Parkinson (maladie de)

Sous titre
La deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la destruction d’une population spécifique de neurones, les neurones à dopamine
dopamine
Hormone sécrétée par certains neurones dopaminergiques, impliquée dans le contrôle de la motricité, dans la maladie de Parkinson ou encore les addictions.
de la substance noire du cerveau. Les traitements actuels permettent de contrôler les symptômes moteurs associés à la maladie, mais ils sont sans effet sur les autres symptômes et sur la progression de la dégénérescence. Les chercheurs développent des stratégies neuroprotectrices visant à enrayer cette progression. Ils cherchent aussi comment repérer les patients à risque, pour leur administrer au plus tôt ce type de traitement.
       
Dossier réalisé en collaboration avec les professeurs Jean-Christophe Corvol, directeur du Centre d'investigation clinique de l’Institut de la moelle et du cerveau, neurologue à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris) et Stéphane Hunot, directeur de recherche CNRS/Inserm à l’Institut de la moelle et du cerveau

Comprendre la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France, après la maladie d'Alzheimer. Elle constitue en outre une cause majeure de handicap chez le sujet âgé.
Rarissime avant 45 ans, la maladie de Parkinson touche des sujets plus âgés, avec un pic autour de 70 ans : 1 % des plus de 65 ans sont concernés. Au total, entre 100 000 et 120 000 personnes sont touchées en France, et environ 8 000 nouveaux cas se déclarent chaque année. Et compte tenu du vieillissement de la population, l’incidence de la maladie progresse.

Dégénérescence des neurones à dopamine
La maladie de Parkinson se manifeste spécifiquement par la dégénérescence progressive des neurones à dopamine dans la substance noire du cerveau. La disparition de ces cellules s'accompagne de perturbations des réseaux de neurones qui leurs sont associés dans différentes zones du cerveau : au niveau du striatum, du thalamus, du noyau sous thalamique…

Les neurones dopaminergiques sont impliqués dans le contrôle des mouvements. Quand certains sont détruits, on voit apparaître les tremblements caractéristiques de la maladie de Parkinson. (Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier)
La dégénérescence des neurones à dopamine est en outre associée à la présence de corps de Lewy, dans la substance noire et dans d’autres zones du cerveau. Ils correspondent à des amas pathogènes formés par une protéine : l’α-synucléine. Naturellement présente chez les sujets sains, cette protéine est retrouvée au sein des amas pathogènes sous une forme "malade", présentant un problème de conformation qui favoriserait son agrégation anormale. Il a récemment été montré, chez l’animal, que l’α-synucléine "malade" porte l’information nécessaire et suffisante à déclencher la maladie

Une maladie sporadique
Les causes exactes de la dégénérescence neuronale sont incertaines, mais l’âge reste le principal facteur de risque. La dégénérescence des neurones dopaminergiques
dopaminergiques
Relatif à la dopamine ou au cellules sécrétant cette hormone.
serait favorisée par des facteurs génétiques et environnementaux et les mécanismes précipitant cette dégénérescence sont vraisemblablement multiples. Il pourrait s’agir de l’accumulation de radicaux libres, d’un déficit énergétique ou métabolique, ou encore d’un processus inflammatoire. Ces différentes pistes sont à l’étude.
Il existe une susceptibilité génétique à la maladie de Parkinson, mais elle est relativement faible. A ce jour, 21 variants génétiques associés à la maladie ont été identifiés en étudiant le génome de grandes cohortes de patients. L’Inserm a participé à ces travaux dans le cadre du consortium international GEOPD (pour Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease) ou IPDGC (pour International Parkinson's Disease Genomics Consortium). Cependant, aucun de ces variants n’a d’effet suffisamment fort pour être prédictif de la maladie à un niveau individuel : un sujet qui présente le profil génétique le plus défavorable voit son risque de développer la maladie multiplié par un facteur seulement égal à 2,5.

La maladie de Parkinson n’est donc généralement pas une maladie héréditaire. Cependant, il existe environ 5% de formes génétiques, liées à des mutations affectant des gènes spécifiques. Certains ont été identifiés, comme le gène de l’ α-synucléine, le gène LRRK-2 (leucine-rich repeat kinase
kinase
Enzyme capable de transférer un groupement phosphate d'une molécule à une autre pour réguler son activité.
2) ou encore le gène de la glucocerebrosidase (GBA). Toutefois, ces mutations ne sont pas systématiquement associées au développement de la maladie. Des études en cours essayent d’identifier les facteurs qui "protègent" les sujets porteurs d’une de ces mutations qui ne développent pas la maladie.
Du côté des facteurs de risque environnementaux, le rôle de l’exposition aux pesticides est bien établi. Des études de cohorte ont notamment été conduites par des chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec la Mutualité sociale agricole. Elles ont montré l’existence d’un risque accru de maladie de Parkinson chez les agriculteurs exposés aux insecticides de type organochlorés. La maladie de Parkinson fait d’ailleurs partie du tableau des maladies professionnelles du régime agricole.
Il existe aussi des facteurs environnementaux qui semblent protecteurs. C’est le cas du tabac ou encore du café, peut être en raison de leur effet stimulant sur les neurones à dopamine.
L’interaction entre les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques est aujourd’hui un grand champ d’investigation.

Une maladie chronique lentement évolutive
La maladie de Parkinson est une maladie chronique, d’évolution lente et progressive, dont le début est insidieux. La phase préclinique de la maladie, avant l’apparition des premiers symptômes, dure probablement plusieurs années. Pendant cette période, le cerveau compense la baisse de dopamine par des processus de plasticité, permettant un fonctionnement cérébral normal. Les patients restent asymptomatiques jusqu’à ce que 50 à 70% des neurones à dopamine soient détruits et que le cerveau ne soit plus en mesure de compenser.
Une triade de symptômes moteurs
Le diagnostic de la maladie de Parkinson repose sur l’existence de trois principaux symptômes moteurs. Ils ne sont pas forcément tous présents en même temps et peuvent être d’intensité variable. Ils restent longtemps asymétriques, ne touchant qu’un côté du corps. Il s’agit de :
*         L’akinésie, une lenteur dans la mise en œuvre et la coordination des mouvements. Elle interfère avec toutes les activités de la vie courante, y compris la marche.
*         L’hypertonie, une rigidité excessive des muscles. Elle peut toucher tous les muscles du corps, y compris le rachis. Elle provoque notamment une posture penchée vers l’avant.
*         Les tremblements, survenant au repos, affectant surtout les mains et les bras. Ils peuvent être intermittents et ne sont pas systématiques, épargnant environ 30% des patients.



Des symptômes non moteurs
La maladie de Parkinson se manifeste également par des symptômes non moteurs, résultant probablement des répercussions de la maladie sur des structures cérébrales non dopaminergiques :
*         problèmes de sommeil
*         perte d’odorat (anosmie)
*         troubles cognitifs
*         troubles de l’équilibre
*         douleurs
*         constipation
*         mictions urgentes
*         dépression...
Il est possible que certains de ces symptômes apparaissent avant les symptômes moteurs et soient annonciateurs de ces derniers. C’est notamment le cas des troubles du comportement en sommeil paradoxal (mouvements brusques voire violents accompagnant les rêves) : des études suggèrent que les personnes touchées par ces troubles présentent un risque accru de développer la maladie de Parkinson.

Plusieurs stades d’évolution
Il existe plusieurs stades de la maladie de Parkinson, reflétant l’évolution de sa sévérité :
*         Stade I : premiers signes unilatéraux, ne gênant pas la vie quotidienne.
*         Stade II : signes encore unilatéraux, mais entraînant une gêne.
*         Stade III : signes bilatéraux, posture modifiée, pas de handicap grave, autonomie complète.
*         Stade IV : handicap plus sévère, marche encore possible, autonomie limitée.
*         Stade V : marche impossible (fauteuil roulant, alitement), perte d’autonomie.
 

Traiter les symptômes moteurs
La prise en charge de la maladie de Parkinson consiste à compenser le déficit en dopamine par :
*         un apport exogène en précurseurs de la dopamine (L-dopa), ou grâce à des molécules qui miment son effet au niveau des neurones (agonistesagonistesMolécule activant un récepteur en s'y fixant à la place du messager habituel

de la dopamine).
*         en inhibant les enzymes qui dégradent la dopamine du cerveau (inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, inhibiteurs de la C-O-méthytransférase qui potentialisent les effets de la L-dopa).
L’efficacité de ces traitements sur les symptômes moteurs est bonne, tout au long de la maladie. Néanmoins, ces médicaments n’empêchent pas la progression de la dégénérescence neuronale : pour préserver l’efficacité du traitement, les doses doivent donc être adaptées au cours de l’évolution de la maladie.
Par ailleurs, ces traitements ne sont pas efficaces sur les symptômes non moteurs qui résultent souvent de perturbations autres que dopaminergiques. La recherche de nouveaux traitements ciblant les symptômes qui ne sont pas sensibles aux médicaments dopaminergiques est donc un défi pour les années futures
Des complications motrices après 5 à 10 ans de traitement
Généralement après cinq à dix ans de traitement, des complications contre lesquelles il est difficile de lutter surviennent. Les patients connaissent des "phases on-off" au cours desquelles l’efficacité du traitement dopaminergique varie selon les moments de la journée : des périodes de mobilité sont entrecoupées de phases d’akinésie (blocage des mouvements, avec des difficultés à la marche et des risques de chute).
Ces patients doivent également faire face à des dyskinésies, c’est à dire à des mouvements anormaux et involontaires. Ces effets indésirables, en rapport avec l’administration intermittente de L-dopa et des pics de concentration dans le cerveau, peuvent être très invalidants.
La stimulation cérébrale profonde
C’est précisément à ce stade de la maladie, chez des patients concernés par des fluctuations motrices et des dyskinésies, que la stimulation cérébrale profonde a fait les preuves de son effet bénéfique. La technique consiste à implanter des électrodes dans le noyau subthalamique, afin d’émettre des impulsions électriques grâce à un boitier implanté sous la peau.Cette approche thérapeutique concerne entre 400 et 500 personnes par an en France. Compte tenu de son caractère invasif, elle est réservée aux patients présentant un handicap important lié aux fluctuations motrices ou aux dyskinésies, et capables de supporter l’intervention (moins de 70 ans).

Structures cérébrales profondes en 3D des hémisphères droit et gauche du cerveau : en vert et en rouge, les deux noyaux sous-thalamiques (Unité Inserm 746 Visage : Vision, action et gestion de l'information en santé, Rennes)
L'administration d’apomorphine par une pompe sous-cutanée ou de L-dopa en continue par sonde gastrique sont des alternatives intéressantes permettant une stimulation continue par la dopamine. Elles peuvent notamment être proposées aux patients qui ne peuvent bénéficier de la stimulation cérébrale profonde.

Des mesures non médicamenteuses à ne pas négliger
*         La kinésithérapie entretient les muscles et les articulations. Elle améliore la marche et l’équilibre.
*         La rééducation orthophonique est parfois nécessaire pour prévenir ou corriger les troubles de la déglutition, les difficultés à parler ou encore la gêne à l'écriture.

Les enjeux de la recherche
Le ministère de la Santé a récemment créé des centres experts sur la maladie de Parkinson au sein des CHU français. L’objectif est d’améliorer la prise en charge de la maladie et de développer la recherche : un réseau de recherche est en effet adossé à ces 24 centres experts, dont 16 sont des centres labélisés pour la recherche clinique (Centre d’investigation clinique - CIC).
Les aspects fondamentaux
La découverte des causes et des mécanismes des dégénérescences neuronales et de l’apparition des symptômes est un objet de recherche important.

Ainsi, à Bordeaux, une équipe de l’Institut des maladies neurodégénératives tente de comprendre pourquoi et comment les protéines d’α-synucléine s’agglomèrent pour former les corps de Lewy et se propagent de neurone en neurone. Cette recherche pourrait aboutir à l’utilisation d’anticorps dirigés contre l’α-synucléine, pour la neutraliser et éviter sa propagation dans le cerveau des patients.
D’autres équipes étudient le rôle des mitochondries
mitochondries
Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie.
dans la dégénérescence neuronale. Les mitochondries sont les "centrales énergétiques" de la cellule. Plusieurs études font état d’une altération précoce du réseau mitochondrial au cours du processus neurodégénératif. Des travaux récents montrent que certains gènes impliqués dans des formes familiales de la maladie de Parkinson joueraient un rôle essentiel dans l’élimination des mitochondries malades, évitant ainsi leur accumulation dans le neurone. Des chercheurs Inserm du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Paris) ont montré que l’injection d’une protéine virale qui améliore la qualité du réseau mitochondrial (protéine X), réduit de moitié les dégénérescences neuronales chez des souris parkinsoniennes.
Autre piste de travail, notamment pour une équipe de l’Ecole normale supérieure de Lyon, le réticulum endoplasmique
réticulum endoplasmique
Réseau membranaire intracellulaire dans lequel s'effectue, entre autres, la synthèse des protéines.
. Ce compartiment cellulaire héberge des protéines (les "chaperones") qui permettent aux protéines nouvellement produites d’acquérir leur bonne conformation. Or, dans un contexte de maladie de Parkinson, l’accumulation d’α-synucléine dans ce compartiment perturbe la fonction des chaperonnes. Il en résulte de nombreuses protéines mal conformées, qui génèrent un stress important et durable du réticulum endoplasmique. Ce stress provoque l’émission de signaux de mort cellulaire. Cependant, si ce stress est transitoire et léger, il semble rendre plus résistant à la maladie de Parkinson, tout au moins dans des modèles d’études précliniques. Cet effet inattendu et remarquable ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.
L’inflammation cérébrale générée par la mort neuronale est encore une autre piste étudiée : les neurones malades, ou en voie de dégénérescence, émettent en effet différents signaux qui provoquent l’activation de cellules environnantes, et en particulier celle des cellules microgliales. Ces cellules sont responsables d’un processus inflammatoire local qui provoque lui-même l’arrivée d’autres cellules impliquées dans l’inflammation et défavorables à la survie des neurones résiduels : un véritable cercle vicieux se met en place.
Ces différents dysfonctionnements coexistent probablement. Les futurs traitements associeront donc certainement différentes molécules ciblant plusieurs d’entre eux.
Améliorer les traitements
Des chercheurs tentent d’améliorer l’efficacité des traitements, non seulement pour réduire les symptômes de la maladie, mais surtout pour ralentir sa progression et limiter l’apparition de complications de type "on-off" et dyskinésies. Plusieurs stratégies sont en cours de développement : nouveaux médicaments, amélioration de la chirurgie, thérapie cellulaire, thérapie génique...
Le développement de nouveaux médicaments ciblant les symptômes moteurs et non moteurs est en cours. Les pistes thérapeutiques actuelles reposent sur la modulation des systèmes contrôlant le mouvement indépendamment de la dopamine (systèmes glutamatergiques, adénosinergiques ou sérotoninergiques
sérotoninergiques
Relatif à la sérotonine (neuromodulateur).
). Le réseau de recherche clinique pour la maladie de Parkinson (NS-Park) a été récemment labellisé pour promouvoir ces études en France et mettre en œuvre des études à dimension Européenne.
Améliorer la stimulation cérébrale profonde est un second objectif. Les chercheurs tentent d’identifier les zones du cerveau les plus pertinentes à cibler pour lutter contre l’ensemble des symptômes associés à la maladie de Parkinson. Cette technique est actuellement réservée aux patients dont la maladie est "ancienne", avec plus de dix ans d’évolution, mais de récents travaux suggèrent qu’elle pourrait être bénéfique plus précocement, après seulement quelques années d’évolution. Cela soulève la question de savoir qui il faut opérer en priorité : les patients les plus sévèrement atteints ou ceux qui sont à risque d’évolution sévère ? Une étude devrait en outre bientôt débuter pour tester l'intérêt de cette approche chez les patients âgés de plus de 70 ans.

La thérapie cellulaire est une autre approche thérapeutique en développement. Elle consiste à injecter des neurones fonctionnels pour remplacer les neurones dégénérés. Depuis les années 2000, il est en effet possible d’obtenir des neurones à dopamines différenciés et fonctionnels à partir de cellules souches embryonnaires. Des essais ont eu lieu chez l’homme, mais les bénéfices cliniques sont mitigés : rien ne permet de trancher sur l’efficacité de cette technique complexe par rapport aux médicaments ou à la stimulation cérébrale profonde. La recherche se poursuit néanmoins. L’idée est maintenant de procéder à une greffe à partir de cellules souches issues du patient lui-même, pour éviter les incompatibilités entre donneurs et receveurs, et donc le risque de rejet de greffe.

Etat de la recherche : Greffer des neurones

Greffer des neurones - reportage – 3 min – film extrait de la série Etat de la recherche (plateforme Corpus) - 2014
L’utilisation de la thérapie génique est également étudiée. L’idée est de soigner grâce à des gènes qui s’exprimeraient dans le cerveau, afin d’y produire de la dopamine en continu. Les résultats d’un essai de phase I coordonné à l'hôpital Henri-Mondor (Créteil) sont encourageants. Les chercheurs ont introduit trois gènes codants pour des enzymes nécessaires à la synthèse de dopamine dans un vecteur viral
vecteur viral
Virus modifié qui sert à apporter un gène thérapeutique aux cellules.
. Ils ont ensuite injecté ce vecteur dans le striatum de quinze patients présentant des complications motrices. Une production de dopamine et une amélioration de certains symptômes moteurs ont été obtenues. Un essai clinique de phase II devra quantifier l’efficacité de cette thérapie à court, mais aussi à long terme : en effet, cette technique n’empêche pas la dégénérescence des neurones.

Ralentir la dégénérescence
Les chercheurs tentent par ailleurs de développer des thérapeutiques permettant de ralentir ou même de stopper la progression de la dégénérescence : cela marquerait une avancée considérable dans la lutte contre la maladie de Parkinson.
Ils s’intéressent dans ce but, à des médicaments neuroprotecteurs. Ainsi, un essai thérapeutique conduit au CIC de Toulouse a montré qu’un inhibiteur de la monoamine oxydase, la rasagiline, pourrait ralentir la progression de la maladie. Cet effet est cependant modeste. L’utilisation d’autres molécules neuroprotectrices est actuellement à l’étude.
Une autre piste pourrait s’avérer intéressante : celle des facteurs neurotrophiques. Il s’agit de protéines secrétées dans le cerveau qui contribuent au développement et au fonctionnement des cellules nerveuses. L’idée serait de les utiliser pour préserver les neurones dopaminergiques et favoriser leur croissance. Ces protéines ne sont pas directement injectables dans le cerveau et doivent donc être "administrées" par thérapie génique. Des essais cliniques ont déjà été conduits. Ils s’avèrent concluants en termes d’expression des protéines thérapeutiques dans le cerveau, mais aucune amélioration des symptômes n’a été constatée. Des progrès restent donc à faire dans ce domaine.
L’utilisation de chélateurs de fer constitue une autre approche en cours de développement. Un chélateur de fer est une molécule capable de se fixer au fer pour former un complexe qui sera éliminé dans les urines. Or la substance noire des patients parkinsoniens présente une forte concentration en fer, associée à la formation de radicaux libres délétères pour les neurones. Les résultats des premiers essais sont encourageants. Ils doivent être confirmés dans le cadre d’un essai qui sera réalisé à l’échelle européenne, piloté par le CHU de Lille, l’Inserm et le réseau NS-Park.

Dépister le plus tôt possible

La recherche sur les médicaments neuroprotecteurs s’accompagne du besoin de dépister les patients le plus précocement possible : l’objectif, à terme, est de pouvoir administrer le traitement dès le début de la dégénérescence, si possible avant même l’apparition des symptômes. C’est pourquoi un effort considérable de recherche se focalise sur l’identification de marqueurs radiographiques ou biologiques de la neurodégénérescence. Actuellement, aucun test sanguin ou méthode d’imagerie ne permet de suivre l’évolution de la maladie de Parkinson.
Les chercheurs tentent de mettre en évidence des marqueurs en étudiant des cohortes de patients à risque de développer la maladie (sujets porteurs de mutations génétiques ou ayant des symptômes "précurseurs" de la maladie). Ces études s’étaleront sur plusieurs années. Elles comportent des examens cliniques, des explorations du sommeil, des IRM cérébrales, des échographies de la substance noire (pour visualiser les dépôts de fer), des examens par imagerie nucléaire (PET)... Plusieurs cohortes sont actuellement suivies en France et dans le cadre de collaborations internationales afin d’augmenter les chances de trouver ces marqueurs.

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Schizophrénie

Sous titre
Intervenir au plus tôt pour limiter la sévérité des troubles

La schizophrénie est une maladie psychiatrique caractérisée par un ensemble de symptômes très variables : les plus impressionnants sont les délires et les hallucinations, mais les plus invalidants sont le retrait social et les difficultés cognitives. Aujourd’hui, une prise en charge adaptée permet d’obtenir une rémission durable chez un tiers des patients. Les chercheurs tentent de mieux comprendre la pathologie et ses facteurs de risque. Ils cherchent aussi à identifier des marqueurs de sa survenue et de son évolution. Leur objectif : être en mesure d’intervenir le plus tôt possible et de prévenir la sévérité de la maladie.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Marie-Odile Krebs, directeur de recherche à l’Inserm (unité 894), professeur de psychiatrie à l’université Paris Descartes et chef de service à l’hôpital Sainte-Anne à Paris

Comprendre la schizophrénie
La schizophrénie concerne environ 0,7% de la population mondiale, dont 600 000 personnes en France. Elle sévit dans toutes les régions du monde mais semble plus fréquente en milieu urbain et chez les migrants. Elle se déclare le plus souvent à l’adolescence, entre 15 et 25 ans. Elle peut être diagnostiquée plus tôt, mais très rarement chez des enfants. Dans 35 % à 40 % des cas, elle se manifeste par des débuts aigus, avec des bouffées délirantes. Une hospitalisation est souvent nécessaire lors du premier épisode.
La maladie touche aussi bien les femmes que les hommes. Toutefois, d’après certaines études, elle pourrait être plus précoce et plus invalidante chez ces derniers.

Des symptômes très variables
Les symptômes de la schizophrénie sont très hétérogènes d’un patient à l’autre et évoluent souvent au cours de la maladie.  
Les cliniciens les classent en trois groupes :
*         Les symptômes positifs sont les plus impressionnants : un sentiment de persécution (paranoïa), une mégalomanie, des idées délirantes bizarres, invraisemblables et excentriques, mais également d’hallucinations sensorielles. Ces dernières sont le plus souvent auditives, avec une ou plusieurs voix discutant des pensées du patient. Elles peuvent aussi être visuelles, olfactives, tactiles ou gustatives.
*         Les symptômes négatifs correspondent à un appauvrissement affectif et émotionnel avec une mise en retrait par rapport à la famille et la société. Les cliniciens parlent souvent d’"émoussement" de l’émotivité, de la communication et de la volonté. Les patients s’isolent, présentent une perte d’intérêt, une difficulté à entreprendre des actions et paraissent insensibles au monde extérieur.
*         Il existe par ailleurs une désorganisation de la pensée, des paroles, des émotions et des comportements. Les patients évoquent des sentiments contradictoires dans une même discussion, tiennent des discours incohérents. A ces symptômes s’ajoutent très souvent une baisse de l'attention, de la concentration, de la mémoire ou encore de la compréhension. Cela se traduit notamment par une incapacité à planifier des tâches simples, comme faire son travail ou des courses, source d’un handicap majeur dans la vie quotidienne.
La présence de symptômes positifs facilite le diagnostic de la maladie. A l’inverse, des symptômes négatifs peuvent être associés à une dépression, retardant parfois le diagnostic de plusieurs années.

Un tiers des patients en rémission durable
La schizophrénie est une maladie chronique qui évolue en général par phases aiguës dans les premières années, puis qui se stabilise avec des symptômes résiduels d'intensité variable selon les sujets. Le pronostic varie en fonction des caractéristiques de la maladie. Il dépend aussi de la qualité du soutien psychosocial, de l'accès aux soins et de l'adhésion du patient à sa prise en charge. Il existe des facteurs de bon pronostic, comme le fait d’être une femme, d’être dans une situation sociale et familiale stable lors du premier épisode psychotique, d’avoir conscience de sa maladie et de participer activement au suivi avec les médecins, ou encore de bénéficier d’une prise en charge rapide dès les premiers troubles psychotiques. D’autres facteurs sont au contraire moins favorables, notamment le fait d’être de sexe masculin, en situation d’isolement social et de célibat, avoir des antécédents familiaux, une progression rapide des symptômes négatifs, ou encore une longue période de latence avant les premiers soins.
Au final, environ un tiers des patients sont en rémission durable après quelques années de traitement : ils reprennent une vie sociale, professionnelle et affective. Chez les autres, la maladie persiste dans le temps avec des symptômes à peu près contrôlés grâce à un suivi médical, mais avec des rechutes possibles. Restent malheureusement 20 à 30 % de sujets peu répondeurs aux traitements.

Une dangerosité surtout contre soi-même
Pendant la phase aigüe de la maladie, les patients ont une qualité de vie très altérée. Environ la moitié des patients souffrant de schizophrénie fait au moins une tentative de suicide dans sa vie et 10 % en meurent. En dépit de l’emphase donnée à certains faits divers, les patients dangereux pour la société sont une minorité. Seuls de rares cas donnent lieu à des accès de violence au cours d’une crise, et cette agressivité est le plus souvent tournée vers le patient lui-même.

Une affaire de génétique et d’environnement
La schizophrénie est une maladie complexe dont la survenue repose sur la présence d’éléments génétiques et environnementaux.
Composante génétique de la maladie
Il existe à priori deux types de prédisposition génétique à la maladie :
*         la présence chez un individu de plusieurs variants génétiques associés à un léger sur-risque de développer la maladie, qui augmentent sa vulnérabilité à des facteurs de risque environnementaux. Des travaux consistant à rechercher des gènes de susceptibilité à la maladie chez un grand nombre de patients (genome wide association) ont permis de détecter certains de ces gènes. Mais l’hétérogénéité du trouble et le faible effet de ces variations génétiques rendent difficile leur identification formelle.
*         la présence de mutations ponctuelles, rares mais à effet majeur, qui exposent à un risque beaucoup plus important. Certaines de ces mutations pourraient altérer des gènes impliqués dans la plasticité neuronale, c’est à dire dans la capacité des neurones à modifier leur activité en fonction de leur environnement (nouvelles connexions, nouvelles propriétés…) pour optimiser le fonctionnement cérébral.
Au total, probablement près de 10 % de la population serait porteuse de certains facteurs de vulnérabilité à la schizophrénie. Mais, rappelons-le, la maladie touche moins de 1 % des individus. En outre, chez deux vrais jumeaux qui ont le même patrimoine génétique, le risque de schizophrénie de l’un est de 30 à 40 % si l’autre est malade. Ainsi, même en présence de variants génétiques à effet majeur, la génétique n’explique pas à elle seule la survenue de la maladie : elle dépend également de l’environnement.

Composante environnementale de la maladie
Le poids réel des facteurs environnementaux est encore mal connu, mais des travaux suggèrent que certains éléments influençant le développement cérébral (comme des problèmes au cours du développement fœtal en raison d’incompatibilité rhésus ou de complications liées à une grippe contractée pendant la grossesse) pourraient entrainer un risque de développer une schizophrénie par la suite. D’autres facteurs de risque plus tardifs sont montrés du doigt comme déclencheurs de la maladie : La consommation de substances psychogènes comme le cannabis est l’un d’entre eux. Il est maintenant établi que l’usage régulier de cannabis avant 18 ans double le risque de schizophrénie. Le fait de vivre en milieu urbain ou encore d’être enfant issu de l’immigration semble également jouer un rôle.
La maladie est par ailleurs associée à des anomalies anatomiques au niveau du cerveau : anomalies de la substance grise (les corps cellulaires des neurones et des glies) et de la substance blanche
substance blanche
Zone du cerveau constituée d’axones, les prolongements cellulaires des neurones.
(les fibres nerveuses, axones
axones
Prolongement de neurones
et dendrites, permettant la communication entre neurones), déficit du neuropile (tissu interstitiel de la substance grise), déficit oligodendrocytaire, perte de myéline
myéline
Substance protectrice qui entoure les fibres nerveuses.
(gaine lipidique des fibres nerveuses).

Prise en charge médicamenteuse et psychosociale
La prise en charge de la maladie est difficile en raison de la multiplicité et de la diversité des symptômes. Elle dépend du profil de chaque patient. Du fait du manque de connaissances relatives aux bases biologiques et environnementales de la maladie, les traitements et thérapies sont essentiellement symptomatiques. Ils améliorent néanmoins la vie des patients et peuvent conduire à une rémission durable.
Après l’arrivée en 1952 du premier neuroleptique, la chlorpromazine, les antipsychotiques (clozapine, rispéridone, olanzapine, aripiprazole) ont révolutionné la vie des patients principalement atteints de symptômes positifs. Ces médicaments ne "guérissent" pas la maladie, mais ils atténuent ses symptômes et réduisent les taux de rechute. Ils permettent aussi aux patients d’accéder à la prise en charge psychosociale (réinsertion) ou à la remédiation cognitive (voir plus loin). La difficulté reste néanmoins de faire adhérer les patients à leur traitement sur le long terme (au moins deux ans après un premier épisode, et plus de cinq ans après un second épisode). Beaucoup des patients sont dans le déni, ou interrompent leur traitement après quelques mois, dès qu’ils se sentent mieux ou en raison d’effets indésirables (en particulier la prise de poids). Ils rechutent alors. Le contrôle de la maladie passe par l’observance du traitement.
Malheureusement, les antipsychotiques sont peu (ou pas) efficaces pour atténuer les symptômes négatifs et la désorganisation.
La stimulation magnétique transcranienne semble parfois efficace chez des patients résistants aux traitements, ou en adjonction aux antipsychotiques. Mais les modalités de son utilisation doivent encore être optimisées. Cette thérapie consiste à appliquer un champ magnétique sur une zone du cerveau pendant quelques secondes. Quelques séances menées sur une courte période peuvent permettre de réduire drastiquement la survenue d’hallucinations et atténuer les symptômes négatifs pendant plusieurs mois.
Dans les formes de la maladie sévères ou résistantes, l’électroconvulsivothérapie (électrochocs) peut être indiquée. C’est notamment le cas chez certains patients souffrant de formes catatoniques (perturbations psychomotrices particulières), désorganisées ou associées à des troubles de l’humeur.
Pour traiter les symptômes de désorganisation, la réhabilitation (ou remédiation) cognitive est privilégiée. Il s’agit d’une technique non médicamenteuse qui consiste à identifier les différentes composantes cognitives altérées par la maladie (troubles attentionnels, mémorisation, exécution…) et à trouver des solutions pour guérir ou contourner ces troubles, à travers des jeux de rôles, des exercices ou encore une éducation à sa propre maladie. L’objectif est de permettre au patient de retrouver une vie la plus normale possible. Cette approche d’origine anglo-saxonne se développe beaucoup en France. Elle se pratique le plus souvent sous forme d’entretiens individuels entre le patient et un professionnel de santé formé à cette thérapie (psychologue, infirmier…), au rythme de deux à trois séances par semaine pendant environ 3 à 6 mois.
Des thérapies cognitivo-comportementales
thérapies cognitivo-comportementales
Traitement des difficultés du patient dans « l’ici et maintenant » par des exercices pratiques centrés sur les symptômes observables au travers du comportement.
aident également le patient à éviter l’enfermement sur lui-même et la désocialisation progressive. Ces thérapies peuvent aborder des dimensions émotionnelles (angoisse, estime de soi, gestion du stress), sociales (hygiène de vie, motivation à entreprendre et aller vers les autres), ou encore médicales (réduire la consommation de substances psychogènes, éducation sur sa maladie).

Les enjeux de la recherche

Mieux comprendre l’action des facteurs de risque
Les chercheurs tentent actuellement de mieux comprendre l’influence des facteurs génétiques et environnementaux dans le déclenchement et l’évolution de la maladie. L’espoir est de pouvoir mettre en place des mesures de prévention, mais aussi de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettront de traiter la cause de la maladie, et non plus seulement ses symptômes.
Certaines études suggèrent que l’incidence
incidence
Nombre de cas nouveaux d'une maladie, apparus durant une période de temps donnée.
de la schizophrénie serait plus élevée en milieu urbain. Un projet européen (EU-GEI, pour European network of national schizophrenia networks studying gene-environment interactions), dont le but est d’étudier les déterminants génétiques et environnementaux de la schizophrénie, s’intéresse notamment à ce phénomène. En France, les incidences de la maladie dans les territoires de Clermont-Ferrand et de Créteil seront comparées. Le stress pourrait être en cause, mais également l’immunité (stimulée en ville du fait de l’exposition plus importante à des agents pathogènes transmissibles). Des infections précoces par des rétrovirus
rétrovirus
Virus dont le génome est constitué d’ARN : copié en ADN, il s’insère dans le génome de la cellule infectée.
ou la toxoplasmose sont par exemple associées à un sur-risque de schizophrénie selon certaines études.
Les chercheurs s’intéressent par ailleurs aux problèmes de développement cérébral qui pourraient être associés à certaines schizophrénies. Des travaux ont montré que certains autistes développent parfois une forme de schizophrénie atypique.

Attention au cannabis
La consommation de cannabis semble doubler le risque de schizophrénie, mais avec une grande hétérogénéité en fonction des individus. Cet effet dépendrait de la dose, de la teneur du produit en THC (delta-9-tétrahydrocannabinol, le principal composé psychotomimétique de cette drogue), de la durée d’utilisation et, surtout, de l’âge d’exposition et des susceptibilités génétiques individuelles. Des travaux conduits à l’Inserm ont récemment montré que les consommateurs les plus sensibles aux effets psychotiques du cannabis présentent des variants génétiques particuliers. Ce facteur de risque préoccupe particulièrement les chercheurs puisque le cannabis est préférentiellement consommé à l’adolescence, période de maturation cérébrale et d’apparition de la maladie.

A la recherche de marqueurs prédisant l’évolution et différenciant les formes de schizophrénie

Une prise en charge précoce évite une dégradation de l’état de santé du patient et un isolement trop marqué. C’est pourquoi les cliniciens cherchent à identifier des marqueurs de survenue et d’évolution de la maladie au stade précoce, dès la phase "prodromique" qui précède l’arrivée des symptômes de plusieurs années. L’étude européenne EU-GEI comprend justement une étude de population composée de sujets présentant des signes pouvant être annonciateurs de schizophrénie. L’objectif est de mieux comprendre les facteurs qui président à la transition vers la psychose. Les signes avant-coureurs dont il est ici question peuvent être un début d’isolement, un absentéisme scolaire, un malaise social, des émotions floues ou contradictoires, des angoisses... Après ces symptômes non spécifiques, des symptômes atténués ou fugaces apparaissent. Les personnes répondant à certains de ces critères cliniques ont une probabilité d’environ 1/3 de faire une transition psychotique dans les deux ans.
Cette identification précoce reste périlleuse. Les critères cliniques dont disposent les médecins sont peu spécifiques, et pas toujours fiables. Des marqueurs génétiques ou moléculaires complémentaires seraient nécessaires. Mais à ce jour, aucun n’a été identifié. Et la grande hétérogénéité des symptômes que présentent les patients complique cette quête : il est difficile d’établir des profils de patients cohérents, permettant l’étude d’un éventuel arrière-plan génétique commun. En outre, cette hétérogénéité suggère qu’il existe non pas une forme de schizophrénie mais plusieurs, avec leurs caractéristiques cliniques et biologiques propres. Ces différentes formes nécessitent peut être des prises en charge médicales particulières et personnalisées. Elles doivent d’abord être classifiées pour qu’on puisse les identifier clairement. Des études de cohortes sont nécessaires pour progresser dans cette voie, incluant en particulier des personnes âgées de 15 à 25 ans, période de vulnérabilité à certains facteurs de risque environnementaux, période critique pour l’apparition de la maladie et période déterminante pour le pronostic à moyen terme.
En attendant, l’orientation rapide des jeunes en rupture scolaire ou sociale vers des consultations spécialisées est pertinente : elle permet une évaluation précise et multidisciplinaire de la situation. Le cas échéant, elle permet aussi de tenter d’enrayer la dérive, et de prévenir le risque d’une possible transition vers une schizophrénie chez les sujets apparemment vulnérables.

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Consommation d’aliments ultra-transformés et risque de cancer

COMMUNIQUÉ | 15 FÉVR. 2018 - 10H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

SANTÉ PUBLIQUE

Une nouvelle étude associant des chercheurs de l’Inserm, de l’Inra et de l’Université Paris 13 (Centre de recherche épidémiologie et statistique Sorbonne Paris Cité, équipe EREN) suggère une association entre la consommation d’aliments ultra-transformés et le sur-risque de développer un cancer. Au total, 104 980 participants de la cohorte française NutriNet-Santé ont été inclus. Au cours du suivi (8 ans), 2 228 cas de cancers ont été diagnostiqués et validés. Une augmentation de 10% de la proportion d’aliments ultra-transformés dans le régime alimentaire s’est révélée être associée à une augmentation de plus de 10% des risques de développer un cancer au global et un cancer du sein en particulier. Parmi les différentes hypothèses qui pourraient expliquer ces résultats, la moins bonne qualité nutritionnelle globale des aliments ultra-transformés ne serait pas la seule impliquée, suggérant des mécanismes mettant en jeu d’autres composés (additifs, substances formées lors des process industriels, matériaux au contact des aliments, etc.). Ces résultats doivent donc être considérés comme une première piste d’investigation dans ce domaine et doivent être confirmés dans d’autres populations d’étude. Notamment, le lien de cause à effet reste à démontrer. Cette étude est publiée le 15 février 2018 dans le British Medical Journal.

Durant les dernières décennies, les habitudes alimentaires se sont modifiées dans le sens d’une augmentation de la consommation d’aliments ultra-transformés qui contribuent aujourd’hui à plus de la moitié des apports énergétiques dans de nombreux pays occidentaux. Ils se caractérisent souvent par une qualité nutritionnelle plus faible, mais aussi par la présence d’additifs alimentaires, de composés néoformés et de composés provenant des emballages et autres matériaux de contact.
Des études récentes ont montré des associations entre la consommation d’aliments ultra-transformés et un risque accru de dyslipidémies, de surpoids, d’obésité, et d’hypertension artérielle. Toutefois, aucune étude n’a porté sur le risque de cancer, alors que des expérimentations chez l’animal suggèrent de potentiels effets cancérogènes de plusieurs composants habituellement présents dans les aliments ultra-transformés.
Au total, 104 980 participants de la cohorte française NutriNet-Santé (suivis entre 2009 et 2017) ont été inclus. Les données alimentaires ont été recueillies à l’entrée dans l’étude à l’aide d’enregistrements de 24h répétés, conçus pour évaluer la consommation habituelle des participants pour 3300 aliments différents. Ceux-ci ont été classés en fonction de leur degré de transformation par la classification NOVA (voir encadré ci-dessous).

Au cours du suivi, 2 228 cas de cancers ont été diagnostiqués et validés. Une augmentation de 10% de la proportion d’aliments ultra-transformés dans le régime alimentaire s’est révélée être associée à une augmentation de plus de 10% des risques de développer un cancer au global et un cancer du sein en particulier. Ces résultats étaient significatifs après prise en compte d’un grand nombre de facteurs sociodémographiques et liés au mode de vie, et également en tenant compte de la qualité nutritionnelle de l’alimentation. Ceci suggère que la moins bonne qualité nutritionnelle globale des aliments ultra-transformés ne serait pas le seul facteur impliqué dans cette relation.

Ces résultats doivent être considérés comme une première piste d’investigation dans ce domaine et doivent être confirmés dans d’autres populations d’étude. Notamment, le lien de cause à effet reste à démontrer. De même, d’autres études sont nécessaires afin de mieux comprendre l’impact relatif des différentes dimensions de la transformation des aliments (composition nutritionnelle, additifs alimentaires, matériaux de contact et contaminants néoformés) dans ces relations.
Pour poursuivre ces travaux, l’équipe de recherche lance actuellement un nouveau programme sur les additifs alimentaires, dont l’objectif principal sera d’évaluer les expositions alimentaires usuelles à ces substances et d’étudier leurs effets potentiels sur la santé et la survenue de maladies chroniques. Ceci sera rendu possible grâce à une évaluation précise et répétée de l’exposition alimentaire dans la cohorte NutriNet-Santé (mais également des compléments alimentaires et des médicaments), incluant les marques et noms commerciaux des aliments industriels consommés. Ce dernier point est fondamental pour estimer de manière précise l’exposition aux additifs au niveau individuel étant donné la grande variabilité des compositions entre les marques. Le recrutement de nouveaux volontaires pour participer à l’étude NutriNet-Santé se poursuit. Il suffit pour cela de s’inscrire en ligne (www.etude-nutrinet-sante.fr) et de remplir des questionnaires, qui permettront aux chercheurs de faire progresser les connaissances sur les relations entre nutrition et santé et ainsi d’améliorer la prévention des maladies chroniques par notre alimentation.
 

Définition et exemples d’aliments ultra-transformés
La classification NOVA permet de catégoriser les aliments selon 4 groupes, en fonction de leur degré de transformation industrielle (aliments peu ou pas transformés, ingrédients culinaires, aliments transformés, aliments ultra-transformés). Cette étude portait sur le groupe des «aliments ultra-transformés», qui comprend par exemple les pains et brioches industriels, les barres chocolatées, les biscuits apéritifs, les sodas et boissons sucrées aromatisées, les nuggets de volaille et de poisson, les soupes instantanées, les plats cuisinés congelés ou prêts à consommer, et tous produits transformés avec ajout de conservateurs autre que le sel (nitrites par exemple), ainsi que les produits alimentaires principalement ou entièrement constitués de sucre, de matières grasses et d’autres substances non utilisées dans les préparations culinaires telles que les huiles hydrogénées et les amidons modifiés. Les procédés industriels comprennent par exemple l’hydrogénation, l’hydrolyse, l’extrusion, et le prétraitement par friture. Des colorants, émulsifiants, texturants, édulcorants et d’autres additifs sont souvent ajoutés à ces produits.

Exemples :
-Les compotes de fruits avec seulement du sucre ajouté sont considérées comme des «aliments transformés», tandis que les desserts aux fruits aromatisés avec du sucre ajouté, mais également des agents texturants et des colorants sont considérés comme des «aliments ultra-transformés».
-Les viandes rouges ou blanches salées sont considérées comme des «aliments transformés» alors que les viandes fumées et/ou avec des nitrites et des conservateurs ajoutés, comme les saucisses et le jambon, sont classées comme «aliments ultra-transformés».

-De même, les conserves de légumes uniquement salées sont considérées comme des «aliments transformés» alors que les légumes industriels cuits ou frits, marinés dans des sauces et/ou avec des arômes ou texturants ajoutés (comme les poêlées industrielles de légumes) sont considérés comme des «aliments ultra-transformés».

Source : Monteiro CA, Cannon G, Moubarac JC, Levy RB, Louzada MLC, Jaime PC. The UN Decade of Nutrition, the NOVA food classification and the trouble with ultra-processing. Public Health Nutr 2018;21:5-17. http://dx.doi.org/10.1017/S1368980017000234

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Les promesses de l’optogénétique pour aider à mieux traiter les TOC

COMMUNIQUÉ VIDÉO | 07 JUIN 2013 - 10H21 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Grâce à un travail mené au Massachusetts Institute of Technology de Boston, Eric Burguière, chercheur à l’Inserm au sein du centre de recherche de l’ICM et ses collaborateurs ont réussi à réduire le comportement compulsif de souris à l’aide de l’optogénétique, une technique alliant stimulation lumineuse et génie génétique. En stimulant par la lumière des neurones bien spécifiques dans le cerveau, les chercheurs ont rétabli un comportement normal chez des souris présentant à l’origine des comportements répétitifs pathologiques comparables à ceux observés chez les patients atteints de TOC.
Ces résultats sont publiés dans la revue Science le 7 juin 2013

Lumière sur les TOC

Les comportements répétitifs sont caractéristiques d’un certain nombre de maladies neuropsychiatriques, notamment dans le TOC où ils peuvent se développer de manière compulsive au point de devenir un véritable handicap pour la vie quotidienne (se laver les mains jusqu’à 30 fois par jour, vérifier à l’excès qu’une porte est bien verrouillée etc.). Le TOC touche 2-3% de la population et en France on estime que plus d’un million de personnes sont atteintes de ce trouble.
Le traitement habituel du TOC consiste à utiliser des traitements pharmacologiques (antidépresseurs, neuroleptiques) et/ou des psychothérapies comportementales. Toutefois malgré ces combinaisons thérapeutiques, des symptômes sévères persistent chez environ un tiers des patients. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes cérébraux qui sont à l’origine de ces comportements répétitifs pour mieux pouvoir les traiter.
De précédentes études en neuroimagerie ont permis d’identifier chez les personnes atteintes de TOC, des dysfonctionnements dans des circuits de neurones situés entre l’avant du cerveau (cortex orbitofrontal) et des structures cérébrales plus profondes (les ganglions de la base).

Dans cette nouvelle étude, Eric Burguière et ses collaborateurs (au laboratoire du Pr. Ann Graybiel au MIT) ont concentré leurs recherches sur ce circuit de neurones pour, à la fois examiner sa fonction en détail et développer une approche pour traiter les comportements compulsifs chez un modèle mutant de souris.

 Chez ces souris mutantes, les comportements compulsifs se traduisent  par des toilettages répétés tout au long de la journée pouvant déclencher des lésions cutanées.

 D’un point de vue physiologique, ces animaux n’expriment pas une protéine (du a l’absence du gène Sapap3) normalement présente dans les synapses des neurones du striatum, une structure faisant partie des ganglions de la base et associée à des fonctions telles que l’apprentissage de séquences, l’émergence d’habitudes, ou encore la prise de décision.

Grâce à ce modèle de souris, des premières observations ont permis aux chercheurs de montrer que l’émergence des compulsions chez les souris mutantes était due à un déficit d’inhibition comportementale. Les souris ne peuvent pas réprimer l’action de toilettage même lorsque cela n’est pas nécessaire. Ils ont ensuite pu montrer, grâce a des enregistrements de l’activité des neurones, que la défaillance de communication dans le cerveau entre le néocortex et le striatum conduit à une hyperactivité des neurones du striatum chez ces souris.

L’apport de la lumière
 Pour vérifier cette hypothèse, ils ont eu recours à l’optogénétique. Cette méthode consiste à modifier les neurones précédemment identifiés pour leur faire exprimer des protéines sensibles à la lumière, appelées opsines. Grâce à cette sensibilité accrue des cellules neuronales à la lumière, il devient possible de contrôler leur activité en les excitants ou au contraire en les inhibant via un simple faisceau lumineux.

Lorsque les chercheurs ont excité par stimulations lumineuses les neurones du cortex qui envoient des messages vers le striatum, les comportements compulsifs des souris ont été largement atténués. En revanche, en dehors de ces périodes de stimulation, les comportements compulsifs réapparaissaient.

« Nos découvertes montrent que la stimulation sélective du circuit peut rétablir un comportement normal chez des souris présentant à l’origine des comportements répétitifs pathologiques et qui ressemblent à des comportements observés chez certains patients atteints de TOC » précise Eric Burguière.

Cette étude est prometteuse d’un point de vue méthodologique car elle montre que l’approche avec la technique d’optogénétique pourra permettre d’identifier le rôle de circuiteries neuronales du cerveau qui, si elles sont dysfonctionnelles, peuvent provoquer des comportements pathologiques.
Pour le chercheur, cette étude est également intéressante du point de vue des perspectives cliniques. « J’ai effectivement choisi d’effectuer mon retour en France dans une équipe de l’Inserm[1] pour étudier en parallèle les effets physiologiques et comportementaux de stimulation cérébrale profonde chez des patients souffrant de TOCs, et chez des souris avec la technique d’optogénétique, et ce, afin de mieux comprendre l’effet de ces stimulations.


L’optogénétique : une technique récente pleine de promesses

Née au milieu des années 2000, l’optogénétique est une technique qui combine les apports de l’optique et du génie génétique. Elle consiste à modifier génétiquement certaines cellules neuronales pour les rendre sensibles à la lumière. Le but ? Activer ou inhiber à distance une sous population neuronale précise grâce à un rayon de lumière ; et sans affecter les cellules voisines contrairement à la stimulation électrique. L’intérêt ? Étudier les relations causales entre l’activité de voies cérébrales ciblées et les comportements qu’elles contrôlent.


[1] (Equipe BEBG dirigée par le Dr. Luc Mallet à l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière) grâce à une aide apportée par la fondation FondaMental.

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