Dépression des adolescents : signes précoces et variations du développement cérébral soulignent la nécessité de nouvelles approches préventives

| 04 SEPT. 2018 - 12H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Des équipes de l’AP-HP, de l’Inserm, et de l’Université Paris Sud, ont étudié, dans le cadre d’un groupe de recherche international, les dépressions dites « subsyndromiques » chez de jeunes adolescents car elles ont un risque élevé d’évoluer vers des dépressions à l’adolescence et plus tard, à l’âge adulte.Cette recherche démontre l’existence de déviations de la microstructure de la substance blanche des faisceaux préfrontaux qui assurent les connexions entre les régions du cerveau. L’étude menée chez près de 100 adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente, et comparés à une population contrôle de plus de 300 adolescents sans symptômes recrutés en même temps est publiée dans la revue The American Journal of Psychiatry. Cette variation de la maturation normale a une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard. Le repérage de ces adolescents à risque pourrait permettre d’améliorer la prévention de la dépression.

L’adolescence constitue une période de vulnérabilité particulière pour l’apparition de troubles dépressifs. D’authentiques épisodes dépressifs peuvent survenir, touchant environ 12% des adolescents, mais environ 20% des adolescents vont présenter des dépressions dites subcliniques  ou subsyndromiques, c’est-à-dire qui ne présentent pas des symptômes visibles.
Des remaniements de zones cérébrales telles que le cortex cérébral et la substance blanche surviennent à cet âge, mais les facteurs cérébraux prédictifs d’une transition vers la dépression chez des adolescents ne sont pas connus.

En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) a un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.
Récemment des changements de la substance grise préfrontale associée au risque de dépression à l’adolescence ont été rapportés. Les équipes de recherche du Service de Psychiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de l’Université Paris-Sud (unité 1000 Neuroimagerie et psychiatrie) ont recherché des modifications de la substance blanche sous-tendant les états émotionnels subsyndromiques, fréquemment observés chez les adolescents sans troubles psychiatriques caractérisés.
En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) à un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.
Ces déviations concernent des régions habituellement impliquées dans les épisodes dépressifs majeurs participant à la régulation des émotions et de la motivation. En détails, les résultats suggèrent un retard de développement de la myéline et une maturation différente chez ces adolescents par rapport à des adolescents témoins. De plus, l’équipe de recherche révèle que ces déviations ont une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard.

Ces déviations du développement normal à l’adolescence constituent un facteur de vulnérabilité. A travers ces résultats, les auteurs encouragent le développement de stratégies préventives à destination des adolescents à risque.

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Myopathie de Duchenne

Sous titre
Quand un défaut génétique conduit à la destruction de tous les muscles

La myopathie de Duchenne, ou dystrophie musculaire de Duchenne, est une maladie génétique provoquant une dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles de l’organisme. Elle est liée à une anomalie du gène DMD, responsable de la production d’une protéine impliquée dans le soutien de la fibre musculaire. La recherche est très active concernant cette maladie. De nombreuses pistes visant à mise au point d’un traitement curatif sont à l’étude.
       

Dossier réalisé en collaboration avec le Dr Gillian Butler-Browne, Institut de Myologie, unité 974 Inserm/CNRS/UPMC, AIM, Paris

Comprendre la myopathie de Duchenne
Chez les patients atteints de myopathie de Duchenne, en l’absence de dystrophine, les fibres qui constituent les muscles squelettiques, les muscles lisses et le muscle cardiaque s’abiment à chaque contraction et finissent par se détruire. Des cellules souches musculaires tentent de régénérer le tissu musculaire lésé, mais ce processus est vite débordé et la dégénérescence finit par l’emporter.

Le gène DMD responsable de la maladie étant situé sur le chromosome X, 99,9 % des malades sont des garçons. Les femmes peuvent être porteuses d’une mutation affectant ce gène. Mais comme elles possèdent deux chromosomes X, et donc deux copies du gène DMD, elles développent extrêmement rarement la maladie (voir encadré plus bas).
La myopathie de Duchenne est une maladie rare. Elle touche chaque année 150 à 200 garçons nouveaux-nés en France. Environ 2 500 personnes sont affectées par la maladie en France.

Le conseil génétique, utile aux familles
Chez les femmes présentant un gène DMD muté, le risque de donner naissance à un garçon atteint de la maladie est de 50%. S’il s’agit d’une fille, le risque qu’elle soit porteuse de l’anomalie génétique est également de 50%. Mais il faut savoir que dans un tiers des cas, la mutation responsable de la maladie survient spontanément chez l’enfant, sans que sa mère la lui ait transmise.
Pour les personnes malades ou ayant des membres de leur famille touchés par la maladie, il est possible d’avoir recours au conseil génétique lors d’une consultation spécialisée dans un CHU ou dans certains hôpitaux. Ces consultations permettent de connaître le risque de transmettre la maladie ou de la développer.
Les parents potentiellement transmetteurs peuvent avoir recours au diagnostic prénatal afin de savoir si l’enfant à naître est porteur de la maladie. L’examen génétique est réalisé au début du second trimestre de grossesse, à partir d’ADN extrait du tissu qui entoure le fœtus ou du liquide amniotique.
Il est également possible d’avoir recours au diagnostic préimplantatoire dans le cadre d’une fécondation in vitro. Dans ce cas, l’examen génétique est réalisé sur l’embryon avant son implantation dans l’utérus. La technique est compliquée et ne peut actuellement s’effectuer que dans quatre centres agréés à Paris (Necker et Antoine-Béclère), Strasbourg (CHU Schiltigheim) et Montpellier (Hôpital de Villeneuve).

De nombreuses manifestations
La maladie se manifeste rarement avant l’âge de 3 ans. Le garçon commence à tomber et a des difficultés à se relever. Une faiblesse musculaire gagne progressivement les membres inférieurs (bassin et haut de la cuisse), entraînant des difficultés pour courir et monter les escaliers, ainsi que des chutes fréquentes. Elle touche ensuite les muscles du dos et les membres supérieurs (omoplate et épaule), avec des difficultés pour attraper des objets en hauteur et lever les bras. Les muscles du dos étant situés le long de la colonne vertébrale, leur affaiblissement entraine une scoliose.
Les muscles respiratoires sont également touchés par la maladie, généralement au moment de l’adolescence. L’altération de leur fonction est accentuée par la survenue d’une déformation de la colonne vertébrale qui gêne la respiration. Cela entraine des difficultés à expectorer, un encombrement, une impression de souffle court et la survenue fréquente d’infections (bronchites, pneumonies). En outre, l’atteinte des muscles abdominaux rend la toux moins efficace pour dégager les voies respiratoires.

La maladie s’accompagne également d’une atteinte du muscle cardiaque qui se contracte moins efficacement. Cette atteinte survient à un âge variable et souvent de façon silencieuse. Elle peut se manifester par un essoufflement anormal et des palpitations. Mais le plus souvent, elle est découverte au cours d’examens de contrôle (pratiqués au moins une fois par an). Il s’agit de l’une des complications majeures de la maladie, conduisant à une insuffisance cardiaque.
La maladie entraîne enfin une atteinte des muscles du tube digestif associée à des troubles du transit intestinal qui sont accrus par l’immobilisation et le manque de verticalisation. Le muscle lisse de l’intestin peine à faire progresser les aliments, avec une tendance à la constipation. Ces troubles peuvent aller de simples ballonnements à des douleurs abdominales, voire à des complications graves comme une occlusion intestinale. Une alimentation équilibrée et riche en fibres est nécessaire dès le plus jeune âge.

La myopathie de Duchenne peut aussi toucher les femmes
La présence d’une anomalie génétique sur le gène DMD peut entrainer des symptômes chez la femme. Il s’agit de crampes ou de douleurs musculaires, de fatigue musculaire, voire d’un véritable déficit musculaire pour certaines d’entre elles. De même, le muscle cardiaque peut être atteint de façon plus ou moins manifeste et évolutive. Ainsi, même en l’absence de symptômes, il est conseillé à ces femmes d’avoir une surveillance médicale, notamment cardiaque, tous les cinq ans. Quelques cas exceptionnels de jeunes filles présentant des mutations dans du gène DMD sur les deux chromosomes X ont été rapportés. Elles ont alors développé la maladie. Ce phénomène extrêmement rare ne concerne qu’une dizaine de patientes dans le monde.

Des conséquences variables allant de la fragilité osseuse aux difficultés urinaires
Une fragilité osseuse s’installe progressivement. Le manque de sollicitation mécanique des os, lié à l’immobilisation, favorise leur déminéralisation (ostéoporose). Le risque est alors la survenue de fractures au niveau des membres ou de la colonne vertébrale.
Des problèmes nutritionnels surviennent souvent. Ils se manifestent soit par une prise de poids (voire une obésité au moment de la perte de la marche) quand les apports nutritionnels deviennent supérieurs aux besoins, soit, à l’inverse, par un amaigrissement lié à une perte d’appétit, une dépression et des difficultés à avaler (troubles de la déglutition liés à l’affaiblissement de certains muscles de la gorge).

Une incontinence, correspondant à des pertes occasionnelle et incontrôlées des urines, peut apparaître à un âge variable, généralement à l’adolescence. Elle résulte de l’affaiblissement des structures qui contrôlent la miction. Le phénomène est accentué par le manque de toilettes accessibles aux personnes à mobilité réduite ou par la dépendance d’un tiers pour s’y rendre. Par ailleurs, l’immobilité et l’apport insuffisant en liquides favorisent la formation de petits calculs dans la vessie ou dans les reins (lithiase urinaire) qui sont, à terme, très douloureux.

Des troubles de la microcirculation peuvent se produire tardivement. Il s’agit le plus souvent d’une sensation de froid et de picotements au niveau des extrémités des membres, notamment des pieds, liés à un mauvais retour de sang.

Des difficultés d’apprentissage peuvent être liées à des troubles anxieux ou dépressifs ainsi qu’à l’absence de dystrophine dans le cerveau et le cervelet. L’anxiété de l’enfant face à la maladie peut également entrainer des problèmes émotionnels se manifestant par des sautes d’humeur, une certaine irritabilité, voire de l’agressivité ou une baisse des performances scolaires. Quelques enfants présentent des troubles majeurs de la communication.

La prise en charge favorise l’autonomie et la qualité de vie
Actuellement, il n’existe pas de traitement permettant de guérir de la maladie. La prise en charge des patients repose sur l’optimisation de leurs capacités musculaires ainsi que sur la prévention et le traitement des complications, notamment des complications cardiaques et respiratoires.
Les corticoïdes sont utilisés en pratique courante par la majorité des praticiens pour tenter de ralentir la progression de la maladie. Les études ont montré que ces médicaments prolongent la période de marche de deux ans en moyenne. Néanmoins, de nombreux enfants ne répondent pas à ce traitement qui entraîne au demeurant des effets indésirables importants comme la fragilisation osseuse et qui contraint les jeunes patients à un régime sévère, pauvre en sel et en sucre.
La fonction cardiaque peut quant à elle être légèrement protégée par une association de médicaments cardioprotecteurs. Il s’agit des IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion) et des bêta-bloquants indiqués dans l’insuffisance cardiaque.

Une kinésithérapie régulière (trois à cinq séances par semaine) permet d’optimiser la fonction musculaire et de prévenir la survenue d’un risque de fracture. Il est recommandé aux personnes atteintes de myopathie de Duchenne de ne pas « forcer » lors d’activités physiques et de s’arrêter avant le seuil de fatigue ou de douleur. La pratique de la natation est particulièrement adaptée. Se mettre en position debout au moins une heure par jour, si besoin au moyen d’un fauteuil ou d’un appareil verticalisateur, favorise la minéralisation du squelette. Avec le temps, l’utilisation d’un fauteuil roulant électrique donne une bonne autonomie de déplacement.
La kinésithérapie respiratoire précoce est nécessaire. En cas d’insuffisance respiratoire, une ventilation assistée sera nécessaire, notamment au moment de l’adolescence. D’autres techniques appropriées (insufflations passives, toux assistée, aide au désencombrement) aident à l’évacuation des germes. La vaccination antigrippale et anti-pneumococcique permettent également de limiter le risque d’infections.
Au moment de l’adolescence, période de forte croissance qui accélère les déformations de la colonne vertébrale, la fixation chirurgicale (arthrodèse vertébrale) maintient le dos droit et soulage les muscles respiratoires.

Les enjeux de la recherche

Des traitements curatifs attendus dans cinq à dix ans
La recherche est très active concernant cette maladie. Les objectifs sont de mieux comprendre le rôle de la dystrophine dans l’apparition des symptômes et de développer de nouvelles pistes thérapeutiques.
Parmi elles, le saut d’exon est l’une des plus prometteuses. Cette technique de « chirurgie du gène » consiste à amener la cellule à produire une version de la dystrophine plus courte que la protéine normale mais fonctionnelle, en « sautant » la partie du gène qui porte la mutation à l’origine de la maladie. Pour y parvenir, les chercheurs mettent au point de petites molécules qui vont cacher la région mutée du gène MDM aux yeux de la machinerie cellulaire chargée de la production des protéines. Plusieurs de ces médicaments sont en développement. Chacun d’entre eux s’adressent à un petit nombre de patients, en fonctions de la nature exacte des mutations à l’origine de leur maladie. L’un d’entre eux, le drisapersen (Prosensa et GSK), est en phase III de développement. Son utilisation pourrait bénéficier à environ 13 % des patients atteints de myopathie de Duchenne. En associant plusieurs de ces médicaments, la technique du saut d’exon pourrait permettre de soigner au moins 40 % des patients.

Technique du saut d'exon - Pour fabriquer une protéine, la cellule utilise les informations délivrées par un gène. Celui-ci est transcrit en une molécule d’ARN pré-messager, comportant des « briques » nommées exons entre lesquelles sont intercalées des séquences non codantes nommées introns. La maturation des ARN pré-messagers permet notamment de supprimer les introns et conduit à l’obtention d’un ARN messager qui est traduit en protéine. La technique du saut d’exon permet de supprimer un exon qui contient une mutation au cours de l'étape de maturation des ARN pré-messagers. La protéine alors obtenue est plus courte que la protéine « normale », mais elle est fonctionnelle.
L’administration de ces petites molécules thérapeutiques se fait par voie sous-cutanée. Un essai français actuellement en préparation à l’Institut de Biotherapie va tester l’efficacité de l’administration de molécules thérapeutiques encapsulées dans un virus servant de vecteur (AVV-U7). L’avantage est que ce vecteur permet de cibler non seulement les muscles squelettiques mais aussi le cœur. Les résultats obtenus chez la souris et le chien sont prometteurs et des essais chez l’homme devraient commencer en 2014-2015. Compte tenu des avancées, les premiers traitements par saut d’exon pourraient être disponibles d’ici 5 à 10 ans.

Dans le même esprit que celui du saut d’exon, des chercheurs développent l’utilisation d’une molécule nommée Ataluren qui permet à la machinerie cellulaire de passer outre une mutation qui interrompt prématurément la synthèse de la dystrophine (codon STOP).  L’Agence européenne du médicament (EMA) a autorisé la mise sur le marché conditionnelle de cette molécule en août 2014, au regard des résultats des essais cliniques en cours : ils indiquent en effet un ralentissement de l’évolution de la maladie ainsi que l’amélioration de la marche pour certains malades.
Si ces pistes sont très prometteuses, elles dépendent du type de mutation à l’origine de la maladie du patient à traiter. Une approche moins spécifique consiste à administrer directement le gène codant pour une mini-dystrophine active dans leurs cellules, via un vecteur viral
vecteur viral
Virus modifié qui sert à apporter un gène thérapeutique aux cellules.
(thérapie génique). Cette technique permettrait de soigner tous les patients, quelle que soit la mutation présente au niveau de leur gène DMD. Les premiers essais menés chez la souris montrent que cette stratégie permet de restaurer l’expression de la protéine dans de nombreux muscles squelettiques et dans le muscle cardiaque. Un essai mené en 2009 chez six malades a permis d’obtenir la synthèse de mini-dystrophines chez deux patients. Mais il a aussi soulevé le problème majeur lié à la réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
: quatre patients ont développé des anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
contre le virus vecteur. Ce problème immunologique doit être réglé avant d’aller plus loin dans cette voie. Des études sont actuellement en cours chez le chien dystrophique.
En attendant ces traitements curatifs, les chercheurs tentent d’empêcher la mort des fibres musculaires ou encore d’éliminer la fibrose
fibrose
Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.
. Cette dernière s’installe quand les cellules souches musculaires sont épuisées et que le muscle ne peut plus se régénérer, ainsi qu’en réponse à un environnement inflammatoire. Des antifibrotiques, comme l’halofuginone, sont en cours de développement.

Les chercheurs tentent également d’augmenter la force musculaire avec des inhibiteurs de myostatine. La myostatine est une protéine qui limite naturellement la croissance des fibres musculaires. De premiers essais montrent que ces inhibiteurs sont efficaces à condition de réparer au préalable les fibres musculaires. Cette technique pourrait donc intervenir dans un second temps, après une thérapie génique ou un saut d’exon.

Par ailleurs, un registre de patients permettant de recenser les personnes malades est en cours de développement. Ce projet implique l’ensemble des laboratoires français de diagnostic moléculaire et des centres de référence des maladies neuromusculaires. Il permettra de mieux comprendre les mutations du gène DMD, d’établir des corrélations génotype/phénotype ou encore de proposer des essais cliniques aux patients en fonction de leur profil génétique. Il s’agit de la base de données UMD-DMD.

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Le cil primaire, une cible thérapeutique potentielle pour lutter contre les fibroses

SCIENCE 06.02.2018

L’inflammation chronique des tissus est associée à la présence de cellules particulières du tissu conjonctif, les myofibroblastes. Ces derniers conduisent à la formation de fibroses
fibroses
Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.
. Des chercheurs de l’Inserm ont identifié un mécanisme crucial pour la formation de ces cellules à partir de cellules souches adipocytaires humaines de tissu adipeux
tissu adipeux
Tissu contenant les adipocytes, cellules spécialisées dans le stockage de la graisse.
et musculaires. Le cil primaire, à l’origine de la voie de différenciation, pourrait constituer une cible thérapeutique pour lutter contre la fibrose observée dans l’obésité et certaines pathologies musculaires comme la myopathie de Duchenne.

Les myofibroblastes sont des cellules impliquées dans la réparation des tissus. Ils sont notamment mobilisés au niveau des blessures, qu’ils vont contribuer à cicatriser en sécrétant du collagène. Ils possèdent en outre des protéines contractiles, capables de rapprocher les bords d’une plaie. En temps normal, ces cellules disparaissent une fois la blessure cicatrisée. Mais dans certaines conditions pathologiques – comme l’inflammation chronique -  ils restent activés et entraînent la formation d’une fibrose.
Ce phénomène n’est pas restreint à la peau : il existe dans de nombreux organes. Ainsi, l’inflammation modérée chronique observée chez les personnes atteintes d’obésité peut déclencher une fibrose dans le tissu adipeux, qui peut elle-même conduire au développement d’une insulino-dépendance. Dans la myopathie de Duchenne, l’inflammation chronique des tissus musculaires provoque un envahissement par les myofibroblastes et la déstructuration du muscle, réduisant peu à peu ses capacités mécaniques. De tels processus fibrotiques peuvent également toucher le foie, le cœur ou les poumons.

Les fibres musculaires d’un muscle normal (formes arrondies verdâtres) sont collées les unes aux autres. © N. Arrighi et coll.

Chez une personne atteinte de myopathie de Duchenne l’espace entre les fibres est accru et est occupé par de nombreux myofibroblastes dont on voit le noyau (en bleu), le cil primaire (en vert) et la protéine contractile (alpha-SMA) (en rouge). © N. Arrighi et coll.
L’origine des myofibroblastes qui induisent ces fibroses dépend des tissus concernés. Ils dériveraient des fibroblastes au niveau de la peau, mais des cellules épithéliales dans le rein et les poumons, des cellules mésenchymateuses dans le cœur et des cellules souches adipocytaires dans les tissus adipeux et musculaires. Les processus menant à ces différentes voies de différenciation sont variables et encore mal connus.

Le rôle clé d’un composant mal connu de la cellule
"Nous travaillons depuis longtemps sur les cellules souches adipocytaires, explique Pascal Peraldi* co-auteur du travail publié récemment dans Scientific Reports sur la différenciation des myofibroblastes. Nous avons montré dans un précédent travail que le cil primaire est impliqué dans la différenciation de ces cellules souches en adipocytes
adipocytes
Cellule du tissu adipeux, spécialisée dans le stockage de la graisse.
. Par ailleurs, d’autres équipes ont identifié des récepteurs du facteur de croissance
facteur de croissance
Molécule qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules.
TGF-b1 sur le cil primaire. Or le TGF-b1 est la principale molécule qui induit la différenciation en myofibroblaste. Nous voulions donc savoir si cette voie TGF-b1 est impliquée dans la différenciation des cellules souches adipocytaires en myofibroblastes et si elle dépend du cil primaire ".

Le cil primaire, l’antenne de nos cellules
Le cil primaire est une organelle qui ressemble à un flagelle unique, une sorte d’antenne, qui existe dans presque tous les types cellulaires. Il permet à la cellule de capter des signaux mécaniques, comme le flot d’urine dans le rein, mais aussi les signaux biochimiques, sous forme de messagers moléculaires, circulant dans son environnement. Une fois ces messagers fixés sur leurs récepteurs présents au niveau du cil, ils activent les voies de signalisation intracellulaires correspondantes.
Encore peu connu, le cil primaire suscite un intérêt croissant notamment pour son implication dans les processus de différenciation et de prolifération cellulaire.
Pascal Peraldi et ses collègues ont étudié, in vitro, le rôle de ce cil dans la différenciation de cellules souches adipocytaires humaines en myofibroblastes. Le cil s’est révélé indispensable au processus de différenciation induit par la présence de TFG-b1. Il s’est montré également nécessaire pour maintenir les myofibroblastes dans un état fonctionnel, c’est-à-dire capables de sécréter du collagène et des protéines contractiles. En effet, la destruction du cil (par adjonction de HPI-4) entraîne l’arrêt de cette activité.

Cellules souches adipocytaires dont on voit le noyau en bleu.
© N. Arrighi et coll.

Ces cellules sont différenciées en myofibroblastes sous l’action du facteur de croissance TFG-beta1. La production de protéines contractiles (en rouge) témoigne de l’activité de ces myofibroblastes.

© N. Arrighi et coll.

La destruction des cils par l’ajout de HPI4 stoppe cette activité.
© N. Arrighi et coll.
"Le processus que nous avons ainsi mis en évidence est différent de ce que l’on peut observer dans le rein par exemple, souligne Pascal Peraldi. Dans cet organe, la différenciation en myofibroblaste s’accompagne en effet d’une perte du cil. Ce travail confirme ainsi la diversité des voies de différenciation, en même temps que leur dépendance plus ou moins prononcée au cil primaire".
Autre apport de ces travaux, la meilleure compréhension des mécanismes à l’œuvre permet d’envisager de manipuler le cil pour moduler les voies de signalisation : ainsi, trouver une molécule capable de détruire de façon très spécifique le cil primaire dans des tissus adipeux ou musculaires pourrait conférer un effet antifibrotique intéressant. "Mais il faut faire très attention : maintenir l’intégrité du cil primaire ailleurs que dans la fibrose est essentiel ! Les maladies associées à un dysfonctionnement de cette organelle, les ciliopathies, en sont la preuve ".
Note
* unité 1091 Inserm/CNRS/Université Nice Sophia Antipolis, équipe Cellules souches et différenciation, Institut de biologie Valrose, Nice.

Source
N. Arrighi et coll. The primary cilium is necessary  for the differentiation and the maintenance of human adipose progenitors into myofibroblasts. Scientific Reports 7, Article number: 15248 (2017) doi:10.1038/s41598-017-15649-2

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La bronchopneumopathie chronique obstructive (ou BPCO) est une maladie chronique inflammatoire des bronches, le plus souvent associée à d’autres maladies. Elle se caractérise par un rétrécissement progressif et une obstruction permanente des voies aériennes et des poumons, entrainant une gêne respiratoire. Les recherches en cours visent en particulier à mieux comprendre les mécanismes de la maladie, pour identifier des facteurs de risque et des cibles thérapeutiques.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Maurice Hayot (PU-PH, membre de l’unité 1046 Inserm/CNRS), département de physiologie clinique, unité d'explorations respiratoires au CHU Arnaud de Villeneuve, Montpellier

Comprendre la BPCO
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie encore relativement méconnue par le grand public. Pourtant, elle n’est pas rare : en 2000, on estimait à 1,7 million le nombre de personnes atteintes en France, soit 4,1% de la population. Cette proportion monte à 7,5% chez les plus de 40 ans. La maladie est plus fréquente chez les fumeurs, le tabac étant le principal facteur de risque. Et de par le développement du tabagisme féminin, la BPCO concerne aujourd’hui presque autant de femmes que d’hommes.
Chez ces patients, l’inflammation des voies aériennes (dont les bronches) provoque un épaississement des parois par atrophie des muscles lisses, ainsi qu’une hypersécrétion réactionnelle de mucus. Le tissu pulmonaire est également inflammatoire, ce qui entraine des perturbations cellulaires et des anomalies fonctionnelles. Les alvéoles pulmonaires qui permettent les échanges gazeux lors de la respiration sont progressivement détruites (emphysème).
En 2013, environ 145 000 personnes atteintes de formes sévères de la maladie bénéficiaient d’une oxygénothérapie
oxygénothérapie
Apport supplémentaire en oxygène, par bouteilles ou concentrateurs d'oxygène.
de longue durée (associée ou non à un traitement par ventilation). La BPCO entraine en outre chaque année de nombreuses hospitalisations et des décès liés aux exacerbations de la maladie (poussées d'aggravation des symptômes habituels). En 2013, entre 95 000 et 145 000 hospitalisations liées à la maladie ont été comptabilisées en France, et environ 16 000 décès par an, en moyenne, ont été enregistrés sur la période 2000-2011. La mortalité associée à la maladie stagne malgré les progrès de la prise en charge, probablement en raison d’un sous-diagnostic de la maladie ou de diagnostics trop tardifs.

Le tabac, premier coupable
Le principal facteur de risque de BPCO est le tabagisme (actif ou passif) : plus de 80% des cas lui sont attribuables.
Cependant d’autres facteurs accroissent également le risque de développer la maladie :
*         la pollution de l’air intérieur et extérieur
*         les expositions professionnelles ou domestiques à des poussières et des substances chimiques (silice, poussières de charbon, poussières végétales, moisissures)
*         des infections des voies respiratoires inférieures fréquentes au cours de l’enfance peuvent aussi créer un terrain propice au développement ultérieur de la BPCO.
*         et comme dans toute maladie multifactorielle, une composante génétique existe également

Les métiers à risque de BPCO
Les travailleurs du secteur minier sont à risque en cas d’exposition à la silice, de travaux au fond des mines de charbon ou de fer avec inhalation de poussières ou fumées d'oxyde de fer. Les métiers du bâtiment et travaux publics sont concernés en cas de creusement des tunnels, d’asphaltage des routes ou encore en cas d’exposition chronique et/ou à des niveaux excessifs de gaz, de poussières et de vapeurs. Un risque de BPCO est également documenté dans les secteurs de la fonderie et la sidérurgie en cas d’exposition à plusieurs particules minérales (poussières métalliques, charbon, silice), à des gaz ou des fumées (émissions des fours, fumées métalliques, oxyde de soufre ou d’azote). Dans l’industrie textile, ce sont les employés de filature de coton, lin, chanvre ou sisal qui sont exposés. Quant aux métiers agricoles et d’élevage, plusieurs sont concernés par ce risque : ouvriers travaillant dans des silos, dans la production laitière, l’élevage de porcs ou de volailles ou encore en cas d’utilisation de pesticides.

Symptômes et diagnostic
La BPCO se manifeste par des signes cliniques non spécifiques : toux chronique, expectorations, essoufflement (dyspnée
dyspnée
Difficulté respiratoire pulmonaire (à ne pas confondre avec le « nez bouché »)
). Ces symptômes sont souvent sous-estimés par les patients. Ils apparaissent progressivement, de façon insidieuse, et s’aggravent avec le temps en augmentant la dyspnée. Certaines activités quotidiennes deviennent de plus en plus difficiles à réaliser et l’activité physique décroit, parfois de façon très importante.
Cette dégradation progressive est ponctuée d’exacerbations, c’est à dire d’épisodes d’aggravation de la toux, de l’expectoration et de la dyspnée. Ces épisodes peuvent nécessiter des consultations non programmées ou des hospitalisations.

Face à des symptômes persistants de ce type, en particulier chez un sujet fumeur ou exposé à un facteur favorisant, une spirométrie est nécessaire : c’est le seul moyen de diagnostiquer une obstruction bronchique. Il s’agit d’un test permettant de mesurer les volumes pulmonaires et les débits bronchiques du patient. Il consiste à réaliser des manœuvres respiratoires dont certaines sont forcées, en particulier lors de l’expiration, à travers un embout buccal relié à un spiromètre (dispositif de mesure des volumes et débits). Plus les voies aériennes sont obstruées, plus le volume d’air expiré est faible, la mesure du volume maximal expiratoire en 1 seconde (VEMS) est un indicateur de la sévérité de l’obstruction bronchique. La maladie est confirmée si le VEMS rapporté à la capacité vitale du patient (son plus grand volume pulmonaire mobilisable) est diminué malgré l’inhalation d’un bronchodilatateur de courte durée d’action.
Le résultat du VEMS post-bronchodilatateur permet de classer la maladie selon le degré de sévérité de l’obstruction bronchique :
*         Stade I : léger, VEMS supérieur ou égale à 80%
*         Stade II : modéré, VEMS comprise entre 50 et 80%
*         Stade III : sévère, VEMS comprise entre 30 et 50%
*         Stade IV : très sévère, VEMS inférieur à 30%
D’autres classifications se sont développées ces dernières années, tenant compte de la dyspnée d’effort, du nombre d’exacerbations, ou d’un index composite prenant en compte, en plus de l’obstruction et la dyspnée, des paramètres nutritionnels et la tolérance à l’exercice.

Le "comorbidome"
La BPCO est une maladie chronique associée à de nombreux autres troubles : on parle de comorbidités
comorbidités
Maladie associée à une pathologie principale.
. Ces comorbidités
comorbidités
Maladies associées à une pathologie principale.
peuvent affecter différents organes et des fonctions diverses : métaboliques, musculaires, cardiaques, gastro-intestinales, psychiques (anxiété, dépression)… En moyenne, un patient atteint de BPCO présente cinq comorbidités.

De travaux récents ont permis de passer en revue 79 comorbidités observées chez les patients et de montrer que douze d’entre elles constituent des facteurs de mauvais pronostic et accroissent le risque de décès dans les cinq années suivantes : cancer du poumon, du pancréas, de l’œsophage ou encore du sein, fibrose
fibrose
Remplacement de tissus sains par des tissus cicatriciels.
pulmonaire, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, ulcères gastroduodénaux, cirrhose hépatique, diabète avec neuropathie, anxiété. D’ailleurs, la plupart des patients ne décèdent pas d’insuffisance respiratoire, mais d’accidents cardiovasculaires, de pneumonies, de cancer...

La dysfonction des muscles squelettiques, en particulier ceux des membres inférieurs, est aussi une comorbidité qui représente un facteur de mauvais pronostic, indépendant des autres atteintes.
Les liens entre la BPCO et les comorbidités reposent très certainement sur des mécanismes inflammatoires, des stress oxydatifs
stress oxydatifs
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
et l’altération de voies de signalisation communes à différentes fonctions de l’organisme. Ces liens sont à l’étude.

Traitements
La BPCO ne peut être guérie, mais sa prise en charge ralentit son évolution et peut même inverser certains symptômes. Cette prise en charge est multidisciplinaire. Elle inclut :
*         l’arrêt du tabac
*         des médicaments
*         une réhabilitation respiratoire
*         de l’exercice physique
Après un diagnostic de BPCO, la première mesure consiste à arrêter de fumer et/ou à interrompre l’exposition aux substances favorisant la maladie.
La prise en charge médicamenteuse repose sur l’utilisation de bronchodilatateurs de courte ou de longue durée d’action, permettant de dilater les voies respiratoires et d’améliorer le débit d’air. Ce traitement peut être associé à des corticoïdes pour réduire l’inflammation locale en cas d’exacerbations répétées et de symptômes importants.

Dans les cas les plus sévères entrainant une insuffisance respiratoire chronique, une oxygénothérapie de longue durée est nécessaire. Elle doit être administrée au moins 15 h par jour pour améliorer la survie. Elle peut être complétée par une ventilation, non invasive ou invasive.
La réhabilitation respiratoire est utile pour tous les patients présentant une intolérance à l’effort et des limitations dans leurs activités quotidiennes, en général dès le stade II de sévérité de la maladie. Elle repose sur une approche multi et transdisciplinaire, incluant l’exercice musculaire (endurance et renforcement des muscles périphériques, équilibre, posture), éducation thérapeutique (sevrage tabagique, observance
observance
Respect du traitement prescrit par le patient.
thérapeutique, méthodes de prise des traitements inhalés, équilibre nutritionnel, gestions des exacerbations…) et kinésithérapie respiratoire.
Une vaccination antigrippale est recommandée chaque année aux patients atteints de BPCO. Une vaccination antipneumococcique est également conseillée aux patients en insuffisance respiratoire chronique, tous les 5 ans.

Les enjeux de la recherche

Mieux comprendre les facteurs de risque et les mécanismes en jeu
Le tabac est à l’origine d’environ 80% des cas de BPCO mais d’autres facteurs de risque ont été identifiés, comme la pollution extérieure et intérieure (notamment associée à la combustion de certains bois). Ces polluants induisent des lésions et une inflammation au niveau des bronches et du tissu pulmonaire qui est différente de celle observée en cas d’asthme et fait appel à des mécanismes distincts. Les scientifiques s’attèlent à décrire ces voies pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Ils étudient en outre la vulnérabilité individuelle à la BPCO : Pourquoi environ 20% des fumeurs développent une BPCO et pas les autres ? Qu’est-ce qui protège ces derniers au niveau broncho-pulmonaire ? Des cohortes comme COBRA (Cohorte Obstruction BRonchique et Asthme), dédiée à la recherche de marqueurs prédictifs de l’asthme et de la BPCO, favorisent ce travail.

Clarifier les liens entre la BPCO et ses comorbidités
Les comorbidités associées à la BPCO ont en commun des mécanismes inflammatoires ou un stress oxydatif. Des voies de signalisation communes à ces différentes pathologies doivent pouvoir expliquer ces associations. Elles font probablement intervenir des molécules comme des cytokines
cytokines
Substance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur d'autres cellules immunitaires pour en réguler l'activité.
pro-inflammatoires ou des protéines de dégradation cellulaire.

Les chercheurs s’intéressent notamment à l’association entre BPCO, baisse de l’activité physique et perte musculaire. Des travaux ont en effet prouvé que la réduction d’activité physique est un facteur de mauvais pronostic, associé au déclin de la fonction pulmonaire, à une inflammation "généralisée" et à une augmentation du risque d’hospitalisation et de décès.
En outre, en plus d’une faiblesse des muscles périphériques, les patients présentent des anomalies musculaires (atrophie, altération du métabolisme musculaire), notamment au niveau des membres inférieurs. Ces anomalies pourraient découler des effets systémiques (qui affectent l’ensemble de l’organisme) de la maladie et accroissent les difficultés à l’effort. Elles sont particulièrement importantes chez les patients les plus résistants à l’effort et sont associées à un risque accru de mortalité précoce.

Un groupe de travail dédié au sein de l’European Respiratory Society (ERS) a lancé une analyse sur les moyens d’améliorer la fonction physique de ces patients.

Vers une médecine personnalisée de la BPCO
On ne parlera bientôt plus de la BPCO, mais des différents sous-types de BPCO. L’analyse des symptômes et de la biologie des patients permet en effet aux chercheurs de découvrir des spécificités dans la maladie. Dans les années à venir, les données disponibles pourraient conduire à la définition de différents groupes de malades, notamment en fonction des caractéristiques de leur maladie et de leurs comorbidités. Des biomarqueurs spécifiques des sous-types de BPCO sont pour cela recherchés dans des cohortes spécifiquement constituées. Cette "classification" permettrait de proposer des traitements plus personnalisés.

De récents travaux ont par exemple montré que la persistance de l’inflammation systémique n’est pas une constante de la maladie : environ 30% des patients dont l’état de santé est stable ne présentent pas d’inflammation systémique, environ 50% des patients ont une inflammation systémique intermittente et environ 16% des patients présentent une inflammation systémique persistante. Cette dernière est un facteur de mauvais pronostic qui accroit le risque de comorbidités, notamment cardiovasculaires. Ces différences pourraient être prises en compte pour personnaliser davantage les traitements.

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