L’homme et le singe

Michel MorangeIntroduction
Le titre choisi mérite explication. Il ne s’agira pas de comparer l’homme et le singe, l’homme et le chimpanzé puisque celui-ci est notre « plus proche cousin », séparé de nous par 6 millions d’années d’évolution. Ces différences sont « évidentes » : dans la station verticale (ou non) ; dans la taille différente du cerveau, particulièrement de sa partie antérieure, les lobes préfrontaux ; dans les capacités cognitives, et dans l’aptitude à développer un langage ; dans la possibilité d’utiliser et de fabriquer des outils. Ces différences sont étudiées par de nombreux spécialistes de disciplines différentes qui tentent de substituer à une distinction tranchée – possession ou non de telle ou telle caractéristique – une description plus précise des différences.
Mon objectif sera autre. Il s’agira de voir ce que la connaissance des gènes et la comparaison des génomes peuvent apporter à l’explication de l’origine et de la nature de ces différences.
Je chercherai à comprendre ce qui se cache derrière les nombreux titres de journaux qui, ces dernières années, ont annoncé qu’« un seul gène a conduit à l’être humain », décrit « le gène qui nous donne de plus gros cerveaux » ou annoncé que « des scientifiques ont identifié les gènes qui rendent les hommes plus intelligents que les chimpanzés ». Quelle valeur doit-on accorder à de telles affirmations ?
La connaissance que nous avons aujourd’hui des gènes et de leurs séquences est utilisée pour deux usages assez différents ; d’abord, pour positionner des restes humains fossiles sur l’arbre évolutif. La comparaison des séquences d’ADN a permis de confirmer que l’homme de Neandertal n’était pas l’ancêtre de l’homme moderne. Plus récemment, des analyses d’ADN ont montré que certains fossiles humains trouvés en Asie Centrale étaient de type « Homme de Neandertal », ce qui a étendu le territoire peuplé par cette espèce pré-humaine. Dans ces cas, l’information génétique est utilisée simplement comme un marqueur d’identité ou de non-identité. Son contenu informationnel, ce qu’elle nous dit sur les fonctions des gènes, est ignoré. C’est un usage analogue que l’on fait de la technique d’amplification des gènes, la PCR, en police scientifique : les séquences d’ADN permettent d’identifier un criminel (ou d’innocenter un suspect). Elles ne disent rien sur les caractéristiques physiques ou psychologiques de la personne considérée.
La comparaison des génomes peut nous apporter plus : une explication de l’origine et de la nature des différences observées, par l’analyse des fonctions des gènes qui ont varié au cours de l’évolution récente. L’argument que je développerai dans cette conférence est que nous avons tous, scientifiques et non-scientifiques, une vision naïve des variations génétiques qui seraient à l’origine de l’être humain moderne. Le principal mérite des résultats apportés par les comparaisons de génomes est, au moins pour l’instant, de nous obliger à renoncer à cette vision naïve.
Pour ce faire, je vais d’abord considérer les travaux qui se sont focalisés sur des gènes particuliers, dits « candidats » ; puis les résultats apportés par une comparaison globale des génomes. Des recherches précédentes, je tirerai quelques conclusions scientifiques et philosophiques.
De plus amples informations sur les méthodes de comparaison des génomes, les difficultés rencontrées, et les problèmes particuliers posés par le séquençage de l’ADN ancien extrait de fossiles sont données dans les autres conférences de cette série. Je voudrais compléter ces informations par la description des différents types de variation génétique, et la manière de les identifier : celles qui sont « neutres », « positives » ou « négatives ». Une mutation est dite « positive » si elle confère à l’organisme qui la possède un avantage sélectif par rapport aux organismes qui ne la possèdent pas ; plus souvent, une mutation se révèle négative et constitue un fardeau pour l’organisme qui la porte ; plus souvent encore, les mutations sont neutres. Les mutations avantageuses, qui permettent une meilleure adaptation, ont tendance à envahir la population, et les mutations désavantageuses à être éliminées sous l’action de la sélection naturelle. Cette règle de principe ne s’applique cependant pas toujours. Une mutation avantageuse peut être perdue, et une mutation désavantageuse fixée : ceci est particulièrement vrai si la population considérée est formée d’un petit nombre d’individus.
Lorsque l’on compare deux génomes, on observe des différences correspondant à des mutations survenues dans l’une ou l’autre des espèces depuis leur séparation. Il existe deux méthodes qui permettent de savoir si ces variations ont été sélectionnées ou non, si elles étaient positives ou neutres. Le code génétique étant dégénéré – plusieurs triplets différents des nucléotides constituant l’ADN peuvent coder pour le même acide aminé -, toutes les variations de nucléotides ne conduisent pas à des variations d’acides aminés. La première méthode consiste à mesurer le rapport du nombre de mutations qui ont conduit au remplacement d’un acide aminé par un autre sur le nombre de celles qui n’ont pas eu d’effet, et de comparer la valeur obtenue à celle que donneraient des variations aléatoires. Si le rapport est un, l’évolution a été neutre ; si le rapport est plus grand que un, il y a eu une pression de sélection positive en faveur de la nouvelle forme protéique. La deuxième méthode s’intéresse aux séquences d’ADN situées de part et d’autre de la variation étudiée. S’il y a une pression de sélection positive, c’est tout le fragment d’ADN contenant la variation sélectionnée qui va envahir la population, provoquant une diminution de la variabilité génétique naturelle dans les séquences qui entourent la mutation qui a été sélectionnée. Un tel appauvrissement de la diversité est d’autant plus facile à observer que l’action de la sélection naturelle a été récente.
1. L’étude des gènes candidats
Un gène candidat est un gène dont on a de bonnes raisons de penser que ses variations ont contribué aux différences entre l’homme et le chimpanzé. Les raisons peuvent être multiples. Sa « fonction » supposée dans l’organisme peut être un bon critère de choix : l’évidence que des mutations de ce gène altèrent une ou des caractéristiques considérées comme proprement humaines sera un élément important dans la décision d’étudier ce gène; son profil d’expression aussi : un gène exprimé dans les lobes préfrontaux sera examiné avec attention. D’autres critères peuvent s’ajouter : le gène considéré a muté depuis la divergence entre la lignée de l’homme et celle du chimpanzé ; dans certains cas, on sait en outre que ces variations ont été retenues par une pression de sélection positive. Ajoutons que tout chercheur ayant travaillé de nombreuses années sur une famille de gènes aura tendance à considérer que ces gènes sont importants, et à en faire des gènes candidats !
Pour illustrer ces travaux, nous allons considérer quelques exemples de gènes candidats dont la découverte et la caractérisation ont été ces dernières années l’objet d’une couverture médiatique intense.
Le premier exemple est celui du gène MYH16, codant pour une des chaînes lourdes de la myosine. La myosine est une protéine essentielle pour le fonctionnement des muscles. Le gène MYH16 code pour une forme de myosine exprimée dans les muscles de la mâchoire. Une mutation, qui s’est produite il y a 2,3 millions d’années dans la lignée humaine, a inactivé le gène.
Les auteurs de cette étude proposaient que la mutation avait provoqué une diminution importante et brutale de la taille des mâchoires, ce qui avait permis une réorganisation structurale de la face et du crâne, et l’accroissement de taille du cerveau.
Remarquons que cette mutation est survenue relativement tard dans l’évolution humaine, bien après la séparation avec l’ancêtre du chimpanzé. Néanmoins, il est vrai que la taille du cerveau des hominidés s’est accrue depuis deux millions d’années. Le plus difficile à expliquer est autre : quel avantage sélectif immédiat pouvait représenter cette mutation ? Comment les premiers individus, aux mâchoires fonctionnellement déficientes, ont-ils pu survivre en attendant l’avantage sélectif que leur procura, peut-être, l’augmentation ultérieure de taille de leur cerveau ? Ajoutons que l’homme de Neandertal a de grosses mâchoires et… un gros cerveau !
Le deuxième exemple est celui du gène FoxP2, encore appelé « gène du langage ». Les premières observations ont été faites dans une famille britannique dans laquelle une mutation dominante altérait l’expression linguistique. Les individus atteints étaient incapables de mettre en œuvre certaines règles de grammaire comme, par exemple, d’accorder les temps des différents verbes d’une phrase. Une deuxième famille fut trouvée porteuse d’une mutation semblable, mais, par chance, celle-ci correspondait dans cette famille à une translocation d’un chromosome. Pour un généticien un tel type de mutation ouvre la voie à l’isolement et à la caractérisation du gène, ce qui fut fait assez rapidement. Il fut alors montré que ce gène codait pour un facteur de transcription, c’est-à-dire une protéine qui contrôle l’activité d’autres gènes. Le gène a été très bien conservé au cours de l’évolution, mais a muté deux fois dans la lignée humaine depuis sa séparation avec celle du chimpanzé. Les acides aminés changés par la mutation jouent un rôle essentiel dans la fonction de la protéine. Récemment, certaines des gènes cibles de ce gène ont été identifiées : ils codent pour des protéines essentielles au fonctionnement des cellules nerveuses.
Ce gène est fortement exprimé dans le cerveau, et en particulier dans sa partie antérieure. Il est aussi exprimé dans les espèces animales capables, comme certains oiseaux, non seulement d’émettre des sons, mais de les modifier sous l’effet de l’apprentissage. Il est aussi exprimé dans le cerveau des chauves-souris qui émettent des ultrasons pour se repérer dans l’espace et localiser leurs proies, et y a rapidement évolué. L’inactivation du gène chez la souris provoque une modification des signaux sonores émis par ces animaux. L’homme de Neandertal possédait déjà la forme « humaine » du gène, ce qui est compatible avec la taille du cerveau, et les aptitudes cognitives importantes de cette espèce pré-humaine.
Tous ces résultats ont contribué à faire de ce gène « le gène du langage ». Bien qu’humoristique, le dessin qui accompagnait l’annonce par le journal Nature de la caractérisation de ce gène était révélateur : on y voyait un cochon entre deux fermiers. L’un de ces fermiers désignait l’animal comme celui qui avait reçu l’implant génétique ; le cochon, lui, s’interrogeait sur le menu du dîner, craignant d’en être le plat de résistance.
Peu de gènes ont suscité autant d’études, et l’utilisation tous azimuts des techniques les plus sophistiquées de la biologie moderne. L’abondance des données recueillies montre que ce gène ne peut être « le gène du langage humain ». Il faut réexaminer toutes les expériences car je n’ai jusqu’ici retenu, comme le font d’ailleurs souvent les auteurs de ces travaux, que les résultats qui étaient favorables à l’hypothèse que ce gène était « responsable » du langage humain.
Les individus dont le gène est muté ne sont pas affectés seulement dans leur expression orale, mais ils présentent un ensemble de déficits cognitifs, et une altération du contrôle des muscles de la bouche et de la face. Le déficit est inscrit dans la structure cérébrale, puisqu’il est facilement détectable par des examens d’IRM. Le gène FoxP2 est exprimé dans de nombreux autres organes que le cerveau. Il intervient rarement seul, mais souvent en association avec d’autres gènes de la même famille comme FoxP1.
Le gène FoxP2 n’est donc pas le gène du langage humain. Mais il n’en est pas pour autant un gène inintéressant : il mérite d’être étudié avec soin. La complexité des résultats obtenus à partir de l’étude de ce gène montre bien la complexité du problème à résoudre, et l’inadaptation de nos modèles tellement naïfs. Le langage humain n’est certainement pas apparu en un jour, sous l’effet d’une seule mutation, mais la variation du gène FoxP2 a peut-être participé à la longue série de mutations qui ont conduit à l’être humain moderne.
L’exemple des gènes de microcéphalines est analogue à l’exemple précédent, même s’il est moins riche. La mutation de ces gènes provoque dans l’espèce humaine la formation de cerveaux de petite taille : un argument indirect pour suggérer que la forme normale du gène contribue à la formation du « gros » cerveau de l’homme, hypothèse qui est en bon accord avec le rôle apparent de ces gènes dans la division cellulaire. Ces gènes sont exprimés dans le cerveau en formation. Des variants de deux au moins de ces gènes ont été sélectionnés positivement au cours du processus de formation de l’être humain moderne.
Si on a beaucoup parlé de ce gène, c’est en grande partie à cause des résultats obtenus par un chercheur américain d’origine chinoise Bruce Lahn. La pression de sélection sur ces gènes n’aurait pas disparu : ils continueraient à évoluer sous nos yeux. En particulier, certains variants se seraient rapidement répandus depuis 30 000 ans dans la population humaine, et seraient aujourd’hui devenus dominants dans les populations asiatiques et européennes, mais seraient restés minoritaires dans les populations africaines. Bruce Lahn reliait l’expression de ces formes géniques particulières à la révolution néolithique, puis à l’apparition des premières civilisations.
Ces résultats ont fait beaucoup de bruit. La valeur de ces observations a été contestée. Aucune différence de quotient intellectuel n’a été trouvée entre les individus porteurs des différentes formes de ces gènes. On voit encore sur cet exemple combien sont grands les risques de schémas simplistes et de conclusions hâtives.
Parmi les gènes dont on a beaucoup parlé ces dernières années, figure aussi le gène HAR1F codant pour un ARN régulateur, et les gènes codant pour les protéines SIGLEC. Le premier bénéficie de l’attention portée aujourd’hui aux ARN régulateurs, dont on a découvert le rôle depuis seulement quelques années.Il est exprimé dans le cerveau humain en formation, dans des cellules dont on connaît le rôle majeur pour la mise en place des différentes couches du cortex. Les seconds sont moins nobles puisqu’ils codent pour des protéines exprimées à la surface de nombreuses cellules de l’organisme, en particulier les cellules du système immunitaire. Les variations de ces gènes pourraient avoir des effets majeurs sur la possibilité pour tel ou tel virus ou bactérie d’interagir avec les cellules de l’organisme, ce qui expliquerait les différences bien connues de sensibilité aux infections entre l’être humain et le chimpanzé. Nous ne sommes pas que des cerveaux : les différences être humain/chimpanzé sont multiples !
De ce rapide tour d’horizon, il est possible de tirer quelques conclusions. La première est qu’il ne faut pas passer trop vite du déficit à la fonction. Qu’une mutation d’un gène empêche un processus de se produire n’implique pas que ce gène soit celui qui contrôle ce processus. De même, il ne faut pas, dans le tableau des rôles d’un gène et des effets de son inactivation, privilégier les résultats qui sont en accord avec l’hypothèse retenue, et négliger les autres effets moins facilement interprétables. En outre, l’action d’un gène nécessite, presque toujours, celle d’autres gènes. Dans le cas de FoxP2, les gènes cibles, ceux que contrôle FoxP2, sont aussi importants pour comprendre son rôle et les effets de sa mutation que celui-ci. Or ces gènes cibles n’ont pas forcément varié ente l’homme et le singe, et ont donc pu échapper à la recherche des différences génétiques.
2. Résultats apportés par les approches systémiques
Les difficultés, décrites précédemment, d’une approche ciblée sur des gènes candidats ont conduit beaucoup de chercheurs à privilégier une approche plus systématique autorisée par la connaissance de la séquence complète des génomes, consistant à rechercher toutes les variations génétiques sans a priori sur leur importance relative.
La première difficulté à laquelle se heurte une telle approche systématique est le grand nombre de variations. Si le pourcentage de variations ponctuelles (par substitution d’une base à une autre dans l’ADN) est faible – la valeur admise aujourd’hui est de 1,23% -, cela représente néanmoins, pour un génome de 3 milliards de paires de bases, le chiffre de 37 millions de variations élémentaires ! Auxquelles il faut ajouter l’insertion ou la délétion de courtes séquences d’ADN, les indels, et les événements plus importants comme la duplication de gènes ou de parties de chromosomes. On considère aujourd’hui que la « vraie » différence entre l’être humain et le chimpanzé, tenant compte de tous ces types de variations, est de l’ordre de 6 à 7%.
Parmi toutes ces variations, une petite partie seulement est responsable des différences observées entre l’être humain et le chimpanzé. La difficulté est qu’il est impossible, a priori, de savoir lesquelles. On peut, comme nous l’avons vu, repérer parmi les gènes qui ont varié, ceux qui l’ont fait sous l’action de la sélection naturelle. Un tel exercice a été tenté sur la moitié du génome de l’être humain et du chimpanzé. Depuis la séparation de l’ancêtre commun, 154 des gènes humains ont varié sous l’action de la sélection naturelle et 233 des gènes du chimpanzé : résultat que l’on pourrait résumer en disant que, contrairement à ce que nous penserions sans doute intuitivement, la sélection naturelle a plus façonné le chimpanzé que l’être humain. Les résultats ne sont pas meilleurs si l’on s’intéresse aux fonctions des gènes qui ont été sélectionnés positivement. Si l’on retrouve bien dans la lignée humaine le gène FoxP2, la catégorie fonctionnelle de gènes qui a le plus évolué est celle des gènes codant pour les enzymes intervenant dans le métabolisme des acides aminé ; un changement qui est peut-être la conséquence de la modification des habitudes alimentaires entre le chimpanzé et l’être humain.
La duplication des gènes est considérée depuis longtemps comme un des mécanismes évolutifs permettant la création de « nouveauté » : une des copies du gène dupliqué peut conserver la fonction ancestrale, et l’autre copie acquérir de nouvelles fonctions. La comparaison être humain/chimpanzé semble cette fois plus en faveur de l’être humain. Depuis l’ancêtre commun, le génome humain a acquis 689 nouveaux gènes par duplication (et perdu 86 gènes), et le génome du chimpanzé n’en a acquis que 26 et perdu 729. Mais les valeurs obtenues pour l’espèce humaine n’ont rien d’exceptionnel. Depuis la séparation de leur dernier ancêtre commun, séparation deux fois plus ancienne que celle de l’être humain et du chimpanzé, les souris et les rats ont acquis respectivement 1405 et 1355 gènes par duplication (et perdu 562 et 1120 gènes). Et après qu’ils se soient séparés de leur ancêtre commun et jusqu’à ce qu’ils se soient différenciés à nouveau pour donner les chimpanzés et les êtres humains, les primates ont perdu des gènes (160) alors que les rongeurs en ont acquis près de 1400 avant de se différencier en rats et souris ! Lorsque l’on centre les études sur la duplication des gènes, rien de particulier ne distingue l’espèce humaine des autres espèces.
Un dernier ensemble d’études a porté non pas sur la structure des gènes, mais sur leur taux d’expression, c’est-à-dire sur la quantité de protéines qui est produite à partir de l’information génétique qu’ils contiennent. L’idée que les événements importants de l’évolution ont pu être, non pas des variations de la structure des gènes, mais des variations de leur taux d’expression, est ancienne. Elle a été clairement formulée dès que la distinction entre gènes structuraux et gènes régulateurs a été introduite par Jacques Monod et François Jacob dans les années 1960. Elle fut confortée par la découverte, dès 1975, par Mary-Claire King et Allan Wilson, que les génomes de l’être humain et du singe étaient peu différents : l’interprétation qui s’imposa alors était que quelques mutations avaient touché des gènes régulateurs essentiels, et affecté ainsi l’expression d’un grand nombre de gènes. Un tel modèle permettait de concilier le faible taux de variation génétique entre l’être humain et le chimpanzé, et l’importance des différences morphologiques et fonctionnelles.
Les techniques de la post-génomique permettent d’estimer rapidement les différences d’expression génétique entre des organismes génétiquement proches. Appliquées à l’être humain, au chimpanzé et au singe rhésus, par le groupe de Svante Pääbo, ces techniques révélèrent des différences significatives. Alors que la comparaison des profils d’expression des gènes dans le foie et le sang montrait des différences faibles, et directement proportionnelles au temps depuis lequel les espèces avaient divergé, dans le cerveau une forte différence d’expression semblait s’être produite spécifiquement dans la lignée humaine.
De telles études exigent que l’on dispose d’ARN de bonne qualité, ce qui est difficile quand on opère comme ici à partir de prélèvements post mortem. La valeur de ces premiers résultats a, pour cette raison, été critiquée. Des études plus récentes conduites par le même groupe sur des échantillons de qualité contrôlée ont abouti à des résultats totalement opposés. Les différences d’expression observées entre l’être humain et le chimpanzé peuvent être expliquées par un modèle de variation neutre, aléatoire. Seul le testicule montre, parmi les différents organes testés, un taux de variation plus élevé, et les signes d’une sélection positive, peut-être corrélée à la place prise par la sélection sexuelle chez les primates. Le cerveau est l’organe dans lequel l’expression des gènes a le moins varié ! Avec beaucoup d’efforts, les auteurs de ces études pensent pouvoir distinguer une variation d’expression plus forte dans certaines zones du cerveau, comme les lobes préfrontaux. Les gènes concernés seraient impliqués dans le métabolisme oxydatif du glucose. Ce résultat nous rappelle que la pensée a besoin de carburant, de sucre : il est difficile cependant de ne pas admettre que ce n’est sans doute pas le type de résultats dont on avait rêvé !
3. Quelques conclusions scientifiques et philosophiques
La première conclusion à tirer de la comparaison, soit ciblée, soit systématique des génomes de l’être humain et du chimpanzé était bien illustrée par la petite histoire que racontait Jeff Hecht, sur les découvertes sensationnelles qu’aurait faites une chercheuse comparant le génome de l’homme de Neandertal et celui de l’être humain. L’échange génétique entre ces deux espèces aurait été faible, mais non nul, et l’être humain moderne aurait récupéré de l’homme de Neandertal le gène de l’abstraction et du don pour les mathématiques. Par contre, l’être humain moderne posséderait en propre un gène impliqué dans les relations sociales et l’art du management.
Ce qui nous fait sourire dans cette petite histoire est que le résultat soi-disant obtenu est différent de celui que nous aurions intuitivement attendu. Ce qui nous distingue, n’est-ce pas ce don pour l’abstraction, dont les mathématiques sont l’expression même ?
La réalité des résultats expérimentaux obtenus jusqu’à aujourd’hui devrait aussi nous faire sourire car elle est exactement l’inverse de ce que nous aurions spontanément attendu. Depuis que les lignées de l’être humain et du chimpanzé ont divergé à partir de leur dernier ancêtre commun, la lignée humaine n’a pas plus « évolué » que celle du chimpaneé, ni au niveau de la structure des gènes, ni à celui de leur expression. Pis, la majorité de ces évolutions ont été neutres et, globalement, nous ne sommes pas le résultat de la « success story » de variations avantageuses. Dans les rares cas où il y a eu sélection, celle-ci a souvent concerné d’autres caractéristiques que celles que nous considérons comme humaines.
La première conclusion est qu’il nous faut donc chasser la vision naïve que nous avons de l’évolution humaine : quelques variations génétiques touchant des gènes aux fonctions « supérieures » auraient permis de faire de l’être humain ce qu’il est : un être debout, aux capacités cognitives supérieures.
La réalité est autre. La formation de l’être humain moderne est le résultat d’un grand nombre de variations, beaucoup neutres mais « fixées » dans l’espèce humaine. Les gènes qui ont varié n’ont rien « d’humains », et les fonctions qu’ils ont sont très diverses.
Tous ces résultats n’ont rien de surprenant pour un spécialiste de l’évolution. La seule surprise vient de ce qu’ils s’appliquent à nous, à notre propre évolution. Rappelons quelques résultats, plus ou moins récents, de la biologie évolutive, dont les observations faites récemment sur l’être humain et son plus proche cousin ont simplement démontré la validité. Il n’y a jamais d’évolution linéaire, allant dans un sens ; les fossiles des hominidés dont on dispose montrent au contraire une évolution buissonnante où les différentes caractéristiques humaines apparaissent séparément, mélangées à des caractéristiques archaïques. L’apparition de nouvelles caractéristiques et le phénomène de spéciation ne sont d’ailleurs pas forcément liés, pas plus dans les espèces d’hominidés que dans les autres espèces animales.
L’apparition de l’être humain moderne est un processus historique qui a duré plusieurs millions d’années, et dont les premiers pas ne permettaient pas de prévoir ce que serait le résultat final. Certaines des variations initialement fixées, d’abord neutres ou sélectionnées pour une première fonction, ont pu être ensuite sélectionnées pour l’avantage qu’elles apportaient à la réalisation d’une autre fonction, ce que les évolutionnistes appellent un processus d’exaptation. Il y a une confusion qui est entretenue par le sens ambigu du terme « origine ». L’origine peut simplement désigner le premier événement qui est survenu au cours de l’histoire. Mais l’origine est souvent aussi conçue comme l’événement qui, en lui-même, contenait déjà les développements futurs. Or ceux-ci peuvent n’être qu’une conséquence très indirecte des événements initiaux.
Ajoutons deux autres considérations pour mieux souligner cette relation complexe entre les variations génétiques, et l’évolution humaine. Supposons que l’un des gènes qui ait varié soit un gène régulateur de la transcription, et que cette variation ait permis la surproduction de facteurs de croissance qui, à leur tour, ont provoqué le développement des lobes préfrontaux. Considérons les gènes codant pour ces facteurs de croissance cellulaire : ils n’ont en rien varié structuralement au cours de l’évolution humaine. Pourtant leurs caractéristiques représenteraient, si ce scénario était exact, une partie de l’explication de l’évolution humaine.
Il est évident aussi que pour comprendre ce qui s’est passé pendant ces six millions d’années, il faudra quitter le niveau moléculaire et s’intéresser aux interactions entre cellules et à la structure du cerveau, puis aux relations entre cette structure et les capacités cognitives dont elle a permis le développement. La description moléculaire ne sera pas suffisante, et il sera nécessaire de faire appel aux compétences de spécialistes d’autres disciplines.
Concluons sur la prudence avec laquelle il faut tirer des conclusions philosophiques et éthiques de ces observations scientifiques. Beaucoup d’auteurs ont parlé de la leçon de modestie que nous infligerait cette petite distance génétique de 1% avec notre plus proche cousin. Nous avons vu que cette valeur est devenue un mythe, et que si l’on fait la somme de toutes les variations, la valeur réelle est plus forte. Mais, de toute façon, même 1% représente plus de 30 millions de différences élémentaires entre l’être humain et le singe. S’agit-il là d’une petite différence ? Et même si cette valeur était encore plus faible, qu’est-ce que cela nous dirait sur l’importance que ce petit nombre de variations a pu avoir ? Ne confondons pas variation quantitative et variation qualitative.
Et pourquoi parler, comme certains auteurs le font, d’accidents pour désigner ces variations ? Bien sûr, ces variations sont aléatoires. Mais les effets qu’elles ont provoqués ne sont pas aléatoires, dans le sens où ils dépendent des autres constituants de l’organisme, et de l’environnement en général. Nous ne sommes pas un accident de l’histoire, mais le produit d’un long processus historique initié par des variations aléatoires.
Pour en savoir plus :
Pennisi E. 2006 Mining the molecules that made our mind ; Science 313 1908-1911
Vargha-Khadem F., Gadian D. G., Copp A. et Mishkin M. 2005 FOXP2 and the neuroanatomy of speech and language ; Nature Reviews/Neuroscience 6 131-138
Khaitovich P., Enard W., Lachmann M. et Pääbo S. 2006 Evolution of primate gene expression ; Nature Reviews/Genetics 7 693-702
Pääbo S. 2001 The human genome and our view of ourselves ; Science 291 1219-1220

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(si la video n'est pas accéssible,tapez le titre dans le moteur de recherche de CANAL U.)

Texte de la 439e conférence de l'Université de tous les savoirs donnée le 18 juillet 2002
Grands singes - Hommes : histoire d'une divergence
Par Brigitte Senut,

La divergence entre les grands singes et l'homme est un des sujets les plus discutés de la paléontologie humaine, probablement car il touche directement à nos origines. Les données permettant d'appréhender cette séparation sont fournies par toute une série de disciplines allant de la paléontologie, la géologie, la sédimentologie à la biologie moléculaire. Car il faut, en effet, resituer cette question évolutive dans un cadre bio-éco-géographique plus vaste, plutôt que de se limiter à un cadre anatomique. Les résultats des différents domaines ne concordent pas toujours, c'est ainsi souvent le cas de la biologie moléculaire et de la paléontologie, car les données néontologiques ne prennent pas la dimension essentielle de l'évolution, la quatrième dimension : le temps. L'étude des grands singes et des hommes actuels nous permet de clarifier les relations de parenté, mais le tempo de leur histoire ne nous est fourni que par la paléontologie. Les données de terrain très fructueuses ces dix dernières années nous obligent à remonter au-delà de 6-7 millions d'années, pour comprendre la manière dont la lignée des grands singes s'est isolée de celle de l'homme. Quelles sont ces nouvelles découvertes? Quels sont les nouveaux enjeux? C'est à ces questions que nous allons essayer de répondre dans la suite de cet exposé.

L'apport de la biologie moléculaire
La phylogénie en question
Les molécularistes et les paléontologues s'accordent aujourd'hui sur le fait que les grands singes asiatiques sont des parents relativement éloignés de nous, alors que leurs cousins africains semblent nous être plus proches ; mais au sein de ces derniers, peut-on isoler un genre une espèce plus privilégiée? En d'autres termes, le chimpanzé est-il notre plus proche cousin ? Est-ce le bonobo (ou chimpanzé nain) ? Ou bien l'ensemble gorille-chimpanzé ? Ou bien les chimpanzés, les gorilles et les hommes sont-ils aussi éloignés les uns des autres ? Selon les méthodes d'analyses, il apparaît que tous ces schémas sont possibles. Toutefois, certains auteurs ont largement médiatisé un rapprochement exclusif chimpanzés-hommes. Ceci serait conforté par les études sur l'ADN et l'ADN mitochondrial, alors que d'autres travaux révèlent des branchements différents. Ce qui reste sûr aujourd'hui est que les plus proches parents de l'homme sont africains et que leur ancêtre est, lui aussi, plus vraisemblablement africain.
L'horloge moléculaire
Le concept d'horloge moléculaire est basé sur la constatation que la mesure des divergences des séquences d'acides aminés est corrélée au temps. Les changements sont censés s'opérer à des rythmes constants à partir d'une date de divergence paléontologique donnée (soit celle des ruminants, soit celle des cercopithèques, etc.) ; ce n'est donc pas une méthode indépendante. Or, selon les auteurs, ou selon les groupes utilisés pour calibrer, les résultats sont très différents et on a obtenu des dates variant de 2 millions d'années à plus de 15 millions d'années pour la dichotomie hommes/grands singes. Toutefois, il a été démontré que l'horloge moléculaire ne marche pas, en fait, à vitesse constante. Le taux auquel les changements sont incorporés dans les populations varient en fonction des temps de génération, l'isolation génétique etc. C'est pourquoi, l'horloge est différente entre les éléphants et les souris, il est évident que la souris se reproduisant plus vite, le renouvellement génétique est plus rapide. Par ailleurs, il y a une variation au sein d'une même espèce. La même chose est vraie au sein des primates si on compare des lémuriens ou des chimpanzés. Enfin, il apparaît que sur de longues périodes, l'horloge devient imprécise. L'horloge moléculaire ne marche pas donc pas à la même vitesse dans tous les groupes de mammifères et pour dater les divergences, il convient donc d'utiliser les données temporelles fournies par les fossiles.

Les grands singes et leurs caractères de vie.
Dimorphisme sexuel
Les grands singes de grande taille se caractérisent généralement par de forts dimorphismes de taille et de morphologie liés au sexe. Un des caractères les plus utilisés chez les primates est la canine. Chez les mâles, la racine est massive et a pratiquement la même taille que la base de la couronne. Chez les femelles, la racine plus petite est rétrécie à la base de la couronne. Ce caractère s'observe chez les grands singes actuels et fossiles. Par ailleurs, chez les mâles, les racines étant beaucoup plus grandes, le museau est gonflé et aussi plus projeté vers l'avant, ce qu'on appelle le prognathisme. Quelquefois, cette projection est si importante que la morphologie faciale des mâles et des femelles est aussi très différente. C'est ce qui rend souvent l'interprétation des fossiles isolés difficile. C'est le cas notamment du fameux Kenyapithèque du Kenya considéré longtemps comme un hominidé ancien car sa canine était petite et sa face peu projetée. Or, la une nouvelle études de ces matériels a montré que les spécimens incriminés appartenaient en fait à des individus femelles et Kenyapithecus était une forme éteinte de grand singe, pas placée en position particulière dans notre arbre phylogénétique. La même chose est arrivée avec les Ramapithèques asiatiques. Mais il est intéressant de constater que de nombreux spécimens sensés être nos ancêtres étaient en fait des femelles de grands singes et que les ancêtres de grands singes étaient de mâles... ! C'est le cas typique du groupe des Sivapithèques et Ramapithèques: les premiers ont été considérés comme des ancêtres des orangs-outans et les Ramapithèques, ancêtres de l'homme. Toutefois, lorsque les études sur le dimorphisme sexuel ont été développées au début des années 1980, on s'est rendu compte que les ramapithèques étaient les femelles des sivapithèques, ancêtres des grands singes de Bornéo et Sumatra. Cela allait même plus loin, car le genre Sivapithecus ayant été créé bien avant que celui de Ramapithecus, ce dernier nom devait être abandonné. Les ramapithèques qui avaient eu leur heure de gloire dans les années 1960 à 1980, disparaissaient du paysage paléontologique par le coup du dimorphisme sexuel.
Alimentation
Les primates actuels sont parmi les mammifères les plus diversifiés dans leur alimentation. Ayant accès à toutes les strates des canopées, comme au milieu terrestre, ils se nourrissent de feuilles, et/ou de fruits, et/ou de viande. Il n'est pas rare que les chimpanzés mangent des petites antilopes ou des petits cercopithèques. La morphologie dentaire observée reflète le mode d'alimentation le plus fréquent, mais un animal peut de temps à autres adapter son régime à ce que lui offre son environnement. Les gorilles sont inféodés à des milieux forestiers et se nourrissent de végétaux variés, herbacées et fruits. Le régime alimentaire peut être déduit non seulement des dents, mais aussi des os maxillaire et mandibulaire et de leurs insertions musculaires. Sur l'anatomie des dents, la morphologie des cuspides est assez typée chez les chimpanzés avec des tubercules placés à la périphérie de la couronne et montrant un grand bassin central ; et chez les gorilles avec des tubercules placés à la périphérie mais plus acérés et un bassin central moins élargi. Chez l'homme, qui est un hominoïde à part entière, les tubercules sont globuleux, assez bas et plus centraux. Un autre aspect de la morphologie dentaire concerne l'émail : la variation de son épaisseur reflète également la qualité de ce que l'animal ingère ; ainsi si l'animal consomme plus fréquemment des fruits, l'émail est plus fin et s'il consomme des aliments plus coriaces, l'épaisseur de l'émail est plus épais. En gros, cela semble vrai, mais il faut aussi prendre en compte la surface triturante de la dent, sa croissance et donc sa taille. Les replis de l'émail plus prononcé chez les chimpanzés nous apportent aussi des informations sur le style de nourriture qu'ingurgitent les grands singes. On voit tout l'intérêt de bien comprendre les morphologies actuelles pour déduire des interprétations sur les fossiles.
Locomotion
Les modes de locomotion sont aussi très diversifiés chez les grands singes puisqu'ils varient de la suspension, au grimper vertical, marche sur les branches sur les quatre pattes arrière ou sur les deux pattes arrière. Mais les grands singes pratiquent aussi une marche particulière appelée le knuckle-walking, littéralement la marche sur l'articulation des phalanges antérieures repliées.
C'est le mode classique de déplacement des chimpanzés, qui est un peu modifié chez les gorilles, beaucoup plus lourds. Le mode de déplacement est lié en grande part à la taille de l'animal : ainsi, un gorille mâle de plus de 200 kgs peut difficilement se suspendre aux branches d'arbres, alors que le petit beaucoup plus léger en sera capable. Mais aucun de ces grands singes n'est assez léger pour pratiquer le déplacement acrobatique adopté par les gibbons d'Asie du Sud-Est. Un mode de déplacement utilisé par tous les grands singes plus ou moins fréquemment ou plus ou moins occasionnellement est la marche bipède. Aujourd'hui, le seul hominoïde capable de se déplacer pour la plus grande partie de son temps sur ses deux pattes arrière est l'homme. L'adaptation à la bipédie permanente est un des caractères qui est généralement utilisé pour définir le genre Homo. Chez les fossiles, on observe des bipédies différentes de celles de l'homme actuel, celle des Oréopithèques de Toscane étant probablement la plus éloignée de la nôtre, celle des Australopithèques en étant la plus proche. Les paléontologues n'ont pas à leur disposition tous les ligaments, muscles, etc... , mais l'os enregistre le mouvement le plus fréquemment réalisé ; et par comparaison avec les animaux actuels on peut reconstituer des types de mouvements, puis des associations de mouvements qui débouchent sur des scénarios locomoteurs. Pendant près d'un siècle, les anthropologues ont focalisé leurs travaux sur les restes crâniens et dentaires, parties nobles du squelette pour reconstituer les scénarios de nos origines, mais depuis la fin des années 1970, on s'aperçoit que les modes de locomotion apporte eux aussi des informations à cette quête, et ils sont aujourd'hui considérés comme des éléments à part entière. En fait, la reconstitution des modes locomoteurs passés est essentielle.
Les grands singes fossiles
Les grands singes fossiles sont connus dès l'Oligocène supérieur en Afrique orientale et sont représentés par quelques pièces dentaires attribuées à Kamoyapithecus. Mais c'est au Miocène inférieur que les grands singes vont s'épanouir en Afrique. Si pendant longtemps, on les a cru confinés à l'Afrique orientale, on les a retrouvés au début des années 90 en Egypte, puis en Afrique du Sud en 1996. Les restes extérieurs à l'Afrique orientale sont très peu nombreux : un humérus en Egypte au Wadi el Moghara et une demi-dent supérieure dans la mine de diamants de Ryskop en Afrique du Sud. En raison de leur faible nombre, ils n'ont pas pu être nommés formellement.
En Afrique orientale, par contre, on connaît de très nombreux grands singes de grande taille (dont certains équivalents à un gorille) et de petite taille (proche de celle des gibbons). Nous nous focaliserons sur ceux de grande taille parmi lesquels nous recherchons nos ancêtres.
Les plus connus des grands singes de la période de 22 à 17 Millions d'années environ sont les Proconsul. Très bien représentés au Kenya et en Ouganda par plusieurs formes qui ont la taille des chimpanzés et colobes actuels. Ce sont des grands singes généralisés par leur dentition et leur locomotion. Probablement adaptés à un régime plutôt frugivore, ils habitaient dans des environnements de forêt sèche où ils se déplaçaient à quatre pattes sur les branches, ou au sol. Ces reconstitutions sont basées sur les restes de plantes, de grands mammifères, de micromammifères et ceux d'escargots fossiles, notamment des très riches gisements de l'île de Rusinga au Kenya.
A la même époque les Ugandapithecus, de la taille du gorille, vivaient sur les pentes des volcans de Napak en Ouganda et à Songhor au Kenya. Assez lourds, ils vivaient probablement en partie au sol, mais ils pratiquaient également un grimper vertical. Leurs canines présentent un caractère tout particulier : le sommet de la dent est en forme de lame plutôt que conique. Leurs dents assez massives suggèrent qu'ils se nourrissaient de nourritures assez coriaces. Les Ugandapithèques sont connus jusqu'à la base du Miocène moyen (16-17 Millions d'années) en Afrique orientale, et spécialement sur le gisement de Moroto en Ouganda où ils côtoient les Afropithèques, de taille plus modeste, découverts également sur la rive occidentale du Lac Turkana au Kenya. Entre 17 et 12 millions d'années les grands singes connaissent un second buissonnement avec les Turkanapithèques du Lac Turkana, les Nacholapithèques des Collines Samburu. Dans les gisements de l'île de Maboko on trouve les Kenyapithèques, dont l'espèce présente à Fort Ternan ( Kenyapithecus wickeri) sera considérée, dès sa découverte, comme un hominidé ancien. Cependant, les caractères utilisés à l'époque (petite canine, face plate, émail épais) se sont avérés, pour les premiers, des caractères de dimorphisme sexuel et, pour le dernier, un caractère classique des grands singes du Miocène moyen dont les l'alimentation est basée sur des végétaux plutôt durs. Le Kenyapithèque de Fort Ternan avait aussi été considéré comme un hominidé sur la base de présence de galets utilisés trouvés avec les fossiles. Toutefois, ces cailloux « utilisés » se sont avérés être des pierres de lave brisés naturellement. Par ailleurs, on sait aujourd'hui que d'autres primates utilisent des outils ou manipulent et cela ne leur donne pas automatiquement le statut d'hominidé.
Après avoir longtemps été considérés comme des animaux typiquement est-africains, les grands singes voyaient leur aire de répartition considérablement augmentée par la découverte d' Otavipithecus namibiensis au nord-est de la Namibie. Ils avaient toutefois été signalés en 1975 en Arabie saoudite qui, à l'époque où ils vivaient, était rattachée à l'Afrique orientale. L'Otavipithèque ne ressemble à aucun des grands singes classiques est-africains de l'époque, par sa mâchoire étroite, ses dents aux cuspides gonflées, mais cela n'est pas surprenant car il vivait dans une région très excentrée, par rapport à celle où vivaient les autres grands singes de la même époque.
C'est probablement vers ce moment-là que les grands singes vont émigrer vers l'Eurasie; ainsi, on les retrouve en France, en Espagne, en Hongrie, en Grèce, en Inde, au Pakistan, en Turquie, en Chine... où ils prennent les noms de Dryopithèques, Ankarapithèques, Sivapithèques, Ouranopithèques, Lufengpithèques, etc... Certains d'entre eux, bien que considérés par plusieurs auteurs comme des ancêtres potentiels des Hominidés, semblent plus probablement se rapprocher des grands singes asiatiques modernes. Les caractères utilisés pour en faire des Hominidés se sont avérés être souvent des caractères hérités des grands singes africains antérieurs et non pas dérivés d'Hominidés, et dans certains cas dérivés d'Orangs-outans ou même encore liés au dimorphisme sexuel observé classiquement chez les grands singes actuels et fossiles.

Le trou noir- la divergence
Le trou noir correspond à cette période pendant laquelle nous ne connaissions pratiquement rien au début des années 1990 entre les grands singes du Miocène et les premiers Hominidés avérés, les Australopithèques, c'est à dire environ entre 10-12 millions d'années et 4,2 millions d'années. A l'époque, les quelques pièces fossiles, toutes kenyennes, pouvaient se compter sur les doigts des deux mains: un fragment de maxillaire trouvé au début des années 80 dans les Samburu Hills et vieux de 9,5 millions d'années, une dent isolée dans la Formation de Lukeino datée de 6 millions d'années, un fragment d'humérus vieux de 5,1 millions d'années, un fragment de mandibule à Tabarin vieille de 4,5 millions d'années, un fragment de mandibule à Lothagam (aujourd'hui redatée à 4,2 millions d'années environ). Les nombreuses expéditions menées en Afrique depuis la dernière décennie ont pratiquement triplé le matériel connu au début des années 1990; il n'est donc pas surprenant que les scénarios de nos origines soient largement discutés. A part le maxillaire des Samburu, tous ces fossiles étaient rapportés aux Hominidés. Dans tous les scénarios évolutifs ces restes ont été considérés comme appartenant obligatoirement à des ancêtres des Australopithèque et donc des Hominidés. En fait, les chercheurs dans leur grande majorité ont focalisé leurs travaux sur les Australopithèques et toute pièce hominidée trouvée dans des niveaux plus anciens était systématiquement considérée comme un ancêtre de ceux-ci et donc des hommes. L'évolution était linéaire, ce qui malheureusement ne semble pas très biologique. En effet, jusqu'à 12 millions d'années environ, les grands singes sont largement représentés en Afrique; il faudrait donc admettre que ces derniers disparaissent pour laisser la place à une seule lignée et que celle-ci soit obligatoirement ancestrale à l'homme. Cette interprétation nie le phénomène de radiation chez les grand singes et les hominidés anciens. Vers 6 millions d'années environ, on sait que les grands groupes de mammifères sont très diversifiés et il est probable que les primates (grands singes et hommes inclus) n'ont pas échappé à la règle.
Samburupithecus
Le premier acteur dans ce trou noir est Samburupithecus; découvert au début des années 1980 dans les Samburu Hills au Kenya (mais publié seulement en 1994), il est connu exclusivement par un fragment de maxillaire portant les 2 prémolaires et les 3 molaires. Par certains aspects, il rappelle les gorilles, notamment pas la morphologie de son museau, la position de l'arcade zygomatique relativement basse et antérieure sur la mâchoire. Les tubercules de ses dents sont, en revanche, gonflés; il s'agit sans doute d'une femelle comme le suggère l'alvéole préservée de la canine qui indique que la racine de cette dernière était petite. Par ses caractères, cette pièce pourrait être considérée comme un ancêtre des grands singes et de l'homme, ou un ancêtre de gorilles, mais il faut plus de matériel pour conclure.
Ardipithecus ramidus
En 1994/1995, Ardipithecus ramidus, vieux de 4,4 millions d'années venait combler une lacune dans l'histoire de la dichotomie des grands singes et de l'homme. Découverts en Ethiopie dans la Vallée moyenne de l'Aouache, les restes attribués à cette espèce se composent de dents isolées, de quelques os postcrâniens fragmentaires un petit fragment crânien et un squelette partiel qui n'est toujours pas publié. Ces éléments furent rapportés à un hominidé, mais si certains caractères de ses canines l'en rapprochent effectivement, toute une suite d'autres l'en isolent comme l'épaisseur de l'émail dentaire ou la taille de la canine par rapport aux dents jugales. Le squelette indiquerait une adaptation à la bipédie, mais les restes publiés à ce jour ne permettent pas cette affirmation. Ardipithecus ramidus est-il un hominidé ou un grand singe? Il est bien difficile de conclure à la lueur des éléments disponibles.
Orrorin tugenensis
A l'automne 2000, une douzaine de restes dentaires, mandibulaires et postcrâniens d'un hominidé étaient trouvés dans la Formation de Lukeino au Kenya qui avait déjà livré une dent isolée en 1974. Les gisements qui ont livré les fossiles s'échelonnent dans le temps entre 6,0 et 5,7 millions d'années; le gisement le plus riche étant celui de Kapsomin situé à la base de la formation. Les dents en général sont petites, proches en taille de celles de chimpanzés et des hommes actuels, mais leur forme plus carrée les rapproche des seconds. La morphologie de la canine supérieure portant une gouttière verticale ou la première prémolaire inférieure avec ses racines décalées rappelle la morphologie observée chez les grands singes actuels et fossiles. Toutefois, les tubercules dentaires ne présentent pas les ridulations d'émail classique chez les grands singes, la morphologie de la canine inférieure est intermédiaire entre celle des grands singes et celle de l'homme, l'émail est épais, la face interne des molaires est verticale. La partie antérieure de la mandibule est droite et on n'observe aucun espace (diastème) entre la canine et la première prémolaire inférieures. L'ensemble des caractères dentaires rapprochent Orrorin des hominidés.
La découverte d'Orrorin était importante également par le fait que des restes postcrâniens étaient signalés, dont des fémurs relativement bien conservés. C'est l'étude du fémur qui a montré que Orrorin était bipède. Ceci s'exprime par un col fémoral allongé et aplati antéro-postérieurement, la position de la tête fémorale, la position des insertions musculaires, la distribution de l'os cortical (épaissi à la partie inférieure et plus mince à la partie supérieure) sur la coupe du col fémoral, et la présence en vue postérieure d'une gouttière pour le muscle obturator externus. La plupart de ces caractères sont présents chez les Australopithèques et l'homme et sont classiquement associés à la bipédie. Cependant, certaines différences d'avec les Australopithèques (en particulier, orientation de la tête fémorale, position du petit trochanter) et une meilleure ressemblance avec les hommes indiquent que cette bipédie est plus humaine que celles de Australopithèques. Cet hominidé pratiquait donc probablement habituellement la bipédie; toutefois, il n'est pas encore affranchi du milieu arboré, comme le montrent son humérus et ses phalanges de main.
Orrorin n'est pas un être petit puisque les mesures de son humérus et de son fémur indiquent qu'il était une fois et demie plus grand que Lucy, la célèbre Australopithèque de l'Afar. Cette dernière est de taille modeste, mais possède des dents assez grosses (mégadonte); en revanche, chez Orrorin, l'inverse est vrai, le corps est plus grand mais les dents plus petites (microdonte). Si Orrorin devait être un ancêtre des Australopithèques, eux-mêmes ancêtres de l'homme, il faudrait admettre que des êtres microdontes auraient donné naissance à des mégadontes, qui eux-mêmes auraient donné naissance à des microdontes. Ces aller-retours anatomiques qui touchent à la fois le système masticateur et le système locomoteur semblent douteux et c'est pour cela que nous considérons les Australopithèques comme une branche à part de notre famille. Lors de sa découverte en 2000, Orrorin était le premier Hominidé connu antérieur à 5 millions d'années et sa présence si ancienne remettait en cause les données moléculaires en suggérant une dichotomie entre les grands singes et l'homme très ancienne (bien antérieure à 6 millions d'années).
Ardipithecus ramidus kadabba
Le débat sur nos origines était relancé en juillet 2001 avec la publication d'une sous-espèce d'Ardipithèque, Ardipithecus ramidus kadabba, découverte en Ethiopie dans des niveaux vieux de 5,7 à 5,2 millions d'années. Elle est représentée par des dents et os isolés (notamment fragment d'humérus et phalanges du pied et de la main). Elle se différencie des grands singes actuels par la tendance des canines à être incisiformes et la morphologie générale de ces dernières; mais, elle s'isole également d' Ardipithecus ramidus ramidus par la morphologie des P3 et M3 supérieures et de la canine inférieure. Les caractères des éléments post-crâniens rappellent ceux des grands singes et de certains spécimens de Hadar et suggéreraient des adaptations à la vie arboricole. Même si selon les auteurs, on peut considérer cette sous-espèce d'Hominoïde comme un Hominidé, il n'en reste pas moins qu'un certains nombre de caractères rappellent les grands singes et que les différences d'avec l'autre sous-espèce méritent clarification.
Sahelanthropus tchadensis
Puis, un an après la découverte éthiopienne étaient publiés les restes d'un hominoïde vieux de 6 à 7 millions d'années, trouvés au Tchad, très loin à l'Ouest de la fameuse faille est-africaine. La pièce la plus médiatique est un crâne légèrement écrasé rapporté par ses inventeurs à un Hominidé sur la base en particulier de la petite taille de la canine, le mode d'usure de cette dernière, l'aplatissement de la face, la position dite « plus antérieure » du foramen magnum. Selon les auteurs, le bourrelet sus-orbitaire très massif indiquerait que le crâne appartenait à un individu mâle. Les autres caractères incluent entre autres: des dents jugale (molaires et prémolaires basses), l'émail intermédiaire en épaisseur entre celui des chimpanzés et des Ardipithèques, une morphologie supra-orbitaire robuste (probablement mâle selon les auteurs), un plancher nuchal plat et des insertions musculaires puissantes dans la région nuchale.
La petite canine n'est pas un caractère d'Hominidé sensu stricto comme signalé plus haut; en effet, chez les grands singes miocènes et modernes, la taille de la canine est le plus souvent l'expression du dimorphisme sexuel. La canine du mâle étant beaucoup plus développée, il s'ensuit un gonflement de la région faciale qui reçoit la racine de la dent, alors que chez la femelle, le gonflement est réduit en liaison avec une racine de taille plus modeste; d'où l'aspect plus plat de la face.
La taille du bourrelet sus-orbitaire n'est pas classiquement utilisé pour sexer des crânes isolés. Chez les chimpanzés ou les gorilles actuels, le bourrelet sus-orbitaire apparaît fort chez les mâles, comme chez les femelles au sein d'une même population; il est en général un peu plus fort chez les mâles. Sur un crâne isolé, il est très difficile de déterminer le sexe de l'individu à partir de ce seul caractères. En dehors du fait que la position antérieure du foramen magnum n'est pas confirmée, il faut être prudent car celle-ci n'est pas liée exclusivement à la bipédie, elle aurait, pour certains, un lien avec le développement cérébral Parmi les caractères décrits, certains semblent rapprocher plus volontiers la pièce des grands singes : aplatissement du plancher nuchal, systèmes des crêtes postérieures et le spécimen, probablement femelle n'apparaît pas très différent de celui des grands singes actuels, en particulier des gorilles. Si cette hypothèse s'avérait confirmée, cela rendrait la découverte tchadienne encore plus intéressante scientifiquement, car elle commencerait à combler l'immense lacune de l'histoire des grands singes africains entre 12 millions d'années et aujourd'hui.

L'origine de l'homme : une histoire de climat ?
Si on veut comprendre l'histoire de nos origines, on ne peut pas se limiter à l'étude des modifications anatomiques de nos ancêtres potentiels. Ces derniers ont vécu dans un environnement qui s'est transformé au cours des temps géologiques en liaison avec les modifications climatiques, géographiques, tectoniques et autres. Un vieux mythe qui encombre encore certains de nos ouvrages est la naissance de l'homme et de sa bipédie dans un milieu ouvert de savane. Or, les dernières données suggèrent que le milieu dans lequel vivait Orrorin ou ses parents Ardipithecus était plutôt humide. En particulier, dans l'environnement d' Orrorin, les colobes et les impalas dominaient la faune; ces espèces ne vivent pas en milieu ouvert : les colobes sont des animaux très arboricoles et les impalas vivent plutôt dans des fourrés. D'où probablement les adaptations à la vie arboricole encore bien marqués chez eux comme chez les premiers australopithèques.
Une hypothèse séduisante a été proposée par Coppens au début des années 1980 : la fameuse « East Side Story ». Dans cette hypothèse éco-climatico-géographique, le rift jouait un rôle majeur: des grands singes auraient été largement distribués en Afrique au Miocène, puis vers 8 millions d'années, une réactivation de la faille aurait engendré la coupure en deux de cette population ancestrale, l'une à l'Ouest aurait donné les grand singes actuels africains restés inféodés au milieu forestier et l'autre aurait évolué vers l'homme dans un milieu plus sec (mais pas forcément de savane sèche, ni de désert). Toutefois, vers 8 millions d'années, il y a une modification du climat à l'échelle du monde. L'établissement de la calotte polaire arctique a entraîné le mouvement vers le Sud des ceintures climatiques mondiales, affectant ainsi la température de l'eau de océans, la répartition des faunes et leur composition. Les grands singes faisant partie de cette faune n'ont probablement pas échappé à ce grand remaniement. L'événement a été ressenti à l'échelle du globe de l'Amérique à l'Europe en passant par l'Afrique. C'est à cette époque que se met en place le Sahara. Le changement faunique a aussi coïncidé avec l'effondrement du rift et des changements à l'échelle locale ont pu avoir lieu. Si l'hypothèse de l'East Side Story a souvent été caricaturée, elle n'en demeure pas moins valide dans l'état actuel de nos connaissances d'un point de vue chronologique et climatique.

Quel(s) ancêtre(s)
Selon certains auteurs, les hominidés antérieurs à 3,5 millions d'années sont les ancêtres des Australopithèques, eux-mêmes ancêtres des hommes. Les découvertes réalisées récemment dans le Miocène supérieur et le Pliocène suggèrent que la diversité des formes a été plus importante et en fait, il semble bien qu'il y ait eu une lignée mégadonte Australopithèque qui s'est éteinte vers 1,4 Millions d'années avec peut-être certains ardipithèques à sa base et une lignée plus microdonte avec Orrorin, Praeanthropus et les Homo anciens. L'origine de ces lignées est à rechercher au-delà de 6 millions d'années et peut-être jusqu'à 12-13 Millions d'années. Qui sont les ancêtres des grands singes africains modernes ? Des fossiles découverts récemment au Kenya suggèrent que des formes proches des chimpanzés auraient pu être présents dès 12,5 millions d'années dans la Formation de Ngorora, Certains Ardipithèques en seraient-ils les descendants? Une dent fragmentaire de 6 millions d'années trouvée au Kenya semble proche des gorilles et à la même époque ces derniers auraient pu être au Tchad. Quoiqu'il en soit, il apparaît que la dichotomie entre les grands singes africains et l'homme est plus ancienne que ne le suggèrent les données moléculaires et que la découverte de tout jalon sur la lignée des premiers sera un apport essentiel à la compréhension des autres. Mais où se situe l'origine des hominidés ? est-elle donc à l'Est ? ou ailleurs ? Si on en croit l'Abbé Breuil, le berceau est à roulettes. Si on s'en tient aux données actuelles, l'Afrique orientale semble renfermer les plus anciennes traces d'hominidés. Si le matériel tchadien était confirmé dans son statut d'hominidé, l'Afrique centrale tiendrait peut-être le flambeau. Mais finalement, cela n'a pas grande importance lorsqu'on réalise que 3% peut-être du continent africain sont aujourd'hui prospectés. Nos scénarios sont forcément voués à changer. En revanche, on peut affirmer aujourd'hui que des êtres bipèdes très anciens sont connus vers 6 millions d'années en Afrique et qu'ils vivaient dans un milieu plus humide qu'on ne le pense généralement.

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Texte de la 598 e conférence de l'Université de tous les savoirs prononcée le 20 juillet 2005

Par Eva Pébay-Péroula: « Voyage au centre des protéines »
Introduction 2
1. Importance des protéines dans la composition des cellules 2
La composition chimique des protéines 2
Le repliement des protéines 3
Intérêt des études structurales 4
2. Comment déterminer la structure d'une protéine 4
Principe de base de la cristallographie 4
L'utilisation du rayonnement synchrotron 6
La procédure expérimentale 6
Les approches complémentaires 7
3. Les protéines membranaires 7
La bactériorhodopsine 8
Le transporteur ADP/ATP 10
4. La biologie structurale de demain 13
Introduction
Les protéines sont les principaux acteurs du vivant, non seulement par leur quantité (environ 70 % en masse des molécules constituant une cellule), mais surtout par la diversité des fonctions qu'elles exercent, allant de la catalyse de réactions chimiques jusqu'à la structuration de la matière vivante, en passant par des rôles de moteurs moléculaires ou encore de communication entre cellules. Elles sont formées de longues chaînes d'acides aminés, qui se replient dans l'espace ; cette structure tri-dimensionnelle est à la base de la fonction assurée par la protéine. Connaître la structure aux détails atomiques près, comprendre ses propriétés dynamiques, suivre les changements de conformation d'une protéine en action, intégrer ces connaissances aux données biochimiques et fonctionnelles constituent le coeur de la biologie structurale et permet d'avancer considérablement dans la compréhension de la fonction des protéines. Au cours de cet exposé, après avoir introduit quelques notions de base sur la composition des protéines, nous aborderons les méthodes expérimentales permettant de sonder la structure des protéines et illustreront ensuite l'intérêt de ces études sur quelques exemples.
1. Importance des protéines dans la composition des cellules
La composition chimique des protéines
Les protéines sont des macromolécules faites par un enchaînement d'acides aminés (plusieurs centaines). Ces acides aminés sont choisis parmi 20, et diffèrent l'un de l'autre par un groupement chimique (chaîne latérale). Ces chaînes latérales ont des propriétés chimiques différentes, certaines sont chargées (positivement ou négativement) ou polaires, d'autres encore sont hydrophobes, certaines contiennent un cycle aromatique. Les séquences de protéines décrivent l'enchaînement des acides aminés et sont inscrites dans les chromosomes. Les suites d'acides nucléiques dans les gènes correspondent à une suite d'acides aminés, selon un code dans lequel trois acides nucléiques représentent un acide aminé. Pour décrire une protéine d'un point de vue chimique, il suffit de connaître la suite d'acides aminés. Si chaque acide aminé est représenté par une lettre, alors une protéine s'écrit de la façon suivante :De façon plus explicite, la formule chimique plane d'un extrait de la séquence, par exemple celui correspondant à « WVDFSSR » s'écrit (les flèches indiquent la fin d'un acide aminé et le début du suivant):
Cette information est-elle suffisante pour connaître et comprendre la fonction d'une protéine ? La séquence en acides aminés, par comparaison à d'autres protéines, peut éventuellement donner des indications sur la fonction ou au moins une partie de la fonction. Mais ces informations sont insuffisantes et ne permettent pas de comprendre les mécanismes d'action dans lesquels la protéine est impliquée.
Le repliement des protéines
Les protéines in vivo se replient pour former une architecture tri-dimensionnelle. Leur fonction est corrélée à ce repliement. Les interactions mises en jeu sont toutes des interactions non-covalentes de faible énergie : liaisons Hydrogène, interactions électrostatiques, contacts de type van der Waals et effets hydrophobes. L'énergie impliquée dans ces types d'interaction est environ dix fois plus faible que l'énergie présente dans une liaison covalente. Ces interactions sont nombreuses, elles font aussi intervenir le solvant (les molécules d'eau, les ions présents dans le solvant). Actuellement, on ne sait pas prévoir par des calculs de dynamique moléculaire ou de minimisation d'énergie le repliement d'une protéine. En général, le calcul d'énergie montre un ensemble de minima proches, une petite imprécision sur un des paramètres de calcul peut entraîner des différences finales importantes. La structure d'une protéine correspond donc à une conformation stable mais modifiable en fonction de l'environnement puisqu'elle repose sur des interactions faibles. Cette propriété est à la base de nombreuses propriétés fonctionnelles. Les modifications de conformations peuvent résulter par exemple, d'un changement de pH, d'une interaction avec une petite molécule ou encore d'une interaction avec d'autres macromolécules (protéines, membranes, ADN,...). Les variations de conformations par rapport à la structure des protéines « au repos » sont donc importantes à connaître pour comprendre la fonction.
Intérêt des études structurales
Le but de la biologie structurale est donc de déterminer les structures de macromolécules (protéines, acides nucléiques, complexes protéines-protéines, protéines-acides nucléiques, protéines-lipides), de comprendre les propriétés dynamiques de ces assemblages, de suivre les changements de conformations en cours d'action et de mettre ces informations en lien avec les données fonctionnelles afin de comprendre les mécanismes moléculaires. L'intérêt de comprendre les mécanismes moléculaires est tout d'abord fondamental. Comprendre le bon fonctionnement d'une cellule eucaryote ou procaryote permet aussi de comprendre le dysfonctionnement, du par exemple à des protéines modifiées dans le cas de maladie génétique, à l'entrée et la propagation d'organismes pathogènes dans les cellules, ou encore à l'apparition de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques. Connaître l'architecture précise des protéines cibles de médicaments permet de concevoir de façon rationnelle des nouvelles molécules, médicaments potentiels, ayant une spécificité très grande pour la cible et pouvant donc être utilisées à faible dose avec peu d'effets secondaires. La biologie structurale se situe donc à l'interface de la biologie, de la chimie et de la physique. Le problème à résoudre est biologique, les mécanismes réactionnels de catalyse enzymatique sont des processus chimiques. La physique contribue de façon importante aux méthodes expérimentales (cristallographie, diffusion du rayonnement, microscopie électronique,..), aux approches de modélisation (dynamique moléculaire), et aussi à la compréhension de certains processus (par exemple la contraction musculaire ou le fonctionnement de moteurs moléculaires).
2. Comment déterminer la structure d'une protéine
Dans la « Protein Data Bank » (PDB) sont présentes plus de 30 000 structures de protéines. Une majorité de ces structures ont été résolues par diffraction des rayons X, certaines par RMN, enfin un très petit nombre par diffraction des électrons. La méthode la plus courante est donc la cristallographie des rayons X.
Principe de base de la cristallographie
Le principe de base de la cristallographie repose sur l'interaction entre particule et rayonnement. En effet, un rayonnement envoyé sur une molécule va être diffusé par celle-ci et les caractéristiques de l'onde diffusée dépendent de la structure (et de la nature) des atomes rencontrés par l'onde incidente. Les principes physiques impliquent que d'une part, une interaction est nécessaire entre l'onde et la molécule et que d'autre part, la longueur d'onde de l'onde incidente doit être de l'ordre de grandeur des distances que l'on cherche à sonder. Par exemple, les rayons X ayant une longueur d'onde de l'Ångström sont intéressants car ce sont des ondes électromagnétiques qui interagissent avec les électrons (donc avec les atomes d'une molécule) et la longueur d'onde correspond aux distances interatomiques. La diffusion d'un tel rayonnement par une protéine contient toute l information sur les atomes de la protéine (nombre d'électrons donc nature des atomes et distances interatomiques donc structure de la protéine). Néanmoins, cette diffusion est tellement faible qu'elle ne peut être mesurée et pour l'augmenter il convient de prendre un grand nombre de molécules. Si ces molécules sont en solution, leur orientation relative sera aléatoire et la diffusion totale contiendra l'information d'une molécule mais moyennée suivant les orientations des molécules par rapport au faisceau incident. À l'autre extrême si on sait empiler de façon ordonnée un grand nombre de molécules, on forme alors un cristal à trois dimensions, le signal résultant est amplifié suivant des directions de diffusion privilégiées et nulle en dehors de ces directions (c'est le phénomène de diffraction ou d'amplification de Bragg).
En haut, exemples de cristaux. En bas, images de diffraction recueillies sur le détecteur.
Entre les deux situations extrêmes, molécules en solution ou molécules dans un cristal tri-dimensionnel, il existe des arrangements intermédiaires comme, par exemple, les fibres, arrangement à une dimension, utilisées pour résoudre la structure de l'ADN en 1953. La méthode la plus attractive est la cristallographie par rayons X utilisant des cristaux à trois dimensions, car si la qualité des cristaux est suffisante, on peut remonter à des structures avec une précision de positionnement des atomes meilleures que l'Å (10-10 m). Néanmoins, l'obtention de ces cristaux n'est pas toujours possible (les protéines peuvent être flexibles), et les autres approches sont alors complémentaires. En particulier, la diffusion des rayons par X par des protéines en solution a fait des progrès spectaculaires ces 4 dernières années grâce à l'amélioration des données expérimentales, et surtout aux développements des méthodes mathématiques permettant d'exploiter les données expérimentales.
L'utilisation du rayonnement synchrotron
Le rayonnement synchrotron est émis par des particules chargées relativistes lors d'une trajectoire courbe. Typiquement, on accélère des électrons à une vitesse proche de celle de la lumière et on les injecte dans un anneau, dit anneau de stockage, dans lequel on leur impose une trajectoire circulaire. Ils tournent alors dans l'anneau en émettant un rayonnement synchrotron tangentiellement à leur trajectoire. Ce rayonnement est constitué principalement de rayons X et a des caractéristiques exceptionnelles par rapport aux rayons X produits par les appareils conventionnels de laboratoire (similaires aux appareils utilisés pour les radiographies médicales). Parmi ces caractéristiques, on peut mentionner l'intensité du rayonnement, la possibilité de choisir la longueur d'onde (le rayonnement synchrotron est « blanc » et contient toute une fenêtre de longueur d'ondes) ainsi que la faible divergence du faisceau. De façon très résumée, on pourra travailler avec des cristaux beaucoup plus petits (de la taille de quelques microns) ayant des mailles très grandes (de l'ordre de 1000 Å ou 100 nm).
La procédure expérimentale
De façon résumée, les étapes clés sont les suivantes : préparation de la protéine à cristalliser (en quantité et en qualité suffisante), obtention des cristaux tri-dimensionnels, caractérisation du cristal et enregistrement de l'intensité et de la direction des ondes diffractées par le cristal, détermination des phases associées aux ondes diffractées (cette étape bien que parfois délicate, ne sera pas détaillée ici), calcul de la densité électronique du cristal (par transformée de Fourier à partir des intensités et des phases des ondes diffractées dans toutes les directions), construction d'un modèle moléculaire cohérent avec la densité électronique, affinement de ce modèle soit par minimisation d'énergie soit par des procédés de dynamique moléculaire (la minimisation est basée sur l'énergie de la molécule mais tient compte aussi de l'accord du modèle et des données expérimentales), et analyse de la structure en lien avec les données biochimiques et fonctionnelles connues par ailleurs afin de dégager les implications sur la fonction des protéines. Les mécanismes fonctionnels proposés pourront alors servir de base à d'autres expériences afin d'être validés. Par exemple, le rôle de certains acides aminés mis en évidence par cette analyse pourra être testé en les changeant et en étudiant les propriétés fonctionnelles de la protéine mutante.
Les approches complémentaires
La cristallographie n'est pas la seule méthode pour accéder aux structures, la RMN est une méthode alternative intéressante pour les protéines de plus petites tailles. Alors que la microscopie électronique permet d'approcher des architectures macromoléculaires de grandes tailles. Les approches multiples permettent aussi de répondre à différentes questions : architecture globale, détails atomiques, réarrangements structuraux, interactions avec des partenaires, mécanismes enzymatiques. La cristallographie par RX, la RMN, la diffusion de neutrons ou de RX, les calculs de dynamique moléculaire, la microscopie électronique, font partie de ces méthodes. Les protéines modulaires illustrent bien la nécessité d'utiliser des approches complémentaires. Ces protéines sont flexibles car elles sont faites de plusieurs modules ayant chacun une structure et une fonction bien définies. Ces modules sont reliés par des liaisons flexibles et se structurent dans l'espace. Les protéines modulaires ressemblent à des « lego » moléculaires qui sont très dynamiques et peuvent se restructurer en cours de réaction.
3. Les protéines membranaires
Parmi toutes les protéines, les protéines membranaires sont particulièrement intéressantes et peu de résultats sont encore connus. Comme leur nom l'indique, elles sont intégrées dans les membranes, membranes qui délimitent les cellules ou les compartiments cellulaires, et qui sont constituées principalement de lipides et de protéines. De façon simplifiée, on considère que les lipides assurent la compartimentation et l'étanchéité, alors que les protéines assurent les fonctions de communication (signalisation, transport et diffusion d'ions ou de petites molécules). L'intérêt des protéines membranaires sera illustré à travers deux exemples liés à la production d'énergie nécessaire à la cellule. L'étape principale en est la synthèse de l'ATP, adénosine triphosphate, petite molécule qui sert de carburant à la cellule car son hydrolyse en ADP libère de l'énergie. La synthèse de l'ATP nécessite un gradient de protons de part et d'autre d'une membrane. Le premier exemple concerne une protéine membranaire bactérienne responsable du gradient de protons, la bactériorhodopsine. Le deuxième exemple est celui d'un transporteur présent dans les mitochondries.
Molécule d'Adénosine Diphosphate (ADP)
La bactériorhodopsine
Vue schématique de la conversion de l'énergie lumineuse dans la bactérie H. salinarum en énergie chimique sous forme d'ATP
Certaines bactéries peuvent utiliser directement la lumière pour générer le gradient de protons. Ceci est fait grâce à une protéine membranaire, la bactériorhodopsine, qui après avoir absorbé la lumière visible expulse un proton. Le gradient électrostatique ainsi généré, est ensuite utilisé pour faire fonctionner l'ATP-synthase. La bactériorhodopsine est largement étudiée par la communauté scientifique depuis 25 ans car c'est un système modèle à de nombreux titres. En particulier, sa fonction est intéressante car on peut la considérer comme un système de photosynthèse simplifié, son étude permet de progresser dans la compréhension de la conversion d'énergie et du transfert de protons. De plus, cette protéine membranaire peut être obtenue en quantité suffisante et pure, elle est donc aussi intéressante pour développer des méthodologies de cristallisation.
Vue générale du squelette de la bactériorhodopsine
Les études structurales de la protéine au repos et juste après illumination montrent qu'il existe une molécule d'eau piégée au centre de la protéine et que l'absorption de la lumière déstabilise cette molécule d'eau ce qui entraîne un réarrangement structural permettant le passage d'un proton. Cette molécule d'eau est donc un élément clé, et seule une étude structurale fine peut accéder à ces informations. Ces études permettent de mettre en évidence des modifications structurales de l'ordre de l'Å se produisant dans la première moitié de l'action et sont ainsi très complémentaires aux travaux faits en microscopie électronique à plus basse résolution permettant de visualiser les grands mouvements présents dans la deuxième moitié de l'action.
La bactériorhodopsine appartient à une famille de protéines, les archaerhodopsines. Toutes sont présentes dans les membranes des archaebactéries halophiles et ont la capacité d'absorber un photon visible. Malgré une similitude en séquence d'acides aminés très importante, ces protéines utilisent l'énergie des photons pour assurer des fonctions très diverses : pompe à proton (bactériorhopsine), pompe à chlore (halorhodopsine) ou phototactisme (rhodopsines sensorielles). Comparer structure et fonction devient alors très intéressant et permet de mettre en évidence des différences structurales faibles en lien avec des différences de fonctions importantes.
Détail structural au centre de la protéine montrant un réseau de liaisons Hydrogène ainsi que des molécules d'eau dont une (W402) est essentielle pour le transfert de protons.
Le transporteur ADP/ATP
Dans les cellules eucaryotes, le processus est plus complexe et la synthèse de l'ATP se fait dans un compartiment spécialisé, la mitochondrie. La création d'un gradient de protons de part et d'autre de la membrane interne des mitochondries implique un ensemble de protéines membranaires (chaîne respiratoire). Le flux de retour des protons fournit l'énergie nécessaire à la régénération de l'ATP à partir d'ADP au niveau de l'ATP-synthase. À cause du caractère fondamental de ces processus, mais aussi par la possibilité de purifier ces protéines en quantité suffisante, de nombreuses études structurales ont été entreprises sur toutes les protéines de la chaîne respiratoire et ont permis d'obtenir les structures de la cytochrome C oxydase, de la fumarate réductase, du complexe bc1 et de la partie extramembranaire de l'ATP-synthase de plusieurs organismes.
Vue schématique de la chaîne de production d'ATP
Afin de satisfaire ses besoins énergétiques, la consommation d'ATP chez l'humain représente sa propre masse en 24h. L'échange entre l'ADP hydrolysé dans le cytosol et l'ATP régénéré dans les mitochondries est donc important et nécessite un système d'import-export mitochondrial très performant pour les nucléotides. Cet échange est assuré par une seule protéine membranaire : le transporteur de nucléotides présent dans les membranes internes des mitochondries, la membrane externe pouvant être traversée plus facilement (et moins spécifiquement) à l'aide de porines. Comprendre le mécanisme de transport nécessite de comprendre la reconnaissance sur un coté de la membrane de la petite molécule à transporter, et ensuite les changements de conformations permettant de la relâcher de l'autre coté. L'amplitude des changements de conformation a besoin d'être contrôlée, ce contrôle est en partie assuré par l'environnement des lipides de la membrane.
Le transporteur de nucléotides appartient à une famille de transporteurs mitochondriaux tous impliqués dans des processus métaboliques importants. Environ 60 transporteurs ont été identifiés chez l'humain. Le dysfonctionnement de ces transporteurs entraîne des maladies graves. Le transporteur ADP/ATP est le mieux caractérisé de tous à cause de son abondance naturelle et sert donc de modèle. Il a été caractérisé grâce à l'existence de deux inhibiteurs naturels : le carboxylatractyloside (CATR, poison naturel présent dans des chardons méditerranéens) et l'acide bongkrékique (BA). Ces inhibiteurs bloquent l'entrée de l'ADP dans les mitochondries et la sortie de l'ATP, respectivement. Ils sont donc supposés bloquer deux états conformationnels extrêmes du transport. La structure du transporteur en présence de CATR à 2.2 Å de résolution montre qu'il est constitué de six hélices transmembranaires inclinées formant une ouverture conique profonde du coté externe et fermé du coté de la matrice mitochondriale. L'analyse fine de la cavité permet de mettre en évidence des acides aminés importants dans la reconnaissance des nucléotides. Ces résultats donnent une première vue moléculaire du processus de transport et permettent d'émettre des hypothèses qui devront ensuite être validées par d'autres expériences.
Structure du transporteur ADP/ATP : le repliement en six hélices coudées et inclinées donne une forme ouverte vers l'espace intermembranaire de la mitochondrie (haut) et fermée vers l'intérieure de la mitochondrie (bas).
Coupe au travers du transporteur montrant la cavité par laquelle l'ADP peut entrer pour accéder à l'intérieur de la mitochondrie où il sera régénéré en ATP.
4. La biologie structurale de demain
Après avoir connu une période descriptive, les sciences du vivant ces dernières décennies ont abordé une phase plus quantitative qui a nécessité des nouveaux outils. La biologie structurale a émergé au cours de cette période et a surtout progressé dans les vingt dernières années du 20ème siècle grâce à la biologie moléculaire qui a permis la production de protéines recombinantes et à l'utilisation du rayonnement synchrotron. Elle a été initiée par des physiciens ou des chimistes reconvertis à la biologie. La biologie structurale est au départ une approche réductionniste dans laquelle une fonction biologique est disséquée au niveau moléculaire et la structure de chaque macromolécule ainsi identifiée est analysée et reliée à sa fonction. L'enjeu est maintenant d'aller plus loin et de remonter aux architectures supramoléculaires présentes dans le contexte cellulaire, et de comprendre les propriétés structurales et dynamiques liées à leur assemblage, afin de relier ces propriétés aux fonctions biologiques des assemblages. Cela implique de pouvoir aborder des structures de complexes de plus en plus larges et souvent transitoires dans le temps. En plus de la structure, les propriétés dynamiques permettant les réarrangements structuraux nécessaires aux fonctions devront aussi être comprises. Les échelles sont nanométriques (et sub-nanométriques), les temps caractéristiques peuvent varier de la picoseconde (10-12 s, par exemple l'absorption de lumière) à la milliseconde (comme certains réarrangement structuraux). Certaines approches existent déjà et demandent à être améliorées (cristallographie RX, diffusion de neutrons, microscopie électronique, RMN,...), d'autres approches sont à inventer. Le contexte favorable nécessite une interdisciplinarité réelle, des domaines disciplinaires forts (en biologie, en chimie et en physique) ainsi qu'un terrain propice aux développements technologiques.
Comprendre les relations structures-fonctions de toutes les protéines importantes dans un contexte cellulaire aura des répercussions dans les domaines pharmaceutiques et biotechnologiques, mais contribuera surtout à comprendre les mécanismes fondamentaux en biologie.

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