Vulnérabilité du placenta à la pollution de l’air : quels effets sur le développement de l’enfant à naître ?

07 Mai 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Bases moléculaires et structurales du vivant
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Comment l’exposition à la pollution de l’air pendant la grossesse impacte-t-elle son bon déroulement et le développement de l’enfant à naître ? Une équipe de recherche de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes s’est intéressée à la façon dont l’ADN du placenta serait modifié par l’exposition à trois grands polluants aériens. En comparant les données obtenues chez près de 1 500 femmes enceintes, elle a ainsi pu observer que l’exposition à ces polluants durant la grossesse était associée à des modifications épigénétiques[1] susceptibles d’altérer le développement du fœtus, en particulier aux niveaux métabolique, immunitaire et neurologique. Ses résultats, à paraître dans The Lancet Planetary Health, montrent en outre que les périodes de susceptibilité aux polluants de l’air seraient différentes en fonction du sexe du fœtus, impactant ainsi le développement de façon différenciée entre les filles et les garçons.

L’exposition à la pollution de l’air extérieur présente un risque majeur pour le bon déroulement de la grossesse. Elle est notamment suspectée d’être à l’origine de pathologies cardio-métaboliques, respiratoires ou encore neuropsychologiques chez l’enfant à naître. Cependant, si ses effets physiologiques ont été étudiés, les mécanismes moléculaires en jeu sont encore mal compris.

Le placenta est un organe qui joue un rôle clé dans le développement fœtal. Particulièrement vulnérable à de nombreux composés chimiques, il peut être assimilé à une « archive » témoignant de l’environnement prénatal de l’enfant : les modifications épigénétiques survenant dans ses cellules reflètent en partie les expositions environnementales de la mère au cours de la grossesse. Pour étudier ces modifications, on mesure le plus souvent le niveau de méthylation de l’ADN, un des mécanismes épigénétiques les mieux connus, impliqué dans le contrôle et l’expression des gènes.

Une équipe de recherche menée par Johanna Lepeule, chercheuse Inserm, au sein de l’Institut pour l’avancée des biosciences (Inserm/CNRS/Université Grenoble Alpes), s’est intéressée à l’impact de trois polluants aériens – le dioxyde d’azote (NO2), et les particules fines (PM2,5 et PM10) – sur la méthylation de l’ADN placentaire. Grâce aux données de trois cohortes mère-enfant[2] françaises, elle a pu comparer l’exposition à ces polluants et les niveaux de méthylation chez plus de 1 500 participantes pendant leur grossesse.

Ses résultats montrent un impact significatif de l’exposition aux trois polluants aériens sur les niveaux de méthylation de l’ADN placentaire concernant des gènes impliqués dans le développement fœtal. Un tiers de ces modifications étaient directement associées avec des indicateurs du développement de l’enfant (poids et taille de naissance, périmètre crânien, durée de la grossesse…).

D’autres modifications placentaires concernaient des gènes impliqués dans le développement du système nerveux, du système immunitaire et du métabolisme – dont des gènes impliqués dans la survenue du diabète néonatal ou de l’obésité.

Si ces altérations de la méthylation sont présentes chez les deux sexes, les scientifiques ont également pu mettre en évidence des modifications ayant un impact additionnel et touchant des gènes différents en fonction du sexe de l’enfant à naître. Deux périodes de gestation différentes particulièrement vulnérables aux modifications épigénétiques sous l’effet des polluants émergent dans ces travaux : le début de la grossesse (1er trimestre) chez les garçons et la fin de la grossesse (3e trimestre) chez les filles.

« Nos résultats montrent que l’exposition à la pollution de l’air pendant la grossesse induirait des modifications de la méthylation de l’ADN placentaire propres à chacun des deux sexes, indique Johanna Lepeule. Cet impact différencié pourrait contribuer à des altérations du développement et du déroulement de la grossesse différentes en fonction du sexe de l’enfant à naître. »

Ainsi, chez les garçons, ont été détectées des altérations significatives de la méthylation au niveau de gènes impliqués de façon critique dans le développement du système nerveux et de l’intellect.

« Ces observations viennent appuyer les études de plus en plus nombreuses à associer l’exposition à la pollution de l’air pendant la grossesse et une atteinte du neurodéveloppement et/ou une réduction des capacités cognitives, avec une plus grande vulnérabilité des enfants de sexe masculin », précise Lucile Broséus, chercheuse Inserm et première autrice de la publication.

Chez les filles, les méthylations touchaient des gènes impliqués dans le développement fœtal et la régulation du stress oxydatif. Elles pourraient ainsi être associées à des défauts de développement susceptibles d’augmenter les risques de développer des maladies chroniques métaboliques (hypertension, diabète, obésité…) plus tard dans la vie, mais aussi à la survenue de fausses-couches ou de pré-éclampsies chez la mère[3].

Ces travaux fournissent donc de nouvelles données concernant les mécanismes épigénétiques impliqués dans la dérégulation de la croissance fœtale sous l’effet de la pollution de l’air et qui pourraient être à l’origine de modifications à long terme du métabolisme.

« De prochaines études pourront investiguer si les changements épigénétiques placentaires causés par l’exposition à la pollution de l’air pendant la grossesse persistent après l’accouchement et comment ils pourraient influencer le développement durant l’enfance, complète Johanna Lepeule. En outre, ce travail de recherche ayant été réalisé sur des cohortes françaises, ses résultats devront être vérifiés dans des populations d’autres régions géographiques et avec des profils génétiques différents », conclut la chercheuse.

 

[1] Les modifications épigénétiques sont matérialisées par des marques biochimiques présentes sur l’ADN. Réversibles, elles n’entraînent pas de modification de la séquence d’ADN mais induisent toutefois des changements dans l’expression des gènes. Elles sont induites par l’environnement au sens large : la cellule reçoit des signaux l’informant sur son environnement, et se spécialise en conséquence, ou ajuste son activité.

[2]Les cohortes EDEN, pilotée par l’Inserm, le CHU de Poitiers et le CHU de Nancy ; PELAGIE, pilotée par l’Inserm ; et SEPAGES, pilotée par l’Inserm et le CHU Grenoble Alpes.

[3]La pré‐éclampsie est une pathologie de la grossesse caractérisée par une élévation de la pression artérielle et de la quantité de protéines présente dans les urines. Elle peut survenir au milieu du second trimestre ou plus tardivement, peu de temps avant l’accouchement ou parfois même après. Responsable d’un tiers des naissances de grands prématurés en France, ce syndrome est une cause majeure de retard de croissance intra‐utérin. Non traitée, elle peut mener au décès de la mère et/ou de l’enfant.

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Variole du singe : caractérisation de la réponse immunitaire après une infection

06 Juin 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie | Santé publique


En 2022-2023, une épidémie sans précédent de 87 000 cas de variole du singe est apparue dans des zones non endémiques. © Adobe Stock

En 2022-2023 une flambée de variole du singe due au virus monkeypox, appelé maintenant virus mpox (MPXV) a été responsable de 87 000 cas humains dans 170 pays[1]. La majorité des cas a été déclarée en dehors des zones habituelles de circulation du virus. Ce virus fait depuis l’objet d’une surveillance renforcée en Europe, près de 5 000 cas ont été recensés en France[2]. Des scientifiques et cliniciens de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Inserm, du VRI et de l’AP-HP, ont étudié 470 sérums provenant d’individus vaccinés ou infectés par le virus MPXV afin de comprendre les mécanismes impliqués et de définir des corrélats de protection contre l’infection ou la gravité de la maladie[3]. Ils ont ainsi déterminé la sensibilité de ce virus aux anticorps neutralisants et analysé la réponse immunitaire de ces individus, infectés par MPXV ou vaccinés. Cette étude a permis de mettre en évidence le rôle du complément4, composant du système immunitaire inné, dans cette réponse. Les résultats ont été publiés dans la revue Cell Host & Microbe, le 4 mai 2023.

En 2022-2023, une épidémie sans précédent de 87 000 cas de variole du singe est apparue dans des zones non endémiques ; elle a touché ainsi des personnes sans lien direct avec un voyage en Afrique du Centre ou de l’Ouest où le virus est présent historiquement. Le virus MPXV est transmis essentiellement par des rongeurs à l’homme, puis la transmission interhumaine se fait par des gouttelettes respiratoires ou contact rapproché. Les symptômes sont atténués par rapport à ceux de la variole humaine, et la létalité est plus faible. Selon Santé publique France, environ 5 000 cas d’infection à MPXV ont été recensés en France depuis mai 20222. Le MPXV circule toujours, à très bas bruit dans les zones non endémiques, c’est pourquoi il est important de mieux le caractériser et d’analyser la réponse immunitaire des personnes infectées par le virus ou vaccinées par IMVANEX, le vaccin actuellement disponible, de troisième génération, développé initialement contre la variole humaine.

Les équipes de recherche ont collaboré avec des cliniciens, des vaccinologues et des virologues de trois hôpitaux français (Hôpital Henri Mondor de Créteil, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière et Hôpital d’Orléans) pour réaliser ces travaux multidisciplinaires. Le grand nombre de sérums analysés a permis d’obtenir une puissance statistique, et d’affiner l’analyse sur des sous-groupes de patients selon différents critères comme celui de l’âge par exemple.

Dans cette étude, publiée dans la revue Cell Host & Microbe, revue de référence sur les interactions entre microbes et système immunitaire, les scientifiques ont étudié la sensibilité du MPXV aux anticorps neutralisants (NAbs) générés après une infection par le virus et/ou une vaccination par IMVANEX. En effet, le vaccin IMVANEX a été utilisé comme prophylaxie pré et post-exposition dans les populations à haut risque, mais son efficacité reste mal caractérisée. Pour étudier cette sensibilité du virus, l’équipe de scientifiques a développé deux tests cellulaires pour la quantification des anticorps neutralisants en utilisant soit le virus atténué utilisé comme vaccin (MVA), soit une souche MPXV isolée chez un individu récemment infecté.

Cette étude a permis de mettre en évidence le rôle du complément[4], déjà connu pour d’autres poxvirus, et de décrire l’activité neutralisante des anticorps générés par l’infection ou la vaccination. Des niveaux robustes d’anticorps anti-MVA ont été détectés après une infection, une vaccination antivariolique historique, l’administration d’IMVANEX ou d’un autre vaccin candidat à base de MVA. MPXV est peu sensible à la neutralisation en l’absence de complément. L’ajout de complément issu de sérums améliore la détection par les individus qui ont des anticorps et augmente leur taux d’anticorps anti-MPXV. Quatre semaines après l’infection, des NAb anti-MVA et -MPXV ont été observés chez 94 % et 82 % des individus, respectivement. Deux doses d’IMVANEX ont généré des NAb anti-MVA et -MPXV détectables chez 92 % et 56 % des receveurs du vaccin, respectivement.

Le plus haut taux d’anticorps a été retrouvé chez les individus nés avant 1980 (donc vaccinés contre la variole) que ce soit après infection ou après administration d’IMVANEX, soulignant l’impact de la vaccination antivariolique historique sur les réponses immunitaires à l’infection ou à l’administration d’IMVANEX. Cela suggère qu’une sorte d’immunité hybride a été générée chez les individus infectés qui ont été vaccinés dans leur enfance.

Le nombre d’infections au MPXV ne cesse d’augmenter depuis l’arrêt de la vaccination massive contre la variole dans les années 1980.

« Les tests de neutralisation sensibles développés dans le cadre de ces travaux peuvent aider à définir des corrélats de protection contre l’infection ou la gravité de la maladie. Ces tests peuvent également être utilisés pour des enquêtes épidémiologiques, l’évaluation de la durée de protection conférée par une infection antérieure ou par des vaccins autorisés et candidats, et pour l’analyse de toute intervention immunothérapeutique. Ces tests représentent des outils utiles pour comprendre les mécanismes de multiplication de MPXV, ses effets sur la santé publique, et optimiser la prise en charge des patients, » commente Olivier Schwartz, responsable de l’unité Virus et immunité à l’Institut Pasteur, principal auteur de l’étude.

 

[1] Chiffres OMS.

[2] Santé Publique France. Variole du singe (MPXV) : point de situation en France au 27 avril 2023.

[3] Cette étude a été soutenue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, qui a fourni des échantillons pour la réalisation de ce travail.

[4] Le complément est un groupe de protéines présent dans le sérum, qui participe à la défense de l’organisme. Il est impliqué dans les mécanismes d’élimination des pathogènes. Les travaux du pasteurien Jules Bordet sur le rôle du complément et des anticorps sont récompensés par le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1919.

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Émergence de parasites du paludisme résistants aux antipaludiques en Afrique

19 Oct 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie | Santé publique


Globules rouges infectés par Plasmodium falciparum, le parasite responsable du paludisme chez l’homme. Crédits : Rick Fairhurst and Jordan Zuspann, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health

Dans une nouvelle étude, publiée le 18 octobre dans la revue The Lancet Microbe, une équipe toulousaine rassemblant des scientifiques du CHU de Toulouse et de l’université Toulouse III – Paul Sabatier ainsi que de l’Inserm et du CNRS, alerte sur le risque d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme, en particulier chez les femmes enceintes et les enfants.

Le paludisme reste un problème majeur de santé publique en Afrique subsaharienne avec environ 600 000 décès en 2021 (OMS), quasi exclusivement liés à l’espèce de parasites Plasmodium falciparum (Pf).

Les enfants de moins de 5 ans et les femmes enceintes sont les populations les plus concernées par les formes graves de la maladie. Dans ces groupes à risque, la prévention du paludisme peut être assurée par l’utilisation de moustiquaires imprégnées d’insecticides et par une prophylaxie médicamenteuse qui repose sur l’association de la sulfadoxine et de la pyriméthamine (SP). Cette combinaison médicamenteuse agit en bloquant l’action de deux enzymes parasitaires clés qui ne peuvent alors plus produire des éléments essentiels (les folates) à la survie des parasites.

Cependant, au fil des années, le niveau de résistance à la SP des parasites augmente et menace l’efficacité de cette prophylaxie.

La population parasitaire s’adapte à la pression médicamenteuse exercée par la SP en sélectionnant des parasites porteurs de mutations dans les gènes qui codent pour ces deux enzymes clés. En s’accumulant progressivement, ces mutations diminuent la capacité du médicament à bloquer les enzymes et donc à empêcher la croissance des parasites. Ainsi la prophylaxie contre le paludisme perd de son efficacité.

Le paludisme est une maladie fébrile causée par le parasite Plasmodium, sévissant principalement en Afrique subsaharienne ; il se transmet par les piqûres de moustiques anophèles femelles infectées. Pour aller plus loin, consultez le dossier paludisme sur le site inserm.fr


Vers une efficacité réduite du traitement antipaludique préventif

Jusqu’à présent, les parasites les plus résistants à la SP étaient principalement retrouvés en Afrique Australe et de l’Est, et possédaient 5 à 6 mutations spécifiques.

Dans son étude, l’équipe toulousaine a collecté des échantillons dans 18 zones géographiques en Afrique subsaharienne. Leur analyse moléculaire couplée à celle d’une base de données ont permis de mettre en relief l’émergence de nouveaux parasites présentant 8 mutations et très vraisemblablement associés à une forte résistance à la SP.

Ils ont été très fréquemment observés au Nigeria, au Tchad et au Cameroun (ils représentent près de 50 % de la population de Pf dans le nord du Cameroun). L’étude de leur génome permet également d’affirmer que ces parasites sont apparus récemment, avec une émergence unique suivie d’une diffusion de proche en proche.


« Cette émergence pourrait rapidement rendre caduque l’effet protecteur de la SP dans une vaste zone d’Afrique subsaharienne et être responsable d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme, en particulier chez les femme enceintes et les enfants. Devant cette situation alarmante, il reste essentiel de mieux connaitre l’impact réel de ces nouveaux parasites sur les populations exposées au paludisme, de surveiller la diffusion de ces parasites et d’identifier des solutions alternatives à la SP afin de continuer à protéger les populations les plus vulnérables», explique Antoine Berry, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier (PU-PH) et Chef du service de Parasitologie – Mycologie du CHU de Toulouse et membre de l’équipe « Pathogènes Eucaryotes: Inflammation, Immunité lymphocytaire T et Chimiorésistance » de l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (INFINITY) (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

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Un vaccin prometteur contre l’infection à virus Nipah

11 Mar 2024 | Par Inserm (Salle de presse) |

Physiopathologie, métabolisme, nutrition
Micrographie électronique à balayage montrant le virus Nipah (jaune) bourgeonnant à la surface d’une cellule. © National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH

L’OMS a récemment classé le virus Nipah (NiV) parmi les huit principaux agents pathogènes émergents susceptibles de provoquer des épidémies majeures à l’avenir. Dans un contexte où aucun traitement ou vaccin n’est encore disponible, une équipe composée de chercheurs de l’Inserm (Unité 955-VRI) et de l’Université Paris-Est Créteil (UPEC) présente les résultats précliniques d’un vaccin innovant contre ce virus. La plupart des candidats-vaccins ciblent des protéines de surface du virus nécessaires à son entrée dans les cellules humaines. Pour développer son nouveau vaccin, l’équipe du VRI (Vaccine Research Institute de l’ANRS MIE/Inserm) s’est appuyée sur le rôle central joué par les cellules présentatrices d’antigène (CPA) dans la mise en place de réponses protectrices. Le candidat-vaccin, appelé CD40.NiV, porte certaines parties spécifiques de protéines de surface du virus NiV-B, la souche du Bangladesh. Suite à l’infection par le virus Nipah chez l’animal, CD40.NiV a démontré une immunogénicité, une neutralisation et une protection complète, ce qui représente une étape importante vers le développement clinique d’un vaccin contre l’infection. Le résultat de ces travaux vient de paraître dans la revue Cell Reports Medicine du mois de mars 2024.

Le virus Nipah (NiV) est un virus zoonotique, c’est-à-dire se transmettant de l’animal à l’être humain. Toutefois, sa transmission peut également se faire par l’intermédiaire d’aliments contaminés ou directement entre individus. Le tableau clinique peut aller de l’infection asymptomatique à l’encéphalite mortelle en passant par l’infection respiratoire aiguë. Identifié pour la première fois en 1999 en Malaisie, le virus s’est depuis propagé régulièrement par flambées au Bangladesh et en Inde. La mortalité liée à ces flambées épidémiques est estimée entre 75 et 90 %.

Le virus a récemment été classé sur la liste OMS des agents pathogènes émergents prioritaires. Il n’existe à ce jour aucun traitement ou vaccin approuvé. De nombreux candidats-vaccins sont à l’étude ou en cours de développement. La plupart ciblent des protéines à la surface du virus, les protéines G et F, qui sont nécessaires à son entrée dans la cellule humaine et sa propagation dans l’organisme.

Les équipes de l’Inserm et de l’UPEC se distinguent par une approche originale faisant intervenir les cellules présentatrices d’antigène (CPA), en particulier les cellules dendritiques, qui jouent un rôle important dans la réponse immunitaire. Pour la construction du vaccin CD40.NiV, des parties spécifiques (ou épitopes) des protéines G, F et N du virus Nipah de la souche du Bangladesh (NiV-B) ont été attachées à un anticorps reconnaissant les récepteurs CD40 présents à la surface des cellules dendritiques. Les épitopes sont ainsi présentés directement aux cellules du système immunitaire.

L’immunogénicité (capacité à induire une réaction immunitaire) du vaccin a été évaluée chez des souris et des primates non humains après deux administrations du vaccin CD40.NiV (stratégie dite de  » prime-boost « ). Dès 10 jours après la première vaccination avec le CD40.NiV (amorce ou prime), on observe la production d’anticorps IgG et IgA spécifiques du NiV ainsi que d’anticorps neutralisants (anticorps particuliers permettant de prévenir l’infection en bloquant l’entrée du virus dans les cellules cibles). La réponse en anticorps neutralisants se maintient jusqu’à au moins 100 jours après le pic de la réponse immunitaire. L’équipe a aussi montré que les anticorps induits contre NiV neutralisent également différentes souches de NiV (Malaisie, Cambodge) et le virus de Hendra (on parle d’immunité neutralisante croisée), un agent infectieux transmis par les chauves-souris et causant une infection hautement mortelle chez les chevaux et les humains.

Pour s’assurer de l’efficacité du vaccin, les animaux ont été infectés avec le virus NiV 60 jours après la seconde injection de CD40.NiV (rappel ou boost). La protection s’est révélée totale.

Cette étude préclinique a démontré que le candidat-vaccin CD40.NiV confère une protection contre le développement du virus Nipah, avec une survie de 100 % des animaux immunisés jusqu’à la fin de l’étude, soit 28 jours après l’infection. L’absence de signes cliniques significatifs ou de réplication du virus suggère que le candidat-vaccin procure une  » immunité stérilisante « , c’est-à-dire qu’il peut prévenir la maladie et sa transmission.

Dans l’ensemble, les résultats obtenus avec CD40.NiV sont très prometteurs pour lutter contre l’infection par le NiV et représentent une étape importante vers le développement clinique d’un vaccin contre ce virus.

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