la tolérance vis-à-vis de substances a priori inoffensives : les allergènes.
Pour que l’allergie se déclenche, deux conditions sont nécessaires :
*         une prédisposition génétique,
*         une exposition à la substance allergène.
Les mécanismes à l’origine des maladies allergiques sont de mieux en mieux compris. Les maladies allergiques peuvent être dues aux anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
et/ou aux lymphocytes T, des cellules spécialisées du système immunitaire. Ainsi, l’eczéma et l’asthme chronique sont causés par des lymphocytes T. Ces cellules infiltrent la peau et les bronches où elles sont activées par des allergènes eux-mêmes capables d’y pénétrer. Mais, la majorité des allergies sont causées par des anticorps, les immunoglobulines
immunoglobulines
Protéine du système immunitaire/Anticorps.
de type E (IgE). Elles sont dites IgE-dépendantes.
Chez les non allergiques, la fonction normale des IgE est de lutter contre les parasites. Ces anticorps sont couramment fabriqués par le système immunitaire. Ils circulent à l’état libre dans le sérum
sérum
Le sérum correspond le liquide sanguin débarrassé de ses cellules et des protéines de la coagulation. Principalement constitué d'eau, il contient principalement des protéines (dont des anticorps) et des ions.
sanguin et sont aussi retrouvés associés à des cellules du système immunitaire particulièrement nombreuses dans la peau, les poumons et le tube digestif : les polynucléaires basophiles et les mastocytes tissulaires. Cela explique la localisation des symptômes allergiques. Lorsqu’un allergène se lie à des IgE associés à une de ces cellules, cette dernière est "activée". Elle va alors relarguer des médiateurs chimiques : histamine, tryptase, leucotriènes, prostaglandines… Ces molécules sont responsables des rougeurs, sécrétions et œdèmes observés lors de la réaction allergique.

Qu’est-ce que l’atopie ?
L’atopie est un phénomène héréditaire. Ce terme désigne la fabrication par le système immunitaire d’anticorps IgE spécifiquement dirigés contre une substance allergène. Les principales manifestations de l’atopie sont l’asthme, la rhinite et conjonctivite allergique et la dermatite atopique.


Le diagnostic des allergies
Une allergie est diagnostiquée par un médecin allergologue. Au-delà du diagnostic, le médecin identifiera l’allergène responsable de l’allergie.
La visite commence par un interrogatoire minutieux, visant à détailler les symptômes, les circonstances déclenchantes, les antécédents du patient et de sa famille, son environnement (condition de vie habituel et occasionnel, école et loisir, exposition aux animaux domestiques, tabagisme passif…) et ses habitudes de vie. L’examen se poursuit par un examen clinique, en particulier des poumons (écoute des sifflements), des yeux (conjonctivite, eczéma sur la paupière), du nez (aspect et couleur de la muqueuse, présence de polypes
polypes
Tumeur bénigne qui se développe sur les muqueuses.
, état de l’obstruction), de la peau…
Lorsque la suspicion d’allergie est confirmée par l’interrogatoire et l’examen clinique, le médecin allergologue procède à des tests cutanés, les prick-tests. Ceux-ci peuvent être pratiqués dès les premiers mois de vie, dès lors qu’une allergie est suspectée. Le prick-test est le plus souvent effectué sur la face interne de l’avant-bras (parfois dans le dos chez le nourrisson). Il consiste à piquer l'épiderme, à l'aide d'aiguilles spéciales, au travers d'une goutte d'un extrait allergénique préalablement déposée sur la peau. Outre les allergènes à tester, le médecin dépose une goutte d’une solution "témoin négatif" (simple solution à la glycérine) et une goutte "témoin positif" (histamine et/ou codéine). Aucune réaction ne doit se produire au niveau du témoin négatif : il permet d’écarter une allergie de frottement (dermographisme). En revanche, une réaction locale doit s’observer au niveau du témoin positif : il permet de s’assurer que le patient n’est pas/plus sous l’effet des médications antiallergiques.

Les examens sanguins
Les dosages les plus utilisés en allergologie concernent les immunoglobulines E spécifiques d’allergènes. Ces examens sanguins permettent de confirmer l’identité d’allergènes détectés lors des tests cutanés. Ce dosage est également utile lorsque les tests cutanés sont impossibles.
La dernière étape du diagnostic d’une allergie passe par des tests de provocation : ils apportent la preuve d'un lien direct entre une sensibilisation et la pathologie observée. Ils sont réalisés par administration de l’allergène au niveau de la muqueuse respiratoire ou digestive. Ils sont limités par leur danger potentiel, leur complexité de réalisation et d'interprétation. Les tests de provocation restent toutefois un temps essentiel du diagnostic d'allergie alimentaire.  Ils suivent des règles précises : ainsi, ils doivent être impérativement réalisés dans des structures aptes à prendre en charge des réactions allergiques graves, avec un personnel médical et non médical hautement spécialisé.
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Le traitement des allergies
La prise en charge des maladies allergiques est globale. Néanmoins, elle débute par l’éviction des allergènes mis en évidence par les tests d’allergie, lorsque cela est possible. Cette mesure d’éviction est associée à des traitements médicamenteux (principalement l’utilisation d’antihistaminiques), ainsi qu’à des mesures éducatives pour éviter les récidives et les crises d’allergie.
La désensibilisation, ou immunothérapie
immunothérapie
Traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).
allergénique (ITA), a pour but de rendre le patient tolérant vis-à-vis de l’allergène responsable. C’est une sorte de traitement vaccinal des allergies, reposant sur l’administration régulière d’extraits allergéniques pendant une période prolongée, idéalement 3 à 5 ans. Néanmoins, les bénéfices sont beaucoup plus précoces, apparaissant nettement au bout de trois ou quatre mois. L’immunothérapie allergénique s’applique préférentiellement aux patients souffrant d’allergies aux acariens, aux pollens, ou au venin d’hyménoptères. Pendant longtemps, la désensibilisation se faisait par injections sous-cutanées, hebdomadaires puis mensuelles. Depuis plusieurs années, on tend à lui préférer  la voie sublinguale, moins contraignante et mieux tolérée. Il s’agit de prendre le matin des gouttes d’allergènes, gardées deux minutes sous la langue puis avalées. Enfin, des comprimés sont maintenant disponibles pour certains allergènes.
L’effet protecteur de la désensibilisation se prolonge habituellement plusieurs années après l’arrêt de celle-ci. Plusieurs études montrent, en outre, que ce traitement réduit le risque de développer d’autres allergies.
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Les allergènes
On distingue plusieurs catégories d’allergènes :
*         Les pneumallergènes ou aéro-allergènes
*         Ils pénètrent l’organisme par voie aérienne et respiratoire. Les plus fréquents sont les acariens, les poils d’animaux, les pollens et les moisissures. Il existe des pneumallergènes d’intérieur (ex : les acariens) et d’extérieur (ex : les pollens).
*         Les trophallergènes
*         Ils pénètrent le corps par ingestion (voie alimentaire). Tous les aliments sont capables de déclencher une allergie, mais les principaux sont le lait de vache (PLV pour protéine du lait de vache), les œufs de poule et l’arachide. Citons également les poissons et fruits de mer, le sésame, les fruits à coque comme la noisette,  les fruits et légumes avec la pomme, le céleri, le kiwi… Il faut aussi noter que diverses allergies croisées pollens-aliments sont décrites : les personnes sensibles au bouleau sont par exemple souvent atteintes par des allergies aux rosacées (pommes, pêches, cerises, abricots).
*         Les allergènes de contact
*         Boucles et boutons de jeans, fermetures éclair, montures de lunettes, bijoux de fantaisie… de nombreux accessoires contenant du nickel ou du chrome. Placés en contact direct avec la peau, ils sont à l’origine d’allergies. Citons également les allergies aux produits cosmétiques et parfums, ainsi que l’allergie au henné noir utilisé pour réaliser des tatouages temporaires.

L’allergie au latex
Le latex entre dans la composition de nombreux produits courants (gants, préservatifs, jouets et matériels médicaux..). La prévalence de l’allergie à cette substance augmente chez les personnels particulièrement exposés : les infirmières et les chirurgiens, les sujets ayant bénéficié de plusieurs interventions chirurgicales (comme les enfants opérés de spina bifida). Les personnes allergiques au latex souffrent, dans un tiers des cas, d’allergies croisées latex-aliments, au premier rang desquels la banane, l’avocat, le kiwi, la châtaigne et d’autres encore.
*         Les venins d’hyménoptères
*         Abeilles, guêpes, frelons, bourdons… il existe plus de 200 000 espèces d’hyménoptères. Quelques-unes sont particulièrement dangereuses pour les personnes allergiques à leur venin : l’allergie peut en effet déclencher un choc anaphylactique, potentiellement mortel.
*         Les médicaments
*         Les antibiotiques, et en particulier les béta-lactamines, sont les principales substances à l’origine d’allergies médicamenteuses. Viennent ensuite les anti-inflammatoires non stéroïdiens et  les curares (ou myorelaxants) utilisés en anesthésie générale. Mais, comme pour les aliments, tous les médicaments peuvent être responsables de réactions allergiques dues aux IgE ou aux lymphocytes T (on parle alors de toxidermies).

Les enjeux de la recherche

Notre environnement à l’origine de la multiplication des cas ?
La forte composante génétique des allergies est connue de longue date. Mais l’augmentation de la fréquence de ces maladies est beaucoup trop rapide pour être expliquée par un changement de notre constitution génétique. Cependant, il est désormais bien établi que l’expression de nos gènes peut être modifiée par l’environnement, via des mécanismes épigénétiques. Or, notre environnement subit actuellement des changements majeurs :
Le réchauffement climatique a pour conséquence un allongement de la période de pollinisation, une augmentation de la quantité de pollens dans l’air, la production de pollens dont le contenu allergénique est majoré. De plus, les aires de production des pollens allergisants sont modifiées, avec globalement une translation vers le nord. Il faut ajouter à cela les migrations assistées, notamment l’implantation ornementale de cyprès et de bouleaux loin de leur habitat naturel. La pollution atmosphérique, notamment l’ozone et les particules de diesel, aurait aussi un rôle dans l’augmentation de fréquence des allergies aux pollens.
D’autres explications sont également avancées : des modifications de l’environnement intérieur, des régimes alimentaires, la multiplication des médicaments ou encore l’amélioration de l’hygiène pourrait contribuer à l’augmentation de la fréquence des allergies.

Un excès d’hygiène ?
Les progrès de l’hygiène depuis un siècle ont apporté beaucoup de bénéfices à la santé et ne sont pas étrangers à l’augmentation de l’espérance de vie. Cependant, plusieurs études suggèrent une moindre fréquence des maladies allergiques chez les sujets qui ont présenté des infections respiratoires répétées au cours de leurs premières années de la vie. Ainsi, l’amélioration régulière des conditions d’hygiène pourrait contribuer à l’augmentation de fréquence des maladies allergiques.

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Croissance et troubles de la croissance

Sous titre
Grandir, une histoire d’hormones mais pas seulement

La croissance est un phénomène éminemment complexe, influencé à la fois par la génétique, l’environnement et les interactions entre ces deux facteurs. Les mécanismes n’en sont pas tous connus, mais les chercheurs espèrent en savoir davantage dans les années qui viennent, grâce à l’apport de la génétique, de l’épigénétique et des -omiques
-omiques
Ce suffixe correspond aux technologies qui permettent d’étudier un grand nombre de données, tel que le séquençage du génome à grande échelle ('génomique').

Dossier réalisé en collaboration avec Yves Le Bouc et Irène Netchine, médecins, praticiens hospitaliers en explorations fonctionnelles endocriniennes pédiatriques (Hôpital Trousseau, Paris), directeurs de l’équipe Système IGF et croissance foetale et post-natale au Centre de recherche Saint-Antoine (unité 938 Inserm/UPMC), Paris

Comprendre la croissance et ses troubles
Une taille adulte est considérée comme "normale" lorsqu'elle correspond à celle atteinte par 95 %  de la population, c'est-à-dire entre 162 cm et 190 cm pour un homme (176 cm en moyenne) et entre 152 cm et 177 cm pour une femme (164 cm en moyenne).
Des courbes de croissance, une pour les filles et une autre pour les garçons, permettent de vérifier qu’un enfant grandit normalement et atteint cette taille cible. Elles ont été mises à jour en 2018, grâce au recueil et à l'analyse d'environ 5 000 000 de mesures de poids, de taille ou de périmètres crâniens, provenant de 261 000 enfants âgés de 0 à 18 ans. Ces courbes sont en réalité des "couloirs", délimités par des lignes qui représentent les tailles extrêmes, observées chez 2,5 % des enfants qui se situent au-dessus de la ligne supérieure et 2,5 % des enfants au-dessous de la ligne inférieure.
On considère qu'un enfant présente un trouble de la croissance lorsque sa taille est inférieure à la limite basse de la courbe de référence. Néanmoins, celui-ci peut être ponctuel : un suivi très régulier permet de voir si un rattrapage s’effectue dans les mois qui suivent. Par exemple, 90 % des enfants qui naissent avec un retard de croissance intra-utérin rattrapent la taille normale des enfants de leur âge au bout d’un ou deux ans. La courbe de croissance permet aussi de mettre en évidence certains troubles de la croissance qui se manifestent plus tardivement par un ralentissement, puis une stagnation de la croissance.
Le suivi idéal consiste à mesurer (et peser) son enfant tous les 3 mois jusqu'à 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 4 ans, puis chaque année afin de vérifier que sa taille s’inscrit bien dans le "couloir" de la courbe de référence et qu’elle suit une progression régulière.


La taille définitive, une affaire partiellement génétique
Le patrimoine génétique d’une personne a une influence sur sa taille définitive. Les scandinaves sont par exemple en moyenne plus grands que les méditerranéens. Cette différence se maintient chez les personnes atteintes d’une même maladie affectant la croissance. Néanmoins de très nombreux facteurs interfèrent avec l’effet des gènes : l’environnement, la santé globale de l'enfant, le moment de la puberté et l’alimentation peuvent contrebalancer les effets de la génétique.

Une croissance par "à coups"
La croissance post-natale est très rapide. La taille des enfants passe en moyenne de 50 cm à la naissance à 75 cm au bout de la première année, puis elle atteint généralement 100 cm à l'âge de quatre ans. Ce rythme décélère ensuite, avec un gain de taille d’environ 5 à 6 cm par an jusqu'à la puberté. Jusqu'à ce moment-là, garçons et filles grandissent de la même façon. L’écart se creuse après.
Chez les filles, un pic de croissance survient au début de la puberté, en moyenne à l’âge de 10-11 ans. Ce pic dure jusqu'aux premières règles, moment où la croissance ralentit puis s’arrête, en général vers l’âge de 14-16 ans.
Chez les garçons, les premiers signes de la puberté et le pic de croissance qui l’accompagne sont un peu plus tardifs, survenant en moyenne vers 12 ans. Ce pic de croissance se maintient jusqu'à la fin de la puberté. Plus tardive, la croissance des garçons est plus ample et s’arrête en général vers 16-17 ans.
En cas de puberté précoce, les enfants grandissent plus tôt et paraissent donc grands pour leur âge chronologique. Mais leur croissance s’interrompt plus précocement, avec un risque de petite taille définitive.

Le squelette grandit et mûrit
Pendant toutes ces années, le squelette s'allonge grâce à la multiplication des ostéoblastes
ostéoblastes
Cellule permettant la formation de l’os.
(cellules générant de l’os) et se modifie également en profondeur. On parle de croissance et de maturation du squelette.
Chez le jeune enfant, la partie des os longs (fémur, radius…) constituée de cartilage de croissance va croître en longueur, puis se calcifier et se souder pour devenir de l’os adulte. Ainsi, une simple radio du poignet permet à un spécialiste de la croissance d'observer le niveau de maturation de l'os et d'estimer (en dehors de toutes pathologies) l'âge de l'enfant avec une marge l'erreur de 3 à 6 mois. Certains enfants présentent une maturation osseuse trop rapide, qui entraîne en général une diminution de leur taille finale.


Os et Croissance – Interview – 4 min 23 – Film extrait de la collection POM Bio à croquer (2013)

La croissance, valse d’hormones
De nombreuses hormones interviennent dans la croissance. La première porte bien son nom puisqu'il s’agit de l’hormone de croissance (GH). Elle est sécrétée au niveau de l’hypophyse (une glande située à la base du cerveau) essentiellement pendant le sommeil, sous l’influence de deux autres hormones, le GHRH activateur (Growth hormone releasing hormone) et la somatostatine inhibitrice. Une troisième hormone stimule la sécrétion de GH : la ghreline, produite au niveau de l’estomac. L'hormone de croissance agit surtout indirectement sur les cartilages. Elle est transportée jusqu'aux cellules du foie où elle vient se fixer sur des récepteurs spécifiques. Cela provoque la synthèse et la libération du facteur IGF-1 (Insulin-Growth Factor 1) capable (entre autres) de stimuler la maturation et la croissance de l’os.
Les hormones sexuelles (testostérone, œstrogènes) agissent en synergie avec l'hormone de croissance au moment de la puberté. Elles augmentent la production de GH et donc celle d'IGF1. Elles déclenchent ainsi le pic de croissance et accroissent la vitesse de maturation des cartilages de croissance, puis leur ossification. C’est pourquoi, en cas de puberté précoce, la soudure prématurée des cartilages de croissance entraîne un risque de petite taille définitive .

© Inserm / Frédérique Koulikoff
Les hormones thyroïdiennes (produites par la thyroïde, glande située au niveau du cou) jouent également un rôle important dans la croissance. Leur absence entraîne en effet des troubles importants : retard statural sévère, déficit intellectuel… Le dépistage néonatal systématique de l'hypothyroïdie congénitale est aujourd'hui pratiqué. Il permet la mise en œuvre très précoce d’un traitement qui permet lui-même le développement normal des enfants souffrant d’un tel déficit hormonal.
D'autres hormones encore influencent la croissance, comme l'insuline ou la leptine. Mais, pour cette dernière, les mécanismes d’action sous-jacents ne sont pas clairement identifiés.
Le métabolisme phosphocalcique (taux de calcium et phosphate dans l’organisme), et donc les hormones qui le régulent (Vitamine D, parathormone), jouent eux aussi un rôle dans la croissance puisqu'ils sont indispensables à une bonne physiologie osseuse.

Les troubles de la croissance : des origines multiples
Maladies génétiques, hormonales, osseuse, cardiaques, pulmonaires, digestives, rénales mais également dénutrition : les origines des troubles de la croissance sont variées et chacune contribue à un pourcentage infime des problèmes de croissance observés dans la population générale. Plusieurs maladies, listées ci-dessous, ont un impact majeur en l’absence de traitement. Mais la plupart des retards de croissance restent aujourd'hui inexpliqués.

*         Les maladies digestives peuvent retarder la croissance en créant des problèmes nutritionnels. C’est par exemple le cas de la maladie cœliaque, caractérisée par une intolérance au gluten, qui provoque des lésions intestinales et des problèmes de malabsorption. Elle est en général détectée chez les nourrissons, mais peut être diagnostiquée plus tardivement. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), maladies de Crohn et rectocolites hémorragiques, ont également une répercussion sur la croissance lorsqu'elles surviennent au cours de l’enfance.
 
*         Les cardiopathies peuvent retentir sur la croissance. Néanmoins les progrès de la chirurgie du cœur améliorent le pronostic global des enfants et contribuent à restaurer la qualité de leur croissance.
 
*         Les maladies rénales chroniques entraînent souvent un retard de croissance important. Mais là encore, une prise en charge précoce et l’administration de l'hormone de croissance permettent aux enfants de grandir davantage.
 
*         Les maladies métaboliques, inflammatoires, infectieuses, hématologiques et les cancers de l’enfant peuvent également être à l’origine de troubles de la croissance. Des infections ORL à répétition peuvent par exemple avoir un impact. En outre, certains médicaments utilisés dans le traitement de ces affections (comme les corticoïdes) peuvent entraîner à eux seuls des troubles de la croissance.
 
*         Les maladies osseuses. Il existe des dizaines de maladies qui entraînent des anomalies de la structure de l’os et/ou du cartilage et perturbent le bon déroulement de la croissance. L’achondroplasie est la plus connue. Elle se manifeste dès la naissance par un nanisme à membres courts. Un autre exemple est celui de la pycnodysostose, maladie extrêmement rare qui confère petite taille et fragilité osseuse. Enfin, la mutation du gène SHOX (ou l’absence de celui-ci) altère le développement du squelette et la croissance. Il s'agit d'une indication reconnue pour le traitement par hormone de croissance.
 
*         Le retard de croissance intra-utérin (RCIU), ou petite taille pour l’âge gestationnel (SGA), se caractérise par une taille et/ou un poids inférieurs aux normes pour le terme de la grossesse. La plupart des enfants concernés "rattrapent" naturellement ce retard de croissance dans les deux premières années de leur vie. Environ 10 % d’entre eux auront une taille inférieure au tracé bas de la courbe de croissance s’ils ne sont pas traités. Les enfants nés avec un RCIU associé à une maladie syndromique, telle que le syndrome de Silver Russell (anomalie épigénétique de la région 11p15.5-IGF2), restent généralement petits, sans croissance de rattrapage.
 
*         Les anomalies chromosomiques entraînent des maladies rares mais complexes, parfois associées à des troubles de la croissance. Le syndrome de Turner (absence ou anomalie d’un chromosome X) entraîne un retard de croissance important, avec une taille cible d’environ 140 cm en l’absence de traitement par hormone de croissance. Si ce dernier est instauré tôt, la patiente peut espérer gagner 5 à 10 cm de plus en moyenne. Le syndrome de Prader-Willi (altération partielle du chromosome 15 dans une région soumise à empreinte parentaleempreinte parentaleNous possédons chacun de nos gènes en deux copies, l’une transmise par notre mère, l’autre par notre père. Mais pour une poignée d’entre eux, une seule des copies est utilisée : l’autre copie a été éteinte dans le spermatozoïde du père ou dans l’ovule de la mère. Cette mémoire parentale épigénétique est transmise à la descendance au moment de la fécondation et elle est maintenue tout au long de la vie. 

) entraîne une obésité morbide et, entre autres, des problèmes de croissance. Le traitement par hormone de croissance est indiqué chez ces patients, représentant un intérêt non seulement pour leur croissance, mais aussi pour leur poids et leur tonus musculaire. La trisomie 21 génère également un problème de croissance.
 
*         Les maladies hormonales. Un déficit en hormone de croissance hypophysaire (Growth Hormone Deficiency ou GHD), parfois associé à d’autres déficits hormonaux, est relativement facile à diagnostiquer. Il représente l’indication idéale pour un traitement substitutif par hormone de croissance. Un déficit congénital en hormone thyroïdienne entraîne lui aussi un retard de croissance important : cette situation a pratiquement disparu en France grâce au dépistage néonatal et la prise en charge précoce qui en découle. Cependant, le dépistage néonatal tel qu’il est réalisé en France ne permet pas de diagnostiquer les hypothyroïdies d’origine hypophysaire ou hypothalamique. Enfin, en cas d’hypothyroïdie acquise après la naissance, le traitement par la thyroxine permet aux enfants de rattraper leur retard de croissance.
 
*         Les anomalies de la puberté. Un retard pubertaire entraîne un retard de croissance qui peut être rattrapé. A l’inverse, les pubertés précoces qui donnent une croissance d’abord "faussement" satisfaisante mais qui s’arrête précocement, entraînent un risque de petite taille à l’âge adulte.
 
*         La dénutrition. Un apport suffisant en calories et en protéines (acides aminés essentiels) est primordial pour une croissance normale. En outre, certains nutrimentsnutrimentsSubstance alimentaire qui n’a pas besoin de subir de transformations digestives pour être assimilée par l’organisme.

sont absolument indispensables à la croissance. C’est par exemple le cas du calcium et de la vitamine D, garant d’un bon métabolisme osseux. En cas de dénutrition, on observe une baisse des récepteurs de l’hormone de croissance au niveau du foie et une baisse de production d’IGF-1 qui ne peut plus stimuler correctement la multiplication des cellules du cartilage, leur croissance et leur calcification. La maturation du cartilage de croissance ne peut être restaurée par l’injection d’hormone de croissance : seule une renutrition permet de rétablir une croissance correcte.

Obésité et croissance, des liens ambigus
L’obésité induit une croissance plus précoce chez les enfants, probablement via la surproduction d’insuline. De fait, les enfants obèses sont souvent plus grands que leurs camarades jusqu’à l’adolescence. L’obésité est néanmoins souvent associée à une puberté plus précoce que la moyenne. La croissance s’interrompt donc plus tôt. Au final, la courbe de croissance est donc avancée pendant l'enfance, mais la taille définitive des enfants obèses est en moyenne équivalente à celle de la population générale.


Croissance – film d’animation pédagogique – 4 min 46 – Film extrait de la collection Recherche à suivre, une série de clips des années 90

L’hormone de croissance, sous certaines conditions
Le fait de traiter l’origine d’une maladie rénale, cardiaque ou pulmonaire qui a un retentissement sur la croissance peut rétablir une évolution normale.
Pour traiter les problèmes hormonaux, plusieurs hormones synthétiques sont disponibles, comme :
*         l’hormone de croissance GH pour les patients déficitaires, ou ceux nés avec un retard de croissance intra-utérin et qui n'ont pas normalisé leur croissance à 4 ans
*         la thyroxine pour traiter les déficits en hormone thyroïdienne,
*         un analogue de la GnRH pour retarder une puberté trop précoce (avant l’âge de 8 ans pour une fille et de 10 ans pour un garçon)
*         des hormones sexuelles en cas de retard pubertaire
Le choix du traitement approprié est réalisé en fonction de nombreux critères, par des spécialistes expérimentés (endocrinologues pédiatres). Le traitement de référence reste l’administration d’hormone de croissance. Depuis 1985, il existe une hormone de synthèse qui ne présente plus les risques de contamination associés à l’hormone humaine utilisée dans les années 80. Son usage est réservé à cinq indications précises, en plus du déficit en hormone de croissance (GHD) :
*         petite taille pour l’âge gestationnel n’ayant pas rattrapé son retard à l’âge de 4 ans,
*         syndrome de Turner
*         syndrome de Prader-Willi
*         insuffisance rénale chronique
*         déficit du gène Shox
Selon la Haute Autorité de Santé, en France, environ 6 000 enfants bénéficient de ce traitement dans le cadre de l’une de ces indications.
Le traitement par hormone de croissance est souvent commencé à l’âge de 5 ou 6 ans. Il est maintenu jusqu’à la diminution de la vitesse de croissance après le pic de croissance pubertaire. Il n’a plus d’intérêt une fois que la maturation du squelette est achevée. Dans certains cas particuliers, il peut néanmoins être poursuivi à faible dose pour son bénéfice sur le métabolisme lipidique et glucidique, afin de prévenir d’éventuelles complications cardiovasculaires chez les adultes gardant un déficit profond en hormone de croissance.
Il s’agit d’un traitement contraignant et coûteux, nécessitant des injections quotidiennes parfois difficiles à faire accepter aux enfants.

Les enjeux de la recherche

Des biomarqueurs de croissance au conseil génétique
Les progrès effectués en génétique ont permis d’identifier un certain nombre de mutations associées aux troubles de la croissance. D'autres restent à découvrir. Ces avancées permettent de mieux comprendre les mécanismes de la croissance, hormonal, osseux… et d’améliorer le conseil génétique aux parents dont un enfant est atteint d’un trouble de la croissance.
Un travail important porte également sur l’étude des interactions entre l’environnement et le génome, à l’origine de modifications épigénétiques. Ces interactions modifient l’expression de certains gènes et donc la quantité de certaines protéines impliquées dans la croissance. Ainsi, pour tenter de comprendre l’origine des retards de croissance intra-utérins et leur impact (notamment cardio-métabolique) à l’âge adulte, les chercheurs étudient l’effet des événements affectant la vie fœtale sur l’enfant à naître : dénutrition, troubles de la vascularisation placentaire (via les effets du tabac, de la génétique…), stress, exposition aux corticoïdes, aux perturbateurs endocriniens, à des toxiques divers, ainsi que les anomalies de régions du génome soumises à l'empreinte parentale et importantes pour la régulation de la croissance fœtale et postnatale...
Les chercheurs tentent aussi de découvrir des biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.
prédictifs de l’évolution de la croissance et de l’efficacité des hormones de croissance synthétiques. Cela permettrait de mieux cibler les enfants à traiter et d’affiner les modalités de traitement (dose, durée…). Pour cela, ils étudient le génome, mais également l’expression des gènes (transcriptomique
transcriptomique
Étude des ARN produits lors de l’étape de transcription du génome, permettant de quantifier l’expression des gènes.
) et le protéome (ensemble des protéines) de cohortes d’enfants présentant des troubles de la croissance. Ils espèrent ainsi mettre en évidence des gènes et des molécules associés à une bonne ou à une mauvaise réponse thérapeutique. Des résultats sont en cours de validation mais il faudra probablement attendre la découverte d’une association de plusieurs marqueurs significatifs avant d’être en mesure de prédire le succès d’un traitement ou la taille finale d’un enfant.

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Acouphènes

Sous titre
Un fonctionnement aberrant du cortex auditif

Les acouphènes sont des bruits générés spontanément dans la voie auditive, sans qu’ils proviennent de l’extérieur. Ils sont le plus souvent liés à une perte auditive, même s’ils ont parfois une autre origine. Les chercheurs en clarifient peu à peu les mécanismes, pour tenter de proposer des solutions efficaces et durables aux patients les plus affectés.
               

Dossier réalisé en collaboration avec Jean-Luc Puel (unité Inserm 1051/université de Montpellier, Institut des neurosciences de Montpellier)

Comprendre les acouphènes
Les acouphènes sont des sifflements, des grésillements ou des bourdonnements d’oreille, quine proviennent pas du monde extérieur. Survenant dans une seule ou deux oreilles, ils peuvent être continus ou intermittents, transitoires ou persistants.  Un acouphène persistant peut durer plusieurs mois, voire plusieurs années.
Dans environ 80% des cas, les acouphènes sont associés à des troubles de l’audition. Dans les autres cas, bien qu’aucun déficit ne soit retrouvé à l’audiogramme, l’existence de lésions indétectables des fibres nerveuses auditives n’est pas à exclure.
Une perte auditive serait le plus souvent à l’origine des acouphènes. Face à une déficience de l’audition, le cerveau va se réorganiser pour s’adapter et tenter de pallier cette déficience. Hélas, cette réorganisation peut entrainer un fonctionnement aberrant du cortex auditif. Dans certains cas, des activités anormales générées le long de la voie auditive seront interprétées comme des sons par le système nerveux central
système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.
. Le cerveau entendra alors donc des sons qui ne correspondent pas à une stimulation acoustique extérieure : c’est l’acouphène !
Un traumatisme induit par intervention chirurgicale, une inflammation liée à une otite moyenne, un médicament toxique pour le système auditif (médicament ototoxique) ou encore un problème vasculaire pouvant générer une gêne à proximité du nerf auditif peuvent également être des causes d’acouphènes.

Une pathologie fréquente
Environ 10% de la population adulte serait touchée par les acouphènes, avec des formes très invalidantes dans moins de 1% des cas.
Le risque d’acouphène augmente avec l’âge et la presbyacousie
presbyacousie
Altération progressive de l’audition, qui apparaît avec l’âge.
(perte auditive liée à l’âge), atteignant un pic autour de 65 ans. Ce risque augmente également avec l’exposition au bruit au cours de la vie et la survenue de traumatismes sonores. Une récente étude portant sur des discs jockeys de 26 ans, travaillant trois nuits par semaine depuis six ans, montre que 75% d’entre eux souffrent d’acouphènes.
Le retentissement des acouphènes est très variable d’un individu à l’autre, pouvant aller d’une simple gêne à un handicap sévère dans la vie quotidienne. Les acouphènes peuvent, notamment, entrainer des difficultés pour s’endormir ou pour se concentrer. Ils peuvent aussi provoquer des états d’anxiété et de dépression.

Une prise en charge possible
En cas d’acouphènes, il est utile de consulter pour rechercher une perte auditive. En cas de déficit avéré, une aide auditive permet le plus souvent d’améliorer l’audition et de détourner le patient de ses acouphènes.
Néanmoins, il n’existe pas de traitement des acouphènes à proprement parler. Dans les cas invalidants, des solutions peuvent toutefois être proposées pour en réduire le retentissement :
*         des masqueurs d’acouphènes peuvent être proposés. Il s’agit de prothèses qui émettent un bruit de fond, modéré mais permanent, qui masque les acouphènes et en limite la perception ;
*         des thérapies cognitivo-comportementales permettent aux patients d’apprendre à mieux vivre avec leurs acouphènes. Par exemple, la sophrologie peut les aider à supprimer la connotation négative du son et à relativiser son importance. Des thérapies comportementales proposées dans certains hôpitaux les aident à détourner leur attention de cette gêne ;
*         en cas d’anxiété et/ou de dépression, une prise en charge par un psychiatre ou par un psychologue, ainsi que des médicaments (anxiolytiques, antidépresseurs) peuvent être utiles.
*
Les enjeux de la recherche
De nombreuses pistes sont explorées pour parvenir à mieux soulager les patients, ou même à supprimer durablement les acouphènes. Sans succès à ce jour… mais avec des espoirs réels !
Compte-tenu du lien entre troubles de l’audition et acouphènes, améliorer la prévention des pertes auditives et leur prise en charge permettrait de réduire l’incidence des acouphènes. L’exposition au bruit est une cause première de troubles de l’audition : des niveaux sonores élevés détruisent de façon irréversible des cellules de l’oreille interne (cellules ciliées) et altèrent les fibres nerveuses auditives. Ainsi, un traitement limitant la destruction des cellules ciliées, administré dans les heures qui suivent un traumatisme, pourrait atténuer le risque d’apparition des acouphènes. De tels traitements sont en cours de développement (voir notre dossier Troubles de l’audition / surdités).

Des thérapies sonores sont également en cours d’expérimentation. L’idée est d’induire une réorganisation du cortex auditif pour supprimer (ou au moins atténuer) les acouphènes. Concrètement, le patient est exposé à une musique ou à un bruit dépourvu de la fréquence sonore caractéristique de ses acouphènes. Il s’agit d’un traitement à long terme, conduit sur plusieurs mois.
Des essais de stimulation magnétique transcrânienne ont eu lieu il y a une dizaine d’années. Cette stratégie vise à utiliser les stimulations magnétiques pour  provoquer la réorganisation du cortex auditif et réduire les acouphènes. Les résultats obtenus jusqu’ici ne sont pas convaincants. Des stimulations électriques ont également été testées dans le même objectif. Nécessitant l’implantation d’électrodes dans le cerveau, cette technique a été abandonnée dans cette indication : les acouphènes revenaient chez les quelques patients implantés.
En 2011, des travaux ont suggéré l’intérêt de stimuler le nerf pneumogastrique (aussi appelé nerf vague), situé au niveau du cou. Chez le rat, le couplage de stimuli sonores spécifiques avec des stimulations brèves et répétées du nerf vague

nerf vague
Nerf reliant le cerveau à divers organes pour assurer la régulation des fonctions autonomes de l'organisme, comme la digestion, la respiration ou la fonction cardiaque.

semble en effet inverser durablement les modifications neuronales liées à la perte auditive, et réduire les acouphènes. Un protocole clinique a débuté en Belgique, chez des patients souffrant depuis plus d’un an d’acouphènes sévères et d’une perte auditive permettant toutefois d’entendre les stimuli sonores.
Côté thérapies pharmacologiques, des essais cliniques sont en cours pour tester l’efficacité de molécules à action locale, capables de bloquer les acouphènes dans des modèles animaux. Il s’agit d’antagonistes

antagonistes
Molécule se fixant sur un récepteur à la place du messager habituel et inhibant ainsi l'activation de ce récepteur.

des récepteurs NMDA sensibles au glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.

. Il semble en effet que les récepteurs NMDA situés sur les fibres nerveuses auditives jouent un rôle majeur dans l’apparition des acouphènes. Ils répondent à la présence excessive de glutamate, principal neurotransmetteur
neurotransmetteur
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
du système auditif, entrainant un surcroit d’excitabilité.
Un essai clinique de phase 3 (AM-101) est en cours dans plusieurs pays, dont la France où sept centres sont impliqués. Le protocole consiste à effectuer des injections répétées de la molécule AM-101 à travers le tympan, à l’aide d’une seringue. L’essai est réalisé chez des personnes ayant des acouphènes depuis moins de trois mois ou anciens de trois à six mois. L’objectif est d’évaluer les effets de la molécule AM-101 à court terme. Les premiers résultats sont attendus pour la fin 2016. Si la molécule se révèle efficace, une mini pompe rechargeable sera nécessaire pour administrer le médicament à volonté. Cette pompe sera implantée dans le rocher, derrière le tympan. Un prototype a été réalisé en partenariat entre l’Inserm (à Montpellier) et le CEA-Leti (Grenoble), mais son développement est loin d’être achevé.
Une autre société a lancé un essai de phase 1 utilisant un principe actif voisin de l’AM-101, la gacyclidine. La molécule est administrée sous la forme d’un gel, diffusé par un aérateur transtympanique (les fameux « yoyos » utilisés chez les enfants souffrant d’otites récidivantes).

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Thérapie cellulaire

Sous titre
Greffer des cellules souches pour soigner durablement
        

La thérapie cellulaire consiste à greffer des cellules afin de restaurer la fonction d’un tissu ou d’un organe. L’objectif est de soigner durablement le patient grâce à une injection unique de cellules thérapeutiques. Ces cellules sont obtenues à partir de cellules souches pluripotentes
cellules souches pluripotentes
Cellules capables de se différencier en n'importe quel type de cellulaire.
(pouvant donner tous types de cellules) ou multipotentes (pouvant donner un nombre limité de types de cellules) provenant du patient lui-même ou d’un donneur. De nombreuses approches de thérapie cellulaire sont en cours de développement. Quelques-unes sont en outre déjà validées.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Marc Peschanski, directeur de l’Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques (I-Stem, unité Inserm 861, Genopole d'Évry), et Christian Jorgensen, directeur de l’Institut de médecine régénératrice et de biothérapies (unité Inserm 844) et coordinateur de la plateforme nationale de thérapie cellulaire ECellFrance au CHU de Montpellier.

Comprendre les problématiques associées à la thérapie cellulaire

Les différentes sortes de cellules souches

Laboratoire de culture cellulaire, observation de cellules souches embryonnaires humaines au microscope. Centre d'étude des cellules souches (CECS) © Inserm, F. Guénet
Plusieurs sortes de cellules souches sont utilisées pour obtenir des cellules différenciées et fonctionnelles adaptées à la thérapie cellulaire. Ces différents types de cellules partagent toutefois deux propriétés : celle de s’autorenouveler indéfiniment, offrant un stock illimité de matériel, et celle de pouvoir donner naissance à plusieurs types cellulaires.
Les cellules souches pluripotentes
Les cellules souches pluripotentes peuvent donner tous les types de cellules de l’organisme. Il peut s’agir de :
*         cellules souches embryonnaires prélevées sur des embryons de 5 à 7 jours,
*         cellules souches pluripotentes induites (IPS pour Induced Pluripotent Stem cells) prélevées chez des adultes et reprogrammées en cellules pluripotentes par génie génétique.
Les chercheurs savent aujourd’hui obtenir la différenciation des cellules pluripotentes en plusieurs types cellulaires, comme des cellules de la rétine ou de la peau. Chaque type cellulaire est obtenu grâce à un cocktail de facteurs de croissance et de différenciation spécifique, dont la recette est complexe et longue à mettre au point. Pour certains types cellulaires, comme les cellules musculaires squelettiques, le cocktail nécessaire n’a pas encore été découvert.


Qu'est-ce qu'une cellule souche? - MOOC – 4 min 57 - vidéo extraite du MOOC Ouvrez les portes du laboratoire – 2015

Les cellules souches multipotentes
La thérapie cellulaire peut également être réalisée avec des cellules souches multipotentes qui peuvent se différencier en un nombre limité de types cellulaires.
Les plus utilisées sont les cellules souches mésenchymateuses, présentes dans tout l’organisme au sein du tissu adipeux
tissu adipeux
Tissu contenant les adipocytes, cellules spécialisées dans le stockage de la graisse.
, de la moelle osseuse, des tissus de soutien des organes, mais également au sein des os, des cartilages, des muscles...  Ces cellules souches sont particulièrement faciles à prélever dans le tissu adipeux ou la moelle osseuse. Elles peuvent donner naissance à des cellules cartilagineuses (chondrocytes
chondrocytes
Cellule qui synthétise les composants du cartilage, comme le collagène.
), osseuses (ostéoblastes
ostéoblastes
Cellule permettant la formation de l’os.
), graisseuses (adipocytes
adipocytes
Cellule du tissu adipeux, spécialisée dans le stockage de la graisse.
), à des fibres musculaires (myocytes), des cardiomyocytes… Elles secrètent, en outre, des facteurs de croissance favorables aux cellules environnantes et sont parfois utilisées exclusivement pour cette propriété. Elles produisent également des facteurs anti-inflammatoires qui entrainent une immunosuppression locale et favorisent la fonction de cellules régulatrices de l’immunité. Ces propriétés limitent l’inflammation locale et protègent, a priori, contre le rejet de greffe.
D’autres cellules multipotentes peuvent être utilisées en thérapie cellulaire, comme les cellules souches cutanées. Ces dernières sont utilisées depuis les années 80 pour reconstituer les différentes couches de l’épiderme et greffer les grands brûlés. Les cellules souches de l'œil, provenant du limbe (en périphérie de la cornée), permettent, quant à elles, de réparer des lésions de la cornée. Enfin, les cellules souches hématopoïétiques issues de la moelle osseuse sont à l’origine de toutes les cellules du sang : en cas de cancer hématologique, elles permettent de reconstituer un stock de cellules sanguines saines chez le patient, après avoir détruit ses propres cellules malades par chimiothérapie. Cette intervention se pratique depuis les années 70.

Le sang de cordon également riche en cellules souches
Le sang de cordon ombilical contient des cellules souches hématopoïétiques naïves sur le plan immunitaire, et donc très bien tolérées en cas de greffe. Le sang de cordon est utilisé pour traiter des hémopathies malignes comme les leucémies ou des lymphomes
lymphomes
Cancer du système lymphatique qui se développe aux dépens de lymphocytes.
, ou encore des maladies génétiques comme l'anémie de Fanconi. Il offre une alternative sérieuse à la greffe de moelle en l’absence de donneur compatible. Toutefois, le nombre de cellules thérapeutiques récupérées par cordon est faible.
La conservation de sang placentaire n’est autorisée en France que pour soigner d’autres patients, de façon anonyme et gratuite. Le réseau français du sang placentaire (RFSP) coordonne la collecte et la conservation du sang de cordon, grâce à un réseau de maternités partenaires couvrant plus du quart des naissances en France. Les femmes qui acceptent de donner ce produit sanguin à l’occasion de la naissance de leur enfant, le font de manière altruiste afin d’aider des patients qu’elles ne connaissent pas, atteints de maladies mortelles du sang. A partir du quatrième mois de grossesse, si la mère est éligible, elle peut donner son consentement. Le prélèvement a lieu dans les minutes qui suivent l’accouchement lorsque le cordon ombilical vient d’être coupé et que le placenta est encore dans l’utérus. Le sang est ensuite congelé et conservé dans une banque en vue de son utilisation ultérieure.

Obtenir des cellules thérapeutiques

Adipocytes en culture obtenus à partir de cellules souches mésenchymateuses (gouttelettes lipidiques en jaune, noyaux en bleu). © Inserm, F. Blanchard
L’indication d’une thérapie cellulaire définit le plus souvent le choix des cellules souches à utiliser. Ainsi, les cellules souches embryonnaires se différencient spontanément en cellules de la rétine et sont donc particulièrement adaptées à la mise au point de traitements de maladies affectant cet organe. Pour traiter l’arthrose, le choix se porte plus spontanément vers les cellules mésenchymateuses, capables de donner des cellules de cartilage.
Des laboratoires détiennent des lignées de cellules souches et collaborent avec les équipes qui cherchent à développer des thérapies cellulaires. Toute la difficulté est de mettre au point le milieu de culture permettant d’orienter les cellules souches vers le type cellulaire désiré de façon très homogène, avec la garantie de leur stabilité après l’implantation. Une seule cellule restée indifférenciée se renouvellerait indéfiniment dans l’organisme du patient la recevant, risquant de provoquer un cancer. Une fois, ce milieu de culture adapté obtenu, les laboratoires doivent adapter leur procédure aux normes de bonnes pratiques de production (ou "GMP" pour Good Manufacturing Practices) et de conservation, afin d’obtenir des cellules thérapeutiques de "grade clinique". C’est la condition sine qua non pour que ces cellules soient agréées par les autorités de santé et que des essais cliniques puissent être menés chez l’Homme.
Dans certaines indications, les cellules souches produites pour la thérapie cellulaire peuvent être modifiées génétiquement par thérapie génique.

La thérapie cellulaire, un traitement "one shot"
Un traitement unique pour un coût qui paraît raisonnable : c’est ce qui semble se dessiner avec la thérapie cellulaire. Les coûts de production des cellules thérapeutiques sont en effet amenés à diminuer avec l’automatisation des processus. A partir de 750 000 cellules souches embryonnaires décongelées, il est aujourd’hui possible de créer une banque de 325 millions de kératinocytes (cellule majoritaire de l'épiderme) en quatre mois, sachant qu’il en faut environ 500 000 pour traiter un patient. Ce seuil devrait être décuplé dans les années à venir. Actuellement, le coût d’un médicament de thérapie cellulaire est estimé entre 10 000 à 20 000 euros. Et contrairement aux médicaments courants, une administration unique suffit pour traiter le patient.

Le problème de la compatibilité donneur-receveur

Coloration au rouge alizarine de cellules souches mésenchymateuses différenciées en ostéoblastes. Les ostéoblastes sont les cellules responsables de la formation osseuse. © Inserm, D. Noël
Le prélèvement des cellules souches utilisées en thérapie cellulaire peut être réalisé sur le patient lui-même. Il est alors dit autologue et les cellules thérapeutiques seront parfaitement tolérées par le patient sur le plan immunitaire. L’utilisation de cellules autologues est possible lorsqu’on a recours à des cellules souches multipotentes ou à des cellules IPS. Point faible de cette solution, elle allonge les délais de traitement par rapport à l’utilisation de cellules thérapeutiques prêtes à l’emploi issue de banques.
Lorsque les cellules souches thérapeutiques sont prélevées chez une autre personne que le patient, elles sont dites allogènes.  Leur utilisation peut poser des problèmes de tolérance immunitaire : les cellules du donneur peuvent être reconnues par le système immunitaire du patient comme des éléments étrangers et être éliminées. Des rejets de greffe peuvent donc théoriquement avoir lieu. En cas de greffe de moelle, par exemple, le patient receveur doit suivre un traitement immunosuppresseur pour éviter ce rejet.
Concernant l’utilisation de cellules IPS allogènes, les chercheurs anticipent ce problème en créant actuellement des banques de cellules marquées selon leur profil immun (HLA
HLA
Les protéines HLA, situées à la surface des cellules, permettent au système immunitaire de distinguer les cellules de l’organisme des cellules étrangères.
), de manière à pouvoir choisir des cellules thérapeutiques compatibles avec le profil des patients receveurs. Il s’agit d’un gros travail, mis en œuvre via des collaborations internationales et coordonné par l’Alliance GAIT (Global Alliance for IPS Therapy).  L’Inserm y participe.
Avec les cellules souches embryonnaires, le problème de la compatibilité donneur-receveur est moins aigu : ces cellules paraissent en effet faiblement immunogènes
immunogènes
Qui induit une réaction immunitaire.
et leur utilisation ne nécessite a priori qu’un traitement immunosuppresseur transitoire. Néanmoins, ce point crucial est suivi de près dans le cadre des essais cliniques en cours. Si l’immunogènicité de ces cellules est plus importante que prévue et nécessite un traitement immunosuppresseur prolongé, voire à vie, cela pourrait remettre en cause leur intérêt dans des indications qui ne sont pas majeures.
Quant aux cellules souches mésenchymateuses couramment utilisées dans les essais actuels, elles expriment faiblement les marqueurs HLA et, de plus, secrètent des facteurs immunosuppresseurs qui limitent les réactions immunitaires contre le greffon. Aucun traitement immunosuppresseur exogène n’est donc nécessaire lorsqu’on utilise des cellules souches mésenchymateuses allogènes. Toutefois, avant une implantation, les chercheurs vérifient que le patient receveur n’exprime pas d’anticorps contre le système HLA du donneur.


Etat de la recherche : Vers la peau universelle


Etat de la recherche : Vers la peau universelle – interview – 3 min 10 – vidéo extraite de la plateforme Corpus – 2014

Les enjeux de la thérapie cellulaire – essais cliniques

Les essais cliniques en cours à partir de cellules souches embryonnaires
Une société de biotechnologie américaine (Ocata Therapeutics) utilise des cellules souches embryonnaires humaines différenciées en cellules de la rétine pour lutter contre la DMLA et différenciées en cellules épithéliales pigmentaires de la rétine pour lutter contre la dystrophie maculaire de Stargardt. Dans les deux cas, des essais de phase I et II sont en cours pour évaluer la sécurité de cette approche et évaluer l’effet thérapeutique. Les premiers résultats sont modestes, mais positifs. Un autre essai se prépare dans la DMLA, piloté par The London Project to Cure Blindness en partenariat avec un laboratoire pharmaceutique (Pfizer). L’idée est la même : développer des cellules de la rétine à partir de cellules souches embryonnaires pour les injecter à des patients de plus de 50 ans souffrant de cette baisse d’acuité visuelle.
Sur le campus du Génopole d’Evry, des chercheurs du laboratoire I-Stem (unité Inserm 861) travaillent en étroite collaboration avec l’Institut de la vision (unité Inserm 968) et l’AFM-Téléthon sur d’autres applications de thérapie cellulaire se fondant sur l’utilisation de cellules souches embryonnaires humaines. Ce laboratoire développe notamment l’utilisation de cellules souches embryonnaires humaines différenciées en kératinocytes dans le traitement des ulcères cutanés associés à une maladie génétique, la drépanocytose. Les travaux précliniques actuellement conduits visent à vérifier la biodistribution des cellules injectées et l’absence de risque tumorigène.
Dans le domaine de la cardiologie, une équipe de l’hôpital européen Georges Pompidou (unité Inserm 970) a pratiqué en octobre 2014 une greffe de cellules cardiaques dérivées de cellules souches embryonnaires humaines, selon un procédé développé par des chercheurs de l’hôpital Saint-Louis (unité Inserm 1160). Dix semaines après, l’état de la patiente, une femme âgée de 68 ans atteinte d’insuffisance cardiaque sévère, s’était nettement amélioré, sans complication apparente. Autre maladie ciblée par ce type d’approche : le diabète de type 1. Une autre société de biotechnologie américaine (ViaCyte) prépare un essai clinique se fondant sur l’utilisation de cellules de pancréas productrices d’insuline obtenues à partir de cellules souches embryonnaires. Les cellules à greffer sont encapsulées dans un disque sophistiqué : ce dispositif permet à l’insuline et au glucose de diffuser, mais protège le greffon d’une réaction immune de l’hôte. Les résultats précliniques sont encourageants. L’objectif est de restaurer la production d’insuline à long terme chez les patients.

Les essais cliniques en cours à partir de cellules IPS
Les cellules IPS sont peu utilisées en thérapie cellulaire, en raison de l’étape de reprogrammation dont la sécurité pose question. Si les essais cliniques menés avec les cellules souches embryonnaires s’avèrent concluants, notamment sur le plan de la tolérance immunitaire, il y a peu de chances que les cellules IPS soient plus largement utilisées à l’avenir. Si en revanche, les cellules souches embryonnaires sont finalement plus immunogènes que prévu, l’utilisation de cellules IPS autologues connaîtra probablement un essor.
Un essai clinique utilisant des cellules IPS est néanmoins en cours au Japon, dans le traitement de la DMLA humide, forme quasi exclusive de DMLA dans le pays. Les cellules thérapeutiques sont prélevées chez les patients (cellules autologues), reprogrammées puis redifférenciées en cellules de la rétine, et finalement réinjectées aux patients. Une dizaine de patients seront traités dans le cadre de cet essai visant à évaluer la sécurité et la faisabilité de cette approche.
En France, INGESTEM, une infrastructure nationale coordonnée par l'Inserm et labellisée par le plan Investissements d'avenir 2012-2019, réunit cinq équipes de recherche pionnières dans le domaine de la biologie des cellules IPS et de l'ingénierie tissulaire. Leur objectif est d'utiliser les techniques de reprogrammation cellulaire pour générer des modèles de pathologies humaines et de médecine régénérative.


Cellules et Réparations – Interview - 2 min 53 - vidéo extraite de la série POM Bio à croquer – 2013

Les essais cliniques en cours à partir de cellules souches mésenchymateuses
Plus de 350 essais cliniques de thérapie cellulaire utilisant des cellules mésenchymateuses sont en cours dans le monde. Dans un tiers d’entre eux, les cellules thérapeutiques utilisées sont des cellules autologues. Les indications testées sont extrêmement variées en raison des capacités de ces cellules à se différencier en différents types cellulaires et à produire des facteurs de croissance et d’immunosuppression. Des essais concernent la rhumatologie (arthrose, polyarthrite rhumatoïde), des dégénérescences musculaires (myopathies), la cardiologie (accident vasculaire cérébrale, infarctus du myocarde, ischémie
ischémie
Diminution de l'apport sanguin artériel à un organe, entraînant une baisse de l'oxygénation de ces tissus et donc la perturbation, voire l'arrêt, de sa fonction.
des membres inférieurs), le diabète, des maladies auto-immunes (lupus), le rejet de greffe...
Au CHU de Montpellier, l’essai ADIPOA est en cours dans le traitement de l’arthrose modérée à sévère. Il est conduit auprès de 18 patients qui reçoivent une injection unique de cellules souches mésenchymateuses directement dans l’articulation. Trois doses différentes de cellules sont testées. Les premiers résultats montrent une réponse chez 80% des sujets, avec un gain de fonctionnalité et une baisse de la douleur neuf mois après l’injection. Un essai de phase II devrait être lancé d’ici la fin de l’année 2015. Il inclura 150 patients répartis en trois groupes : deux groupes de 50 patients chacun qui recevront une injection de cellules souches à des doses différentes et un groupe de 50 patients témoins qui ne recevront pas d’injection de cellules souches.


Squelette et Mouvement – Interview - 4 min - vidéo extraite de la série POM Bio à croquer – 2013
Des travaux suggèrent que les cellules souches mésenchymateuses peuvent favoriser la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, sans toutefois pouvoir se différencier en cellules de vaisseaux sanguins. Cet effet serait dû à la production de facteurs de croissance qui favorisent localement le développement de cellules. Cette propriété justifie des travaux dans le domaine cardiovasculaire, visant à favoriser la croissance des tissus lésés après un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou une artériopathie des membres inférieurs. Un certain nombre d’essais cliniques précoces sont en cours dans ces indications. Une étude de phase II dans l’AVC ischémique est ainsi en cours à l’hôpital de San Diego (Etats-Unis), avec des cellules souches mésenchymateuses allogéniques produites par la société Stemedica. Une autre étude est menée en Corée (au Samsung medical center), avec des cellules souches mésenchymateuses autologues.
Un essai de phase II démarre, par ailleurs, à l’Institut de recherche de l’hôpital d’Ottawa (Canada), dans la sclérose en plaques. Il vise à évaluer le bénéfice des propriétés neuroprotectrices des cellules souches mésenchymateuses autologues. A l’hôpital de Boston et à la Mayo Clinic (Rochester, Etats-Unis), un autre essai de phase II cible la sclérose latérale amyotrophique, toujours avec des cellules souches mésenchymateuses autologues.

Un réseau national d’expertises complémentaires
En France, au CHU de Montpellier, il existe une plateforme nationale de thérapie cellulaire fondée sur l’utilisation des cellules souches mésenchymateuses adultes : ECELLFRANCE. Son objectif est d’harmoniser et d’optimiser les étapes nécessaires au développement des cellules souches médicament et de la médecine régénératrice. Elle propose à toute équipe académique ou industrielle d’accélérer son programme de R&D depuis la validation du projet jusqu’aux essais cliniques de phase I et II.

Les thérapies cellulaires "validées"
Des traitements par thérapie cellulaire sont d’ores et déjà autorisés par les autorités de santé :
*         L’utilisation de cellules souches cutanées pour reconstituer des feuilles d’épiderme en laboratoire et les greffer chez des grands brulés est pratiquée depuis les années 70.
*         L’administration de cellules souches hématopoïétiques (greffe de moelle osseuse) est utilisée dans le traitement d’hémopathies malignes depuis les années 80.
*         Au Canada, la perfusion de cellules souches mésenchymateuses allogéniques est autorisée pour lutter contre la maladie du greffon contre l’hôtemaladie du greffon contre l’hôteComplication grave qui survient suite à une greffe de moelle osseuse, lorsque les cellules immunitaires du donneur se mettent à attaquer l’organisme du receveur.

chez l’enfant (GvHD).
*         En Corée, l’injection de cellules souches mésenchymateuses allogéniques est autorisée dans l’arthrose depuis 2013.
*         En Europe, Holoclar est le premier médicament de thérapie cellulaire à avoir reçu une autorisation de mise sur le marché (en février 2015). Il est indiqué en cas de brûlure ou de lésions de la cornée. Il repose sur le prélèvement de cellules souches limbiques (en périphérie de la cornée) chez le patient et leur différenciation ex vivo en cellules épithéliales de la cornée destinées à être réimplantées.

Et demain

Neurones dérivés de cellules souches induites à la pluripotence à partir de prélèvements réalisés chez des patients atteints de progeria. L’ADN est marqué en bleu, les neurones en vert (marquage de la protéine Tuj1). Le marquage de la lamine A devrait être en rouge, mais il est totalement absent dans cette population cellulaire. © Inserm, X. Nissan
Les indications de la thérapie cellulaire sont innombrables et les promesses sont réelles dans de nombreux domaines. Des champs cliniques comme celui de maladies neurodégénératives (maladies de Parkinson ou d’Alzheimer) ou des dégénérescences musculaires (myopathie de Duchenne) pourraient être concernés si les chercheurs parviennent à produire différents sous-types de neurones en quantité importante et des cellules musculaires squelettiques. Et comment ne pas également imaginer la possibilité de produire des cellules sanguines, y compris des plaquettes
plaquettes
Aussi appelées thrombocytes, ces cellules du sang jouent un rôle primordial dans la coagulation.
, en quantité illimitée pour couvrir les besoins en sang des hôpitaux ? Toutes les hypothèses sont désormais permises.

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