Alzheimer (maladie d')

Sous titre
Une maladie neurodégénérative complexe mais de mieux en mieux comprise

La maladie d’Alzheimer résulte d’une lente dégénérescence des neurones, débutant au niveau de l’hippocampe (une structure cérébrale essentielle pour la mémoire) puis s’étendant au reste du cerveau. Elle est caractérisée par des troubles de la mémoire récente, des fonctions exécutives
fonctions exécutives
Ensemble de processus cognitifs (raisonnement, planification,  résolution de problèmes…) qui nous permettent de nous adapter au contexte, aux situations nouvelles.
et de l’orientation dans le temps et l’espace. Le malade perd progressivement ses facultés cognitives et son autonomie.
On ne sait pas encore guérir cette maladie, mais notre connaissance de ses facteurs de risque et de ses mécanismes évolue de façon spectaculaire depuis quelques années.
   

Dossier réalisé en collaboration avec David Blum (directeur de recherche Inserm, équipe Alzheimer et tauopathies, Centre de recherche Jean Pierre Aubert, unité 1172 Inserm/Université de Lille), Luc Buée (directeur du Centre de recherches Jean-Pierre Aubert) et  Florence Pasquier (PU-PH en neurologie, responsable CMRR et directrice du Centre d’excellence maladies neurodégénératives de Lille LiCEND)

Comprendre la maladie d’Alzheimer
Rare avant 65 ans, la maladie d’Alzheimer se manifeste d’abord par des pertes de mémoires, suivies au cours des années par des troubles cognitifs plus généraux et handicapants.
Parmi les cas survenant chez les moins de 65 ans, 10% concernent des personnes atteintes de formes familiales héréditaires rares de la maladie. Après cet âge, la fréquence de la maladie s’élève à 2 à 4% de la population générale. Elle augmente rapidement pour atteindre 15% de la population à 80 ans. Ainsi, environ 900 000 personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer aujourd'hui en France. Elles devraient être 1,3 million en 2020, compte tenu de l’augmentation de l’espérance de vie.
Les femmes âgées semblent plus exposées puisque, sur 25 malades, 10 sont des hommes et 15 des femmes, mais cette différence pourrait être liée aux écarts d’espérance de vie.


De la perte de mémoire à la dépendance
*         Le trouble de la mémoire est le plus fréquent et le plus perceptible des symptômes associés à la maladie d'Alzheimer.
*         Des troubles des fonctions exécutives (programmation, séquence de réalisation d’un but… ) sont également très évocateurs : par exemple ne plus savoir comment se servir de son téléphone ou comment préparer une recette jusque-là bien connue.
*         Les problèmes d’orientation dans le temps et dans l’espace sont également révélateurs : les personnes qui développent la maladie se perdent sur un trajet habituel ou ne savent plus se situer dans le temps.
*         Plus rarement, des troubles du langage ou de la vision élaborée (lecture, repérage des objets…) peuvent s'observer au début de la maladie.
 
L’extension de la maladie se traduit par des troubles progressifs du langage oral (aphasie) et écrit (dysorthographie), du mouvement (apraxie), du comportement et de l’humeur (anxiété, dépression irritabilité) et du sommeil (insomnie).
Il faut cependant souligner que cette progression n’est ni unique, ni forcément catastrophique : tous les patients ne présentent pas le même tableau clinique, ne vivent pas la même évolution, ni ne souffrent du même handicap. On peut bien souvent longtemps continuer à avoir une vie sociale, intellectuelle et affective avec la maladie d’Alzheimer...

Trous de mémoire : consultez !
Tout un chacun a parfois des trous de mémoire. Toutefois, lorsque des oublis inhabituels préoccupent une personne (ou son entourage) et la gênent dans sa vie quotidienne au point de ressentir le besoin d’en parler à un médecin (généraliste, neurologue, gériatre ou psychiatre), la plainte doit être prise très au sérieux et faire l’objet d’une évaluation précise. La France a créé un réseau de "centres mémoire" hautement spécialisés dans le diagnostic de ces affections, comptant plus de 400 sites de consultation répartis sur le territoire.

Un mécanisme identifié, mais…
Examiné après leur décès, le cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer porte deux types de lésions : les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Chacune de ces lésions est associée à une protéine : le peptide ß-amyloïde pour les dépôts amyloïdes, et la protéine tau phosphorylée pour les dégénérescences neurofibrillaires.
La protéine ß-amyloïde, naturellement présente dans le cerveau, s’accumule au cours des années sous l’influence de différents facteurs génétiques et environnementaux. Elle finit par former des dépôts amyloïdes, aussi appelées "plaques séniles". Selon l’hypothèse de la "cascade amyloïde", l’accumulation de ce peptide
peptide
Enchaînement d’acides aminés. L’assemblage de plusieurs peptides forme une protéine.
amyloïde induit une toxicité pour les cellules nerveuses, se traduisant par l’augmentation de la phosphorylation d’une protéine de structure des neurones, la protéine tau. La phosphorylation
phosphorylation
Composé d’une tête hydrophile et de deux queues hydrophobes, c’est un constituant essentiel des membranes cellulaires.
de la protéine tau entraîne à son tour une désorganisation de la structure des neurones et une dégénérescence dite "neurofibrillaire". A terme, cette dernière mène à la mort des cellules nerveuses. Très lent, ce processus prend plusieurs dizaines d’années à s’établir avant que des symptômes de la maladie n’apparaissent.
Formulée au début des années 1990, l’hypothèse de la cascade amyloïde reste valide mais elle s'est peu à peu étoffée et complexifiée avec les résultats de la recherche. Par exemple, on considère aujourd’hui qu’une fois enclenchée, la dégénérescence neurofibrillaire (ou "maladie tau") se propage à l’ensemble du cerveau indépendamment du peptide amyloïde. De même, on sait maintenant qu'il existe aussi dans le cerveau une réaction inflammatoire, semblant intervenir assez tôt dans le processus.

Plongez au cœur d'Alzheimer en BD !
Pour en savoir plus sur les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le développement de la maladie d'Alzheimer, découvrez notre bande dessinée Plongée au cœur d'Alzheimer    


Âge, génétique et environnement, le cocktail des facteurs de risque
Le principal facteur de risque de maladie d’Alzheimer est l’âge : l’incidence de la maladie augmente après 65 ans et explose après 80 ans.
L’environnement joue également un rôle important. Des facteurs de risque cardiovasculaires (diabète, hypertension, hyperlipidémie) non pris en charge à l’âge moyen de la vie sont par exemple associés à une survenue plus fréquente de la maladie, sans que l’on sache encore par quels mécanismes. La sédentarité est un autre facteur de risque, ainsi que les microtraumatismes crâniens constatés chez certains sportifs (comme les joueurs de de rugby ou les boxeurs) ou encore des anesthésies répétées.
À l’inverse, le fait d’avoir fait des études et d’avoir eu une activité professionnelle stimulante ainsi qu’une vie sociale active, semble retarder l’apparition des premiers symptômes et leur sévérité. Dans ces conditions, le cerveau bénéficierait d’une "réserve cognitive" qui permet de compenser, au moins pour un temps, la fonction des neurones perdus. Cet effet serait lié à la plasticité cérébrale, un phénomène qui traduit l’adaptabilité permanente de notre cerveau.
La susceptibilité individuelle à la maladie possède aussi une composante génétique, puisque le risque de développer la maladie est en moyenne multiplié par 1,5 si un parent du premier degré est touché, et par 2 si au moins deux le sont. Des études examinant l’ensemble du génome (dites "pangénomiques") ont mis en évidence certains gènes associés à un risque de survenue de la maladie. C’est notamment le cas du gène de l’apolipoprotéine E (APOE). Etre porteur d’une forme particulière de ce gène, l'allèle "epsilon 2", va réduire le risque de plus de la moitié. En revanche, la présence d’un allèle "epsilon 4" le multiplie par 3 ou 4, et les porteurs de deux copies de cet allèle (porteurs homozygotes) voient leur risque multiplié par 15. De nombreux allèles d’autres gènes modulent également le risque de développer la maladie et une combinaison d’allèles défavorables peut majorer le risque de développer la maladie.

Le cas particulier des formes héréditaires
Les formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer représentent 1,5% à 2% des cas. Elles se déclarent presque toujours avant 65 ans, souvent autour de 45 ans. Dans la moitié de ces cas, des mutations rares à l’origine de la maladie ont pu être identifiées. Elles sont retrouvées au niveau de trois gènes : l’un code pour une protéine précurseur du peptide amyloïde (APP pour Amyloid Protein Precursor) et les deux autres pour les protéines préséniline 1 et préséniline 2, qui interviennent dans le métabolisme de l’APP. Hériter de mutations affectant un de ces gènes entraîne systématiquement l’apparition de la maladie (transmission autosomique dominante).

Prendre en charge, à temps
La maladie d’Alzheimer ne se guérit pas, mais une prise en charge adaptée peut ralentir sa progression et améliorer la vie du patient et de son entourage. Encore faut-il agir à temps…
D’abord détecter !
Une plainte sur des oublis répétés interférant avec la vie quotidienne doit alerter et être formalisée auprès d’un médecin : il est en effet essentiel de réaliser un diagnostic le plus tôt possible. Celui-ci repose tout d’abord sur l’histoire des troubles, puis sur des tests des fonctions cognitives. Ils permettent d’évaluer la nature et la sévérité des atteintes (perte de mémoire, orientation spatio-temporelle, fonctions d’exécution…) et la recherche de troubles du comportement et de l’humeur.

L’imagerie cérébrale contribue également au diagnostic, y compris à un stade précoce. L’IRM permet exclure d’autres causes et peut révéler des anomalies cérébrales associées à la maladie : une réduction du volume du cerveau, notamment des régions postérieures, et une atrophie de l’hippocampe constituent des arguments en faveur du diagnostic de maladie d'Alzheimer. L'utilisation de la TEP
TEP
Méthode d’imagerie médicale qui permet de mesurer en 3 dimensions l’activité métabolique d’un organe.
donne accès à d'autres régions cérébrales comme le carrefour temporo-pariéto-occipital et le précunéus.
Afin de renforcer le diagnostic, des marqueurs biologiques peuvent aider à confirmer l’origine des symptômes. Il est aujourd’hui possible de mesurer trois marqueurs de la maladie dans le liquide cérébrospinal (LCS), accessible grâce à une ponction lombaire : la protéine bêta amyloïde, la protéine tau et la protéine tau phosphorylée.
Ces examens permettre parfois d'évoquer le diagnostic d’autres pathologies dégénératives (dégénérescences frontotemporales, maladies à corps de Lewy …) ou vasculaires pouvant mimer la maladie d’Alzheimer.


La prise en charge
Multidimensionnelle, la prise en charge de la maladie d’Alzheimer combine hygiène de vie, activités, traitement médicamenteux et dispositions médico-sociales, de l’accueil ponctuel de jour à l’hébergement permanent en institution. Pour les patients, mais aussi pour aider et soulager les aidants… Dans tous les cas, le mot clé de la prise en charge est "personnalisation" : au-delà du fait que chaque patient est unique par nature, tous ne présentent pas tous les mêmes symptômes, ni la même évolution de leur maladie.
Il est essentiel que le patient continue ses activités habituelles - cognitives et/ou physiques - et maintienne autant que possible une vie sociale. L’équilibre de l’alimentation est tout aussi important. Certains centres prônent une démarche plus active consistant à "stimuler" le patient en lui proposant des activités. Toutefois, lui proposer, voire lui imposer une activité qui ne l’a jamais intéressé avant sa maladie, ou qui le met en échec, ne peut qu’augmenter son stress. L’attention à la personnalité et au vécu du malade est donc essentielle.

Côté médicaments, quatre spécialités sont couramment prescrites. Trois d’entre elles - le donépézil (Aricept), la rivastigmine (Exelon) et la galantamine (Reminyl) - visent à augmenter la disponibilité cérébrale d’acétylcholine, un neurotransmetteur
neurotransmetteur
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
qui facilite la communication entre les neurones, laquelle est amoindrie par la maladie. Ces médicaments bloquent l’action de l’acétylcholine estérase, l’enzyme qui dégrade le neurotransmetteur. La mémantine (Ebixa), pour sa part, va bloquer un récepteur au glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.

, une molécule qui endommage les neurones. Ce dernier traitement agit plutôt sur la composante "tau" de la maladie.
Ces médicaments souffrent d’un handicap à l’origine de leur récent déremboursement (lequel fait encore débat) : leur bénéfice n’est pas flagrant pour le patient et son entourage. En effet, ils n’améliorent pas l’état du malade : en général, ils ralentissent sa dégradation ou, au mieux, ils le stabilisent. Face à cela, certains effets secondaires désagréables, et le simple fait de prescrire une pilule supplémentaire à des personnes âgées souvent déjà sous traitement pour d’autres pathologies, peuvent faire reculer les proches et certains soignants. Des études à grande échelle prouvent pourtant sans conteste que l’arrêt de ces traitements diminue la durée de vie autonome des patients : se dégradant plus vite, ils entrent plus tôt en institution. Autrement dit, ces médicaments apportent un bénéfice social et individuel bien réel même si difficile à percevoir immédiatement pour l’entourage du malade. Même s'ils ne sont plus remboursés, ces médicaments restent abordables.
En revanche, il convient d’éviter les préparations pseudo-pharmaceutiques "purifiées" (caféine, curcuma ou autres extraits de plantes miracle), qui comportent un réel risque de contamination par des allergènes. Une alimentation équilibrée suffit à apporter à l’organisme du patient tous les micronutriments et antioxydants
antioxydants
Molécule qui capte les radicaux libres, des composés toxiques issus de la « respiration » des cellules.
dont il a besoin.

Les enjeux de la recherche
Comprendre les mécanismes
Les études génétiques révèlent sans cesse de nouveaux allèles, facteurs de risque de la maladie. Mais leurs effets individuels restent faible. Toutefois, en permettant de combiner "virtuellement" les effets de ces différents allèles, la bioinformatique devrait dans un futur proche aider à identifier les grandes voies biologiques impliquées dans la maladie d'Alzheimer. De telles approches font déjà apparaître le rôle de mécanismes insoupçonnés jusqu'ici, comme l’inflammation ou l’immunité.
De multiples hypothèses surgissent quant à l’origine de la maladie (traumatismes, rôle du sommeil, propagation de type prion...). Mais aucune piste n’a fourni d’indice mesurable pour l’instant, signe qu’il existe peut-être plusieurs causes aux troubles que l’on regroupe sous le terme de maladie d’Alzheimer…

Détecter
De nouveaux examens d’imagerie cérébrale ont récemment émergé. Utilisant la tomographie par émission de positons (TEP), ils permettent de "voir" les plaques amyloïdes
plaques amyloïdes
Agrégation extracellulaire pathologique de peptides ß-amyloïdes.
et les dégénérescences neurofibrillaires dans le cerveau d’une personne vivante (et non après sa mort par examen anatomopathologique). Pour cela, il a fallu développer des radiotraceurs injectables se liant spécifiquement au peptide bêta amyloïde puis, plus récemment, à la protéine tau. Ils rendent d’indéniables services en recherche, par exemple pour tester l’effet de candidats médicaments. Mais en l’absence de traitement validé, leur utilisation clinique ne présente pour l'instant que peu d’intérêt.

Développer un traitement
La piste la plus explorée actuellement pour développer un traitement contre la maladie d'Alzheimer est l’immunothérapie
immunothérapie
Traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).

. Elle a d'abord été développée pour éliminer le peptide bêta amyloïde. Cette stratégie consiste à injecter des anticorps dirigés contre le peptide (immunothérapie passive) ou à vacciner le patient contre le peptide bêta amyloïde (immunothérapie active). Les résultats des premiers essais cliniques se sont révélés décevants : la plaque amyloïde régresse, certes, mais parfois au prix d’effets secondaires importants. De plus, les symptômes cliniques demeurent, et la dégénérescence neurofibrillaire continue sa progression. Cependant, d’autres anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.

anti-amyloïde plus performants sont actuellement en cours de test. En outre, puisque la suppression des plaques amyloïdes ne suffit pas à elle seule à stopper la progression de la maladie, de très nombreux essais d'immunothérapie ciblent aujourd’hui la protéine tau.
D'autres approches sont également développée, comme l’utilisation de plusieurs petites molécules thérapeutiques plus classiques, tels des dérivés du bleu de méthylène (qui désagrègent les filaments de tau) ou les inhibiteurs de secrétases (qui empêchent la formation du peptide bêta amyloïde).

En résumé : une multitude d’essais cliniques, peu de résultats nets aujourd'hui. Il reste néanmoins essentiel que des patients continuent à participer à ces études, ce qui n’interrompt pas leur traitement habituel.
La recherche s’oriente est vers un traitement très précoce, avant les symptômes de la maladie pour éviter qu’elle ne se déclare, les lésions précédant de plusieurs années les symptômes.

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Hépatite B : identification d’une nouvelle molécule produite par les cellules hôtes favorisant l’infection

COMMUNIQUÉ | 05 JUIN 2020 - 13H29 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Malgré l’existence d’un vaccin efficace, l’hépatite B chronique représente un problème de santé majeur avec 250 millions de personnes touchées dans le monde, l’infection étant responsable de nombreux cancers du foie. Les traitements actuels ne permettent pas d’en guérir, mais réduisent la progression de la maladie.
Une équipe de recherche coordonnée par Thomas Baumert et Eloi Verrier (Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques, Unité mixte Inserm, Université de Strasbourg) a réussi à identifier une nouvelle molécule favorisant le développement du virus dans les cellules infectées, qui pourrait, à l’avenir, ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les résultats de ces travaux, soutenus par l’ANRS, ont été publiés dans Nature Communications le 1er juin 2020.

Les interactions entre le virus de l’hépatite B (VHB) et sa cellule hôte ne sont pas encore totalement élucidées. Pour améliorer ces connaissances, les chercheurs se sont intéressés à deux lignées de cellules de tumeurs primitives du foie humaines cultivées in vitro : Huh-106 et HepG2. Elles expriment toutes deux le récepteur du VHB, mais la lignée Huh-106 est peu sensible à l’infection en comparaison à la lignée HepG2. Pour découvrir les facteurs qui confèrent cette protection aux cellules Huh-106, les chercheurs ont utilisé la technique de biologie moléculaire appelée « gain de fonction » et ont ainsi identifié plusieurs candidats possibles, dont le gène CDKN2C qui est fortement exprimé dans les cellules de la lignée HepG2. Lorsque les cellules de la lignées Huh-106 sur-expriment ce gène, elles deviennent à leur tour sensibles à l’infection par le VHB. De même, si l’on empêche l’expression du gène CDKN2C dans la lignée HepG2, les cellules sont peu infectées par le VHB.

Les chercheurs ont poursuivi leurs investigations afin de comprendre comment l’expression de ce gène affecte le cycle de vie du virus. CDKN2C code pour l’inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 2C, qui déclenche une cascade de signalisation aboutissant à l’interruption du cycle cellulaire de la cellule hôte. Cet arrêt actionne les facteurs de transcription liés au VHB, la cellule hôte produit alors plus d’ARN viral, corroborant des travaux précédents ayant montré que le VHB se repliquait davantage dans des cellules quiescentes.

En outre, les chercheurs se sont aperçus que le VHB induisait l’expression de CDKN2C et que l’expression de CDKN2C chez des patients est associée à la progression des maladies chroniques du foie, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC), et à une survie plus faible à long terme chez les patients atteints de CHC. Ainsi, les résultats de cette étude montrent que les traitements contre les cancers faisant appel à des inhibiteurs des CDK4/6 pourraient activer le virus et représenter un risque pour les patients porteurs du VHB.

Les auteurs de cet article ont donc mis en évidence pour la première fois le rôle-clé de CDKN2C dans les cellules hôtes du VHB, susceptible de représenter une cible prometteuse pour de futurs traitements.

Plus largement, « grâce à cette découverte, de meilleurs modèles permettant l’étude des interactions entre le virus et ses cellules hôtes pourraient être développés », conclut l’équipe de Thomas Baumert et Eloi Verrier.

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Dépression des adolescents : signes précoces et variations du développement cérébral soulignent la nécessité de nouvelles approches préventives

| 04 SEPT. 2018 - 12H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Des équipes de l’AP-HP, de l’Inserm, et de l’Université Paris Sud, ont étudié, dans le cadre d’un groupe de recherche international, les dépressions dites « subsyndromiques » chez de jeunes adolescents car elles ont un risque élevé d’évoluer vers des dépressions à l’adolescence et plus tard, à l’âge adulte.Cette recherche démontre l’existence de déviations de la microstructure de la substance blanche des faisceaux préfrontaux qui assurent les connexions entre les régions du cerveau. L’étude menée chez près de 100 adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente, et comparés à une population contrôle de plus de 300 adolescents sans symptômes recrutés en même temps est publiée dans la revue The American Journal of Psychiatry. Cette variation de la maturation normale a une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard. Le repérage de ces adolescents à risque pourrait permettre d’améliorer la prévention de la dépression.

L’adolescence constitue une période de vulnérabilité particulière pour l’apparition de troubles dépressifs. D’authentiques épisodes dépressifs peuvent survenir, touchant environ 12% des adolescents, mais environ 20% des adolescents vont présenter des dépressions dites subcliniques  ou subsyndromiques, c’est-à-dire qui ne présentent pas des symptômes visibles.
Des remaniements de zones cérébrales telles que le cortex cérébral et la substance blanche surviennent à cet âge, mais les facteurs cérébraux prédictifs d’une transition vers la dépression chez des adolescents ne sont pas connus.

En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) a un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.
Récemment des changements de la substance grise préfrontale associée au risque de dépression à l’adolescence ont été rapportés. Les équipes de recherche du Service de Psychiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de l’Université Paris-Sud (unité 1000 Neuroimagerie et psychiatrie) ont recherché des modifications de la substance blanche sous-tendant les états émotionnels subsyndromiques, fréquemment observés chez les adolescents sans troubles psychiatriques caractérisés.
En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) à un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.
Ces déviations concernent des régions habituellement impliquées dans les épisodes dépressifs majeurs participant à la régulation des émotions et de la motivation. En détails, les résultats suggèrent un retard de développement de la myéline et une maturation différente chez ces adolescents par rapport à des adolescents témoins. De plus, l’équipe de recherche révèle que ces déviations ont une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard.

Ces déviations du développement normal à l’adolescence constituent un facteur de vulnérabilité. A travers ces résultats, les auteurs encouragent le développement de stratégies préventives à destination des adolescents à risque.

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Myopathie de Duchenne

Sous titre
Quand un défaut génétique conduit à la destruction de tous les muscles

La myopathie de Duchenne, ou dystrophie musculaire de Duchenne, est une maladie génétique provoquant une dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles de l’organisme. Elle est liée à une anomalie du gène DMD, responsable de la production d’une protéine impliquée dans le soutien de la fibre musculaire. La recherche est très active concernant cette maladie. De nombreuses pistes visant à mise au point d’un traitement curatif sont à l’étude.
       

Dossier réalisé en collaboration avec le Dr Gillian Butler-Browne, Institut de Myologie, unité 974 Inserm/CNRS/UPMC, AIM, Paris

Comprendre la myopathie de Duchenne
Chez les patients atteints de myopathie de Duchenne, en l’absence de dystrophine, les fibres qui constituent les muscles squelettiques, les muscles lisses et le muscle cardiaque s’abiment à chaque contraction et finissent par se détruire. Des cellules souches musculaires tentent de régénérer le tissu musculaire lésé, mais ce processus est vite débordé et la dégénérescence finit par l’emporter.

Le gène DMD responsable de la maladie étant situé sur le chromosome X, 99,9 % des malades sont des garçons. Les femmes peuvent être porteuses d’une mutation affectant ce gène. Mais comme elles possèdent deux chromosomes X, et donc deux copies du gène DMD, elles développent extrêmement rarement la maladie (voir encadré plus bas).
La myopathie de Duchenne est une maladie rare. Elle touche chaque année 150 à 200 garçons nouveaux-nés en France. Environ 2 500 personnes sont affectées par la maladie en France.

Le conseil génétique, utile aux familles
Chez les femmes présentant un gène DMD muté, le risque de donner naissance à un garçon atteint de la maladie est de 50%. S’il s’agit d’une fille, le risque qu’elle soit porteuse de l’anomalie génétique est également de 50%. Mais il faut savoir que dans un tiers des cas, la mutation responsable de la maladie survient spontanément chez l’enfant, sans que sa mère la lui ait transmise.
Pour les personnes malades ou ayant des membres de leur famille touchés par la maladie, il est possible d’avoir recours au conseil génétique lors d’une consultation spécialisée dans un CHU ou dans certains hôpitaux. Ces consultations permettent de connaître le risque de transmettre la maladie ou de la développer.
Les parents potentiellement transmetteurs peuvent avoir recours au diagnostic prénatal afin de savoir si l’enfant à naître est porteur de la maladie. L’examen génétique est réalisé au début du second trimestre de grossesse, à partir d’ADN extrait du tissu qui entoure le fœtus ou du liquide amniotique.
Il est également possible d’avoir recours au diagnostic préimplantatoire dans le cadre d’une fécondation in vitro. Dans ce cas, l’examen génétique est réalisé sur l’embryon avant son implantation dans l’utérus. La technique est compliquée et ne peut actuellement s’effectuer que dans quatre centres agréés à Paris (Necker et Antoine-Béclère), Strasbourg (CHU Schiltigheim) et Montpellier (Hôpital de Villeneuve).

De nombreuses manifestations
La maladie se manifeste rarement avant l’âge de 3 ans. Le garçon commence à tomber et a des difficultés à se relever. Une faiblesse musculaire gagne progressivement les membres inférieurs (bassin et haut de la cuisse), entraînant des difficultés pour courir et monter les escaliers, ainsi que des chutes fréquentes. Elle touche ensuite les muscles du dos et les membres supérieurs (omoplate et épaule), avec des difficultés pour attraper des objets en hauteur et lever les bras. Les muscles du dos étant situés le long de la colonne vertébrale, leur affaiblissement entraine une scoliose.
Les muscles respiratoires sont également touchés par la maladie, généralement au moment de l’adolescence. L’altération de leur fonction est accentuée par la survenue d’une déformation de la colonne vertébrale qui gêne la respiration. Cela entraine des difficultés à expectorer, un encombrement, une impression de souffle court et la survenue fréquente d’infections (bronchites, pneumonies). En outre, l’atteinte des muscles abdominaux rend la toux moins efficace pour dégager les voies respiratoires.

La maladie s’accompagne également d’une atteinte du muscle cardiaque qui se contracte moins efficacement. Cette atteinte survient à un âge variable et souvent de façon silencieuse. Elle peut se manifester par un essoufflement anormal et des palpitations. Mais le plus souvent, elle est découverte au cours d’examens de contrôle (pratiqués au moins une fois par an). Il s’agit de l’une des complications majeures de la maladie, conduisant à une insuffisance cardiaque.
La maladie entraîne enfin une atteinte des muscles du tube digestif associée à des troubles du transit intestinal qui sont accrus par l’immobilisation et le manque de verticalisation. Le muscle lisse de l’intestin peine à faire progresser les aliments, avec une tendance à la constipation. Ces troubles peuvent aller de simples ballonnements à des douleurs abdominales, voire à des complications graves comme une occlusion intestinale. Une alimentation équilibrée et riche en fibres est nécessaire dès le plus jeune âge.

La myopathie de Duchenne peut aussi toucher les femmes
La présence d’une anomalie génétique sur le gène DMD peut entrainer des symptômes chez la femme. Il s’agit de crampes ou de douleurs musculaires, de fatigue musculaire, voire d’un véritable déficit musculaire pour certaines d’entre elles. De même, le muscle cardiaque peut être atteint de façon plus ou moins manifeste et évolutive. Ainsi, même en l’absence de symptômes, il est conseillé à ces femmes d’avoir une surveillance médicale, notamment cardiaque, tous les cinq ans. Quelques cas exceptionnels de jeunes filles présentant des mutations dans du gène DMD sur les deux chromosomes X ont été rapportés. Elles ont alors développé la maladie. Ce phénomène extrêmement rare ne concerne qu’une dizaine de patientes dans le monde.

Des conséquences variables allant de la fragilité osseuse aux difficultés urinaires
Une fragilité osseuse s’installe progressivement. Le manque de sollicitation mécanique des os, lié à l’immobilisation, favorise leur déminéralisation (ostéoporose). Le risque est alors la survenue de fractures au niveau des membres ou de la colonne vertébrale.
Des problèmes nutritionnels surviennent souvent. Ils se manifestent soit par une prise de poids (voire une obésité au moment de la perte de la marche) quand les apports nutritionnels deviennent supérieurs aux besoins, soit, à l’inverse, par un amaigrissement lié à une perte d’appétit, une dépression et des difficultés à avaler (troubles de la déglutition liés à l’affaiblissement de certains muscles de la gorge).

Une incontinence, correspondant à des pertes occasionnelle et incontrôlées des urines, peut apparaître à un âge variable, généralement à l’adolescence. Elle résulte de l’affaiblissement des structures qui contrôlent la miction. Le phénomène est accentué par le manque de toilettes accessibles aux personnes à mobilité réduite ou par la dépendance d’un tiers pour s’y rendre. Par ailleurs, l’immobilité et l’apport insuffisant en liquides favorisent la formation de petits calculs dans la vessie ou dans les reins (lithiase urinaire) qui sont, à terme, très douloureux.

Des troubles de la microcirculation peuvent se produire tardivement. Il s’agit le plus souvent d’une sensation de froid et de picotements au niveau des extrémités des membres, notamment des pieds, liés à un mauvais retour de sang.

Des difficultés d’apprentissage peuvent être liées à des troubles anxieux ou dépressifs ainsi qu’à l’absence de dystrophine dans le cerveau et le cervelet. L’anxiété de l’enfant face à la maladie peut également entrainer des problèmes émotionnels se manifestant par des sautes d’humeur, une certaine irritabilité, voire de l’agressivité ou une baisse des performances scolaires. Quelques enfants présentent des troubles majeurs de la communication.

La prise en charge favorise l’autonomie et la qualité de vie
Actuellement, il n’existe pas de traitement permettant de guérir de la maladie. La prise en charge des patients repose sur l’optimisation de leurs capacités musculaires ainsi que sur la prévention et le traitement des complications, notamment des complications cardiaques et respiratoires.
Les corticoïdes sont utilisés en pratique courante par la majorité des praticiens pour tenter de ralentir la progression de la maladie. Les études ont montré que ces médicaments prolongent la période de marche de deux ans en moyenne. Néanmoins, de nombreux enfants ne répondent pas à ce traitement qui entraîne au demeurant des effets indésirables importants comme la fragilisation osseuse et qui contraint les jeunes patients à un régime sévère, pauvre en sel et en sucre.
La fonction cardiaque peut quant à elle être légèrement protégée par une association de médicaments cardioprotecteurs. Il s’agit des IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion) et des bêta-bloquants indiqués dans l’insuffisance cardiaque.

Une kinésithérapie régulière (trois à cinq séances par semaine) permet d’optimiser la fonction musculaire et de prévenir la survenue d’un risque de fracture. Il est recommandé aux personnes atteintes de myopathie de Duchenne de ne pas « forcer » lors d’activités physiques et de s’arrêter avant le seuil de fatigue ou de douleur. La pratique de la natation est particulièrement adaptée. Se mettre en position debout au moins une heure par jour, si besoin au moyen d’un fauteuil ou d’un appareil verticalisateur, favorise la minéralisation du squelette. Avec le temps, l’utilisation d’un fauteuil roulant électrique donne une bonne autonomie de déplacement.
La kinésithérapie respiratoire précoce est nécessaire. En cas d’insuffisance respiratoire, une ventilation assistée sera nécessaire, notamment au moment de l’adolescence. D’autres techniques appropriées (insufflations passives, toux assistée, aide au désencombrement) aident à l’évacuation des germes. La vaccination antigrippale et anti-pneumococcique permettent également de limiter le risque d’infections.
Au moment de l’adolescence, période de forte croissance qui accélère les déformations de la colonne vertébrale, la fixation chirurgicale (arthrodèse vertébrale) maintient le dos droit et soulage les muscles respiratoires.

Les enjeux de la recherche

Des traitements curatifs attendus dans cinq à dix ans
La recherche est très active concernant cette maladie. Les objectifs sont de mieux comprendre le rôle de la dystrophine dans l’apparition des symptômes et de développer de nouvelles pistes thérapeutiques.
Parmi elles, le saut d’exon est l’une des plus prometteuses. Cette technique de « chirurgie du gène » consiste à amener la cellule à produire une version de la dystrophine plus courte que la protéine normale mais fonctionnelle, en « sautant » la partie du gène qui porte la mutation à l’origine de la maladie. Pour y parvenir, les chercheurs mettent au point de petites molécules qui vont cacher la région mutée du gène MDM aux yeux de la machinerie cellulaire chargée de la production des protéines. Plusieurs de ces médicaments sont en développement. Chacun d’entre eux s’adressent à un petit nombre de patients, en fonctions de la nature exacte des mutations à l’origine de leur maladie. L’un d’entre eux, le drisapersen (Prosensa et GSK), est en phase III de développement. Son utilisation pourrait bénéficier à environ 13 % des patients atteints de myopathie de Duchenne. En associant plusieurs de ces médicaments, la technique du saut d’exon pourrait permettre de soigner au moins 40 % des patients.

Technique du saut d'exon - Pour fabriquer une protéine, la cellule utilise les informations délivrées par un gène. Celui-ci est transcrit en une molécule d’ARN pré-messager, comportant des « briques » nommées exons entre lesquelles sont intercalées des séquences non codantes nommées introns. La maturation des ARN pré-messagers permet notamment de supprimer les introns et conduit à l’obtention d’un ARN messager qui est traduit en protéine. La technique du saut d’exon permet de supprimer un exon qui contient une mutation au cours de l'étape de maturation des ARN pré-messagers. La protéine alors obtenue est plus courte que la protéine « normale », mais elle est fonctionnelle.
L’administration de ces petites molécules thérapeutiques se fait par voie sous-cutanée. Un essai français actuellement en préparation à l’Institut de Biotherapie va tester l’efficacité de l’administration de molécules thérapeutiques encapsulées dans un virus servant de vecteur (AVV-U7). L’avantage est que ce vecteur permet de cibler non seulement les muscles squelettiques mais aussi le cœur. Les résultats obtenus chez la souris et le chien sont prometteurs et des essais chez l’homme devraient commencer en 2014-2015. Compte tenu des avancées, les premiers traitements par saut d’exon pourraient être disponibles d’ici 5 à 10 ans.

Dans le même esprit que celui du saut d’exon, des chercheurs développent l’utilisation d’une molécule nommée Ataluren qui permet à la machinerie cellulaire de passer outre une mutation qui interrompt prématurément la synthèse de la dystrophine (codon STOP).  L’Agence européenne du médicament (EMA) a autorisé la mise sur le marché conditionnelle de cette molécule en août 2014, au regard des résultats des essais cliniques en cours : ils indiquent en effet un ralentissement de l’évolution de la maladie ainsi que l’amélioration de la marche pour certains malades.
Si ces pistes sont très prometteuses, elles dépendent du type de mutation à l’origine de la maladie du patient à traiter. Une approche moins spécifique consiste à administrer directement le gène codant pour une mini-dystrophine active dans leurs cellules, via un vecteur viral
vecteur viral
Virus modifié qui sert à apporter un gène thérapeutique aux cellules.
(thérapie génique). Cette technique permettrait de soigner tous les patients, quelle que soit la mutation présente au niveau de leur gène DMD. Les premiers essais menés chez la souris montrent que cette stratégie permet de restaurer l’expression de la protéine dans de nombreux muscles squelettiques et dans le muscle cardiaque. Un essai mené en 2009 chez six malades a permis d’obtenir la synthèse de mini-dystrophines chez deux patients. Mais il a aussi soulevé le problème majeur lié à la réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
: quatre patients ont développé des anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
contre le virus vecteur. Ce problème immunologique doit être réglé avant d’aller plus loin dans cette voie. Des études sont actuellement en cours chez le chien dystrophique.
En attendant ces traitements curatifs, les chercheurs tentent d’empêcher la mort des fibres musculaires ou encore d’éliminer la fibrose
fibrose
Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.
. Cette dernière s’installe quand les cellules souches musculaires sont épuisées et que le muscle ne peut plus se régénérer, ainsi qu’en réponse à un environnement inflammatoire. Des antifibrotiques, comme l’halofuginone, sont en cours de développement.

Les chercheurs tentent également d’augmenter la force musculaire avec des inhibiteurs de myostatine. La myostatine est une protéine qui limite naturellement la croissance des fibres musculaires. De premiers essais montrent que ces inhibiteurs sont efficaces à condition de réparer au préalable les fibres musculaires. Cette technique pourrait donc intervenir dans un second temps, après une thérapie génique ou un saut d’exon.

Par ailleurs, un registre de patients permettant de recenser les personnes malades est en cours de développement. Ce projet implique l’ensemble des laboratoires français de diagnostic moléculaire et des centres de référence des maladies neuromusculaires. Il permettra de mieux comprendre les mutations du gène DMD, d’établir des corrélations génotype/phénotype ou encore de proposer des essais cliniques aux patients en fonction de leur profil génétique. Il s’agit de la base de données UMD-DMD.

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