L' HORLOGE  MOLÉCULAIRE

L’horloge moléculaire est, en génétique, une hypothèse qui permet de dater la distance temporelle qui sépare deux espèces de leur ancêtre commun. Des recherches ont permis de constater que le taux d'accumulation des mutations dans le génome d'organismes différents est du même ordre de grandeur dans des régions homologues (régions soumises à la même pression de sélection).
L'accumulation sera maximale pour des régions qui ne sont pas soumises à la pression de sélection naturelle (ne codant pas pour des gènes) et minimale dans les parties du génome soumises à une forte pression (c'est-à-dire les régions codant pour des fonctions essentielles à la survie de l'organisme).
L'horloge moléculaire : des secondes, des minutes et des heures
Chaque séquence accumule les mutations à un rythme qui lui est propre et qui est dicté par l'intensité de la pression de sélection à laquelle elle est soumise. Pour reconstituer des phylogénies (dater la divergence entre deux espèces), on peut utiliser différentes molécules comme on utilise les aiguilles d'une montre pour calibrer l'horloge :
    •    la trotteuse des secondes (taux de mutation important, par exemple un pseudogène) pour des événements récents (études des sous-populations au sein d'une espèce) ;
    •    l'aiguille des minutes (taux de mutation moyen, par exemple le cytochrome C) pour l'analyse d'un passé proche ;
    •    l'aiguille des heures (taux de mutations faible : les histones) pour l'étude d'un passé lointain.
La vitesse d'évolution de la séquence est du même ordre de grandeur au sein d'une même classe fonctionnelle de protéines et elle est différente pour des protéines qui ont des fonctions différentes : la vitesse d'évolution de la sérum-albumine est toujours plus importante que celle du cytochrome C. Ces différences de vitesse dépendent à la fois de la probabilité qu'une substitution apparaisse et de sa compatibilité avec la survie de l'organisme.
Si l'on admet cette théorie, et que l'on connaît le taux d'accumulation des mutations, il est possible d'estimer le temps de divergences d'espèces en comparant leur diversité moléculaire.
Arguments contre l'horloge moléculaire
La théorie de l'horloge moléculaire est remise en cause et plusieurs arguments ont été développés :
    •    l'horloge moléculaire ne serait pas constante (Goodman). Ainsi, les mutations avantageuses se fixeraient plus rapidement lors de la formation de nouvelles espèces ;
    •    l'horloge moléculaire serait épisodique (Gillespie) et les mutations ne se produiraient pas de façon indépendante au cours de l'évolution. Il y aurait des épisodes d'accumulation suivis d'arrêts évolutifs.
Bien que le débat persiste, il semble que l'horloge moléculaire fonctionne assez bien sur de longues périodes évolutives, pour des gènes ayant un taux de mutation relativement faible où même si l'horloge ne bat pas très régulièrement, les ralentissements et les accélérations se compensent. Il faut également se méfier des estimations de temps de divergence basées sur un petit nombre de gènes.

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PARIS, 14 novembre 2014

Syndrome de l'X fragile : une molécule développée par le CNRS reçoit la désignation orpheline
L'Agence européenne des médicaments (EMA) vient d'accorder la « désignation orpheline » à la molécule BMS 204352(1) développée par le CNRS pour le traitement du syndrome de l'X fragile, une maladie génétique rare pour laquelle il n'existe aucun traitement à ce jour. Le docteur Sylvain Briault, du Centre hospitalier régional d'Orléans et son équipe du laboratoire Immunologie et neurogénétique expérimentales et moléculaires –INEM (CNRS/Université d'Orléans) vont ainsi bénéficier d'une assistance protocolaire de l'EMA lors du développement clinique.
Cette maladie génétique entraîne un déficit intellectuel souvent associé à des troubles du comportement de type autistique ainsi qu'à des signes physiques caractéristiques. Touchant près d'une naissance pour 4 000, c'est une des maladies rares les plus fréquentes, mais aucun traitement n'existe à ce jour. De précédentes recherches menées par le docteur Sylvain Briault avaient montré l'association de cas de déficience mentale et de trouble autistique avec une activité anormale du canal potassique BKCa. Dans le cas du syndrome de l'X fragile, ce canal est « normal » mais deux fois moins présent que chez les sujets sains. BKCa a donc été identifié par les chercheurs de l'INEM comme une potentielle nouvelle cible thérapeutique.

L'équipe a testé la molécule BMS 204352 qui est capable d'ouvrir ce canal. Cette molécule a déjà fait l'objet d'un essai clinique de phase III au cours duquel aucune toxicité n'a été observée. Des éléments qui ont encouragé ce choix, même si son administration sera différente de celle précédemment développée. Les résultats prometteurs obtenus in vitro ont amené les chercheurs à poursuivre les essais in vivo sur un modèle de souris porteuse du syndrome de l'X fragile. Ils ont constaté que cette molécule ouvre très largement les canaux potassiques existant et accroît considérablement leur activité, la rendant équivalente aux témoins. Ainsi le comportement –cognitif, émotionnel, social- des souris modèles du syndrome de l'X fragile est devenu similaire à celui des souris sauvages, témoins de cette étude. L'utilisation de cette molécule pour le traitement du syndrome de l'X Fragile a fait l'objet d'un dépôt de brevet(2) par le CNRS, l'université d'Orléans et le Centre hospitalier régional d'Orléans en 2011. Il est valorisé par FIST SA, filiale de valorisation du CNRS et de BPI France dont l'une des missions est le transfert vers l'industrie de technologies innovantes. Il s'agit de la première étape d'un long travail de recherche et cela ne présume pas de résultats éventuels chez l'homme.

Il s'agit de la première désignation orpheline demandée par le CNRS. L'élaboration complexe de ce dossier s'est faite en étroite collaboration avec FIST SA et la Fondation maladies rares, structure nationale de coordination et de financement de la recherche sur les maladies rares et a reçu le soutien méthodologique d'Orphan Dev/F-CRIN, plateforme nationale dédiée aux essais cliniques dans les maladies rares. Une demande complémentaire sera également déposée prochainement auprès de la FDA (Food and drug administration) pour l'obtention d'une désignation orpheline aux Etats-Unis.

Cette désignation présente plusieurs avantages :
-    assistance protocolaire gratuite de l'Agence européenne du médicament pour conduire les essais cliniques et guider le demandeur dans sa demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM)
-    exclusivité commerciale pendant 10 ans au sein de l'Union européenne après l'obtention de l'AMM, indépendamment du brevet.

Deux bénéfices importants pour poursuivre le développement d'un médicament et faciliter sa valorisation auprès des industriels du médicament.

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CONSCIENCE ET CERVEAU

Conscience et cerveau font aujourd'hui bon ménage. Il n'en a pas toujours été ainsi. A une longue période d'indifférence, suivie d'un temps d'hostilité affichée, fait suite aujourd'hui une idylle grosse de promesses mais riche d'obscurité, de confusions et d'illusions. Le nombre de livres publiés par des philosophes, psychologues, neurobiologistes, physiciens ou mathématiciens (et j'en passe), le nombre de colloques ou de numéros spéciaux de revues consacrés aux relations entre cerveau et conscience est simplement confondant.
Cet engouement vient, pour une grande part, des recherches sur le cerveau lui-même. Il vient surtout de la mise en évidence de dissociations spectaculaires entre ce qu'un patient, souffrant d'une lésion cérébrale circonscrite, est capable de réaliser, sans en avoir la moindre idée, grâce à des capacités de percevoir, de mémoriser, de choisir et arranger l'information pertinente pour réaliser un geste, saisir un objet, éviter un obstacle, être ému par un visage familier. Autant de comportements qu'il exécute sans savoir comment, mais dont il aurait été pleinement conscient sans sa lésion cérébrale. On peut aller jusqu'à dire que toutes les compétences cognitives, y compris les compétences sémantiques, peuvent être, jusqu'à un certain point, réalisées sans que le sujet en ait conscience.
Cette forme de conscience constitue ce que certains auteurs appèlent le problème facile de la conscience, en ce sens qu'une explication en termes de fonctionnement cérébral ne pose pas de problèmes insurmontables. Il n'en va peut-être pas de même de la conscience au sens d'expérience subjective, strictement privée et toujours faite à la première personne ; cet aspect de la conscience constituerait, en revanche, un véritable défi à toute explication scientifique.
Nous nous proposons de passer en revue un certain nombre d'arguments, pris notamment dans le domaine de la perception visuelle, qui établissent des corrélations fortes entre le fonctionnement de régions cérébrales localisées et la conscience que nous avons de ce que nous voyons et de ce que nous ressentons lorsque nous voyons.

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ACTIVATION  RYTHMIQUE  DE  LA  CONTRACTION  CARDIAQUE

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