Du nouveau dans l’apprentissage automatique via des systèmes biologiques

COMMUNIQUÉ | 16 SEPT. 2019 - 17H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT

Alors que les méthodes d’apprentissage automatique sont utilisées dans de nombreux domaines, y compris la santé humaine, leur application au monde du vivant est peu explorée à l’échelle moléculaire. Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm, viennent de réaliser un premier pas dans cette direction en créant un réseau neuronal simple dans un extrait cellulaire de bactérie Escherichia coli. Leur méthode permet, entre autres, d‘analyser des prélèvements biologiques humains et de les classer en fonctions de leur concentration en différents métabolites. Publiés dans Nature Communications, ces résultats ouvrent des perspectives en termes de simplification et diminution du coût de certaines analyses biomédicales.

Ces dernières décennies, de nombreux progrès ont été réalisés en apprentissage automatique, y compris récemment en apprentissage en profondeur, le  deep learning. Les méthodes d’apprentissage sont maintenant utilisées dans de nombreuses tâches qui concernent notre vie quotidienne et elles présentent un réel potentiel pour traiter de nombreux problèmes de santé. Ces méthodes s’inspirent notamment des systèmes biologiques, et entre autres, du réseau de neurones de notre cerveau.
Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont utilisé des enzymes pour construire un réseau neuronal simple dans un extrait cellulaire de bactérie Escherichia coli (E. coli), qu’ils ont appliqué dans un contexte de diagnostic médical. Ils ont ainsi montré que ce réseau permettait de différencier correctement des échantillons biologiques d’origine humaine et de les classer comme « positif » ou « négatif » en fonction de leur  composition en métabolites.
Afin de tester la robustesse de leur système, les chercheurs l’ont appliqué à la détection de métabolites précis dans des échantillons d’urines humaines 1.

Parmi les métabolites sélectionnés, ils ont choisi l’hippurate pour suivre le traitement probiotique avec E. coli « Nissle 1917 » de la phénylcétonurie, (une maladie neurotoxique caractérisée par l’accumulation d’un acide aminé spécifique, la phénylalanine). En effet, de récents travaux ont montré que le traitement probiotique avec E. coli « Nissle 1917 » permettait une cascade de réactions aboutissant à la conversion de la phénylalanine en hippurate dans le foie des patients atteints de phénylcétonurie2.

Le réseau conçu par l’équipe de recherche a été capable de mettre en évidence l’augmentation de la concentration en hippurate dans les urines chez les patients traités avec ce probiotique.
Les résultats de ces travaux montrent ainsi que la conception d’un dispositif peu coûteux basé sur un extrait cellulaire d’E. coli permet de contrôler l’efficacité d’un traitement en évitant des mesures de spectrométrie de masse plus coûteuses et énergivore.
Le deep learning est un ensemble de méthodes d’apprentissage qui permet à une machine d’apprendre par elle-même, en opposition au mode de fonctionnement classique, sur la base de programmes, où la machine se contente d’exécuter des tâches selon les règles prédéterminées par le programme. Le fonctionnement en deep learning repose sur une structure de type neuronale inspirée du cerveau humain, avec plusieurs « couches » de neurones qui permettent d’apprendre selon un processus « essais-erreurs ».


1 Voyvodic, P. L. et al. Plug-and-play metabolic transducers expand the chemical detection space of cell-free biosensors. Nat. Commun. 10, 1697 (2019).
2 Isabella, V. M. et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat. Biotechnol. (2018). doi:10.1038/nbt.4222

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Le cancer et la thyroïde

Le cancer de la thyroïde est-il un cancer fréquent ? Peut-on identifier les causes d'un cancer de la thyroïde ? Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde ? Découvrez les réponses à ces questions et à de nombreuses autres dans ce chapitre.

Publié le 3 octobre 2012
 
"Le cancer de la thyroïde est-il un cancer fréquent ?"
Le cancer de la thyroïde est un cancer rare, puisqu'il ne représente en France qu'1% des cancers. Sa fréquence est en revanche plus élevée chez la femme (environ 2 à 3 fois plus que chez l'homme) et variable suivant les régions du monde. Ainsi, la Nouvelle-Calédonie connaît la plus forte fréquence de cancers de la thyroïde chez les femmes.
Ces variations de fréquence suivant les régions géographiques font suspecter des facteurs hormonaux, alimentaires et génétique. En Europe, le taux d'incidence est d'environ 40 par million et par an chez la femme, et 14 par million et par an chez l'homme. L'incidence est de 1 cas par million et par an chez l'enfant.
Depuis les années 1970, on constate que la fréquence des cancers de la thyroïde augmente dans tous les pays développés. Cette augmentation est attribuée pour l'essentiel à de meilleurs moyens de diagnostic comme l'échographie.
Le cancer de la thyroïde est un cancer rare, puisqu'il ne représente en France que 1% des cancers.
Actuellement, on constate qu'entre 3% et 5% des patients atteints de cancer de la thyroïde ont un membre de leur famille atteint aussi d'un cancer de la thyroïde.


"Peut-on identifier les causes d'un cancer de la thyroïde ?"
La seule cause exogène identifiée de cancer de la thyroïde est l'irradiation de la thyroïde survenue pendant l'enfance soit à la suite d'une irradiation externe, soit après une contamination par de l'iode radioactif. Cependant d'autres facteurs pourraient jouer un rôle déterminant comme la carence en iode stable, des prédispositions génétiques, des facteurs hormonaux.
Actuellement, on constate qu'entre 3% et 5% des patients atteints de cancer de la thyroïde ont un membre de leur famille atteint aussi d'un cancer de la thyroïde. Dans le cas de l'accident de Tchernobyl, des incertitudes demeurent sur le rôle respectif des différents isotopes de l'iode (Iode 131 ou isotopes de période plus courte).
Parmi les différents types histologiques de cancers, c'est principalement le cancer de type papillaire qui est radio-induit. C'est également le cancer spontané le plus fréquent. Une anomalie génétique est fréquemment retrouvée dans les cellules cancéreuses des cancers de personnes irradiées pendant l'enfance. Dans les cancers apparus précocement après l'accident de Tchernobyl dans l'ex-URSS, d'autres anomalies génétiques spécifiques ont été observées.

"Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde ?"
La guérison du cancer de la thyroïde est obtenue dans 90% des cas.
Lorsque l'examen cytologique est en faveur d'un nodule malin ou suspect, la chirurgie est indiquée. Elle consiste en une ablation totale de la glande thyroïde (thyroïdectomie). Lorsqu'il existe un risque de rechute, un traitement à l'iode 131, un mois après la chirurgie, permet de détruire sélectivement les cellules thyroïdiennes restantes. A la suite de ces interventions, un traitement par hormone thyroïdienne (thyroxine) est prescrit à vie. Cet apport médicamenteux permet de compenser l'absence d'hormones physiologiques et de maintenir le taux de TSH* à une valeur basse, évitant ainsi d'activer des cellules tumorales résiduelles.
La guérison du cancer de la thyroïde est obtenue dans 90% des cas. Elle est plus fréquente chez les sujets de moins de 45 ans, porteurs d'une tumeur de petite taille bien différenciée, que chez les sujets plus âgés et porteurs de tumeurs plus grosses et peu différenciées.
Chez les sujets à risque, ayant subi une irradiation de la thyroïde à dose élevée pendant l'enfance, il est recommandé de pratiquer une palpation et une échographie de la thyroïde tous les 1 à 2 ans. Un traitement par la thyroxine peut être indiqué
* TSH : Thyroid Stimulating Hormon, hormone secrétée par l'hypophyse qui permet de stimuler la thyroïde.

"Pourquoi y a-t-il eu autant de cancers de la thyroïde en Biélorussie, Fédération de Russie et Ukraine après l'accident de la centrale de Tchernobyl ?"
Tchernobyl
Le niveau élevé des doses à la thyroïde s'explique par l'importance des rejets mais aussi par la mise en place tardive de mesures sanitaires entraînant une forte et rapide augmentation des cancers de la thyroïde chez les enfants des régions les plus contaminées de Biélorussie, Ukraine et Fédération de Russie.
Lors de l'accident de Tchernobyl, de grandes quantités d'isotopes radioactifs de l'iode ont été relâchées et se sont dispersées dans l'environnement. L'iode radioactif a été incorporé par inhalation mais surtout par ingestion d'aliments contaminés (en particulier le lait). La contamination, maximale juste après l'accident (fin avril - début mai 1986), a diminué rapidement du fait de la courte période radioactive de l'iode 131*, le plus abondant des iodes radioactifs dispersés. Après 3 périodes (24 jours), 90 % de l'iode radioactif avait disparu et au bout de 10 périodes (80 jours), l'iode radioactif n'était plus détectable (juillet 1986).
Les doses furent supérieures à 1 gray**(Gy) chez plus de 15 000 enfants des régions les plus contaminées par l'accident : la Biélorussie, l'Ukraine et la Fédération de Russie. Or le risque d'augmentation de cancer de la thyroïde chez l'enfant apparaît pour des doses supérieures à 100 milligrays ( 1 milligray = 1 millième de gray). Le niveau élevé des doses s'explique par l'importance des rejets mais aussi par la mise en place tardive de mesures sanitaires comme la distribution de comprimés d'iode ou l'interdiction de consommation des produits frais. Ceci explique la forte et rapide augmentation des cancers de la thyroïde chez les enfants des régions les plus contaminées de Biélorussie, Ukraine et Fédération de Russie après l'accident de Tchernobyl.
Les études menées dans les autres pays européens, moins contaminés que les régions autour de Tchernobyl n'ont pas montré d'augmentation de la fréquence des cancers de la thyroïde (étude du Centre international de la recherche sur le cancer de l'Organisation mondiale de la Santé - Sali D, Cardis E et al Int J of Cancer 1996)
* La radioactivité de l'iode 131 diminue de moitié tous les 8 jours
** Gray : unité utilisée en dosimétrie pour mesurer l'énergie délivrée par les rayons et absorbée dans le tissu cible

"J'ai l'impression qu'il y a de plus en plus de cancers de la thyroïde en France, est-ce à cause de l'accident de Tchernobyl ?"
L'augmentation de l'incidence du cancer de la thyroïde est observée depuis 1970 dans tous les pays développés, et se confirme depuis environ quinze ans, grâce à la généralisation de l'échographie cervicale.
On sait depuis bien avant l'accident de Tchernobyl (1986) que le cancer thyroïdien reste très fréquemment inapparent chez les adultes : alors que les cancers ayant des manifestations cliniques sont rares (14 par million et par an chez l'homme et 40 par million et par an chez la femme), quelle que soit l'origine du décès, des autopsies systématiques retrouvent un cancer de la thyroïde chez 6 à 28 % des adultes*. L'augmentation de l'incidence du cancer thyroïdien est vraisemblablement liée à l'amélioration du dépistage, les tumeurs détectées étant de plus en plus petites.
Cette augmentation d'incidence est observée depuis 1970 dans tous les pays développés, et se confirme depuis environ quinze ans, grâce à la généralisation de l'échographie cervicale qui met aujourd'hui en évidence des nodules thyroïdiens de 2 mm de diamètre. Comme pour tout cancer dépisté précocement, l'incidence augmente mais la mortalité du cancer thyroïdien est en baisse.
* Fukunaga FH. Yatani R. Geographic pathology of occult thyroïd carcinoma. Cancer 36 : 1095-1099, (1975).

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fièvre typhoïde et paratyphoïde

Cet article est extrait de l'ouvrage « Larousse Médical ».

Bactériémie provoquée par une bactérie à Gram négatif, Salmonella typhi ou paratyphi.

La fièvre typhoïde est endémique en Afrique, en Asie et en Amérique du Sud, mais quelques cas sporadiques apparaissent également dans les pays industrialisés. Dans ce cas, ils ont souvent pour origine la consommation de fruits de mer ou une contamination du malade au cours d'un voyage en zone d'endémie. La fièvre typhoïde est devenue rare en France (entre 100 et 150 cas par an dont les 2/3 sont importés).
Le germe de la typhoïde est transmis par l'intermédiaire de l'eau de boisson ou d'aliments souillés par des excréments humains infectés. Sa propagation est donc largement dépendante des conditions d'hygiène. Après absorption, les bacilles passent au travers de la muqueuse intestinale et se multiplient dans les ganglions lymphatiques. Ils gagnent ensuite la circulation sanguine, déclenchant une septicémie. La phase d'incubation, silencieuse et correspondant à la multiplication des germes, dure entre 7 et 15 jours.

SYMPTÔMES ET SIGNES
On observe une fièvre progressivement croissante, des troubles digestifs et nerveux (maux de tête, insomnies, vertiges) durant la première semaine d'évolution de la maladie. La diarrhée est le symptôme dominant au cours de la deuxième semaine. Elle est accompagnée d'une fièvre importante, entre 39 et 40 °C, et d'un tuphos (état de prostration et de délire). La gravité de la maladie dépend du risque de libération dans le sang circulant d'endotoxines bactériennes responsables de graves troubles cardiaques (myocardite, collapsus cardiovasculaire), digestifs (perforation et hémorragie intestinales) et neurologiques (encéphalite).

DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT
Le diagnostic repose sur la mise en évidence du bacille dans le sang par hémoculture.
Le traitement repose sur une antibiothérapie adaptée dont la durée est comprise entre 5 et 7 jours. Il est associé à une réhydratation et au repos. La fréquence des rechutes est d'environ 5 %.

PRÉVENTION
Elle fait appel à des règles d'hygiène telles que le lavage des mains et des aliments. La vaccination est efficace et recommandée aux voyageurs et aux personnels de restauration alimentaire. Elle est obligatoire pour les personnels de laboratoire d'analyse. Une revaccination sera pratiquée tous les trois ans si l'exposition au risque est maintenue. Le vaccin ne protège pas de la fièvre paratyphoïde.

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Eczéma atopique : les allergènes jouent avec nos nerfs

COMMUNIQUÉ | 07 OCT. 2019 - 17H03 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Les mastocytes et les neurones sensitifs s’agglutinent en « grappe » sous la peau. ©Nicolas Gaudenzio
La dermatite atopique, ou eczéma atopique, touche principalement les nourrissons et les enfants qui présentent alors une hypersensibilité aux allergènes de l’environnement. Maladie cutanée évoluant par poussées, elle est souvent traitée avec des anti-inflammatoires locaux. Une nouvelle étude dirigée par le chercheur Inserm Nicolas Gaudenzio, de l’Unité différenciation épithéliale et autoimmunité (UDEAR – Inserm / UT3 Paul Sabatier), en collaboration avec ses collègues de l’Université de Stanford (États-Unis) montre que les cellules immunitaires et les neurones sensitifs interagissent dans la peau pour former des unités capables de détecter les allergènes et de déclencher l’inflammation. Une découverte qui permet de mieux comprendre le fonctionnement de la dermatite atopique et d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques. Les résultats sont désormais publiés dans la revue Nature Immunology.

Peau sèche, douleur, démangeaisons… La dermatite atopique affecte le quotidien de près de 20 % des enfants, et jusqu’à 5 % des adultes. La qualité de vie de ces patients peut en être très dégradée.
Plusieurs travaux ont démontré que des facteurs génétiques sont impliqués dans le développement de cette maladie chronique inflammatoire de la peau, et qu’ils sont probablement à l’origine d’une altération de la barrière cutanée. Les allergènes présents dans l’environnement, des poussières au pollen en passant par les acariens, peuvent alors pénétrer dans le derme et stimuler le système immunitaire, qui réagit anormalement à cette « menace » en déclenchant l’eczéma.

Néanmoins, les mécanismes de l’hypersensibilité aux allergènes et de l’hyperactivité du système immunitaire chez les patients souffrant de dermatite atopique ne sont pas encore tous bien connus. Menée par le chercheur Inserm Nicolas Gaudenzio, la jeune équipe « IMMCEPTION » étudie la manière dont le système immunitaire interagit avec les neurones sensitifs pour réguler les processus inflammatoires dans la dermatite atopique.

Les chercheurs s’appuient notamment sur des données cliniques déjà disponibles qui soulignent que le sang des patients atteints de cette pathologie contient de nombreux neuropeptides, messagers chimiques porteurs des messages nerveux, et dont la quantité est corrélée avec la sévérité de la maladie. Que ces neuropeptides soient identifiés dans le sang indique que les neurones sensitifs sont activés. Par ailleurs, une quantité d’enzymes reflétant la présence de mastocytes est aussi retrouvée dans le sang de ces patients, les mastocytes étant des cellules immunitaires présentes dans la peau et essentielles à la modulation des processus inflammatoires et allergiques.
Partant de ces constats, Nicolas Gaudenzio et son équipe ont décidé de s’intéresser à l’interaction entre neurones sensitifs et mastocytes, et publient à présent leurs résultats dans le journal scientifique Nature Immunology.

Les scientifiques ont travaillé avec des modèles animaux de dermatite atopique. Sous la peau de souris présentant des signes de réactions inflammatoires, ils ont observé que les mastocytes et les neurones sensitifs s’agglutinaient, se regroupant en « unités neuro-immunes sensorielles », dont la forme n’est pas sans rappeler celle d’une grappe de raisin. « Les mastocytes et les neurones se collent les uns aux autres au niveau du derme. On ne sait pas encore quelles sont les interactions moléculaires qui les lient les uns aux autres, mais on a quantifié les distances entre eux, et elles sont minimes », souligne Nicolas Gaudenzio.

Les chercheurs ont ensuite montré que lorsque les souris sont exposées à des acariens, ces « unités neuro-immunes sensorielles » sont capables de détecter la présence de ces allergènes, ce qui déclenche une inflammation allergique.
A plus long terme, une telle découverte pourrait avoir des implications thérapeutiques concrètes.  « Jusqu’à maintenant, les patients peuvent être soignés avec des traitements biologiques (biothérapies) mais ceux-ci traitent certainement la pathologie plus en aval, une fois que les poussées se sont déclarées. Nous pensons que nous avons mis le doigt sur un mécanisme déclencheur et nous voulons à présent poursuivre les recherches pour identifier de nouvelles molécules qui pourraient bloquer les interactions entre les mastocytes et les neurones sensitifs, et donc avoir une action thérapeutique bénéfique pour les patients », explique le chercheur.

Pour y parvenir, l’équipe devra d’abord caractériser plus précisément les interactions moléculaires au sein de ces unités, et analyser le rôle qu’elles jouent dans la modulation du système immunitaire.
« Une des questions à laquelle on va maintenant tenter de répondre, c’est à quoi servent ces unités mastocytes-neurones sensitifs. Elles doivent constituer un mécanisme de défense de l’organisme, étant donné qu’elles se retrouvent aussi chez les individus sains. Mais peut-être leur fonctionnement est-il altéré chez ceux qui souffrent de dermatite atopique et c’est ce qu’on va chercher à comprendre », conclut Nicolas Gaudenzio.

Cette étude a été financée par le Conseil Européen pour la Recherche (ERC).

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