Paris, 3 juin 2015

Varroa destructor : le parasite capable de mimer chimiquement deux espèces d'abeilles
Des chercheurs de l'Institut de recherche sur la biologie de l'insecte (CNRS/Université François Rabelais de Tours) et du laboratoire Abeilles et environnement de l'Inra, en collaboration avec des collègues américains et chinois1, ont démontré que Varroa destructor, un acarien parasite des abeilles qui a la capacité d'imiter la composition chimique de la cuticule2 de son hôte, est aussi capable de changer cette composition en fonction de l'espèce qu'il parasite. Cette faculté d'adaptation remarquable pourrait expliquer comment ce parasite de l'abeille asiatique a pu coloniser l'abeille européenne au cours du 20e siècle, contribuant ainsi au déclin de l'espèce. Ces travaux sont publiés le 3 juin 2015 dans la revue Biology Letters.
L'acarien Varroa destructor est un ectoparasite3 de l'abeille domestique posant de nombreux problèmes sanitaires à leurs colonies. Il s'introduit dans les alvéoles des ruches contenant les larves d'abeille et se nourrit de leur hémolymphe4. Il parasite également les nymphes et les abeilles adultes, participant au déclin observé actuellement chez cette espèce et provoquant des pertes économiques importantes en apiculture. L'hôte d'origine de cet acarien est Apis cerana, l'abeille asiatique, mais il est devenu une grave menace pour l'abeille européenne (Apis mellifera) qu'il a commencé à parasiter dans les années 40-50 et qui résiste moins bien à ses attaques. Les abeilles asiatiques présentent en effet des comportements (toilettage des adultes et vérification des larves par les ouvrières) qui leur permettent de détecter et d'éliminer le parasite. Ces comportements se retrouvent moins chez les abeilles mellifères et, sans traitement chimique, leurs colonies meurent en deux à trois ans.
La cuticule des abeilles est constituée d'un mélange d'une cinquantaine de composés lipidiques – des hydrocarbures – qui servent entre autre à la communication chimique. Les abeilles sont capables de reconnaître la composition d'une cuticule et d'identifier ainsi l'espèce ou l'âge d'un individu. Cela leur sert également à détecter la présence des parasites dont la cuticule est différente. Des études précédentes ont montré que l'acarien Varroa destructor peut mimer les hydrocarbures cuticulaires de leur hôte et ainsi échapper au comportement hygiénique des abeilles. Dans ces nouveaux travaux, les chercheurs se sont intéressés à la capacité des acariens, selon leur origine, à mimer la composition de la cuticule d'un nouvel hôte, d'une espèce différente, en transférant des acariens vivant dans une colonie d'abeilles asiatiques sur des larves d'abeilles européennes et inversement.
Leurs résultats montrent que les parasites sont capables d'imiter les deux hôtes, même lorsqu'ils sont transférés artificiellement. En effet, les proportions des hydrocarbures cuticulaires des acariens changent après le transfert afin de mimer la cuticule de leur nouvel hôte. Le mimétisme chimique est donc maintenu et cette faculté d'adaptation remarquable pourrait expliquer comment ce parasite de l'abeille asiatique a pu coloniser l'abeille domestique.
L'analyse des cuticules a aussi mis en lumière que les acariens issus de colonies d'abeilles asiatiques sont de meilleurs imitateurs que ceux provenant d'abeilles européennes. Ainsi la longue co-évolution entre Varroa destructor et Apis cerana a semble-t-il permis aux acariens d'être plus efficaces dans leur mimétisme chimique et aux abeilles asiatiques de développer des comportements plus adaptés à la lutte contre le parasite. A l'inverse le passage relativement récent de l'acarien chez Apis mellifera explique pourquoi l'abeille européenne a du mal à détecter le parasite. Ce système hôte parasite offre donc une belle illustration de la « course aux armements » à laquelle se livrent deux organismes au cours de leur évolution commune.

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Épigénome : "l'ADN poubelle" finalement une mine d'or ?

ÉPIGÉNÉTIQUE. Un groupe de scientifiques a publié mercredi 18 février 2015 les données les plus complètes disponibles à ce jour sur l'épigénome humain (l'ensemble des modifications qui interviennent dans la régulation des gènes et qui jouent un rôle important dans le développement et dans l'apparition de certaines maladies). Présentées comme la "première carte exhaustive de l'épigénome d'un grand nombre de cellules humaines", les données figurent dans une vingtaine d'études publiées simultanément dans la revue scientifique Nature par des chercheurs participant au vaste programme Epigenomics lancé en 2006 par les instituts nationaux de santé américains.
Après avoir séquencé le génome de l'homme - qui reste globalement identique tout au long de la vie -, les scientifiques ont voulu comprendre comment l'activation des gènes pouvait être influencée par notre régime alimentaire ou notre environnement. Un mécanisme qui passe par l'épigénétique. En effet, certaines régions de l'ADN sont prises pour cibles, notamment par le biais d'un processus appelé "méthylation" qui aboutit à diminuer voire à éteindre l'expression d'un gène. Autrement dit, si la génétique s'intéresse à l'étude des gènes, l'épigénétique s'attache à déterminer comment ces gènes vont être utilisés (ou pas) par une cellule.
L'ADN poubelle, essentiel ?
De nombreuses incertitudes subsistent autour des processus impliqués, mais les chercheurs sont de plus en plus persuadés qu'ils jouent un rôle important dans des pathologies comme le cancer, l'autisme ou la maladie d'Alzheimer ou dans le vieillissement.


Les études publiées mercredi ont notamment décrit l'épigénome de 111 types de cellules cardiaques, musculaires, hépatiques, dermatologiques et fœtales. Les gènes représentent à peine 1,5% du génome humain. Le reste a longtemps été considéré comme de l'ADN non codant, mais des découvertes récentes ont permis de montrer que cet ADN hâtivement qualifié "d'ADN poubelle" pouvait en réalité jouer un rôle essentiel dans la régulation de l'activité des gènes. En effet, les modifications épigénétiques sont induites par l’environnement au sens large : la cellule reçoit en permanence toutes sortes de signaux l’informant sur son environnement, de manière à ce qu’elle se spécialise au cours du développement, ou ajuste son activité à la situation.
"Il s'agit d'un progrès majeur dans les efforts en cours pour comprendre comment les trois milliards de lettres figurant dans le livre de l'ADN d'un individu peuvent entrainer des activités moléculaires très diverses", relève Francis Collins, chef de l'Institut national de santé américain (NIH) qui participe au programme Epigenomics.


Des chercheurs de la Harvard Medical School du Massachusetts ont montré que la signature génétique unique d'une cellule cancéreuse pouvait être utilisée pour identifier la cellule d'origine d'une tumeur. D'autres chercheurs ont pour leur part exploré la piste épigénétique dans la maladie d'Alzheimer chez des souris tandis que des chercheurs de l'Imperial College de Londres ont identifié 34 gènes jouant un rôle dans l'asthme et dans les allergies. "Il n'y a pas que le code génétique qui puisse influencer la maladie" souligne William Cockson, un professeur de l'Imperial College de Londres qui estime que  "la manière dont les gènes sont lus" pourrait jouer un rôle "encore bien plus important".
Avec AFP et Inserm

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Paris, 30 avril 2015

Comment une séquence d'ADN mobile trouve-t-elle sa cible ?

Pour comprendre comment les éléments transposables1 façonnent les génomes et y sont maintenus au cours des générations, une étape clé est de découvrir les mécanismes à l'origine de leur intégration ciblée. Des chercheurs du laboratoire Pathologie et virologie moléculaire (CNRS/Inserm/Université Paris Diderot)2, en collaboration avec des chercheurs du CEA3 et d'un laboratoire américain4, ont identifié une interaction entre deux protéines, indispensable pour l'intégration d'un élément transposable dans une zone précise du génome d'une levure. Ces résultats, publiés le 1er mai dans la revue Science, soulignent le rôle de ces séquences d'ADN mobiles dans l'évolution et l'adaptation des organismes, et leur intérêt pour la thérapie génique.
Les éléments transposables sont des séquences d'ADN capables de se déplacer dans les génomes. Ils en représentent une fraction significative et joueraient un rôle important dans leur évolution. En s'intégrant au sein de l'ADN, ces éléments peuvent contribuer à la plasticité du génome et à l'apparition de nouvelles fonctions cellulaires. A l'inverse, ils peuvent également provoquer des mutations mettant en péril la vie des cellules. Leur intégration se fait généralement dans des régions particulières, pauvres en gènes, où elle est moins délétère. Les mécanismes qui permettent cette intégration ciblée sont encore mal compris.
Les auteurs de cette étude se sont intéressés au rétrotransposon5 Ty1 de la levure Saccharomyces cerevisiae pour étudier comment est déterminé le site d'intégration. Ty1 s'intègre dans une région, étroite à l'échelle du génome, située en amont de gènes précis, tous transcrits par un complexe enzymatique, l'ARN polymérase III (Pol III). En utilisant Pol III comme un appât, les chercheurs ont découvert qu'une des protéines de ce complexe, appelée AC40, interagit avec la protéine codée par Ty1 qui permet son intégration. La suite des analyses a montré que cette interaction est indispensable pour l'intégration ciblée de l'élément transposable. En effet, dans des cellules contenant une protéine issue d'une autre levure, équivalente à AC40 au niveau fonctionnel, mais qui n'interagit pas avec Ty1, celui-ci s'insère toujours efficacement dans le génome mais très rarement dans ses cibles habituelles.
L'étude révèle donc un des mécanismes par lesquels une séquence d'ADN mobile trouve sa cible. Elle dévoile aussi quelles sont les régions du génome où cette séquence s'intègre en l'absence de ce  mécanisme de contrôle. Elle s'insère préférentiellement dans les zones situées aux extrémités des chromosomes, qui contiennent des familles de gènes non essentiels en conditions normales mais nécessaires à l'adaptation des levures à des changements environnementaux. Par ailleurs, l'expression de l'ARN polymérase III, qui conditionne l'insertion ciblée de Ty1, est dépendante des conditions environnementales. Ces résultats confortent donc l'hypothèse selon laquelle la mobilité des éléments transposables, souvent activée en réponse au stress environnemental, favoriserait la réorganisation du génome, permettant une adaptation des levures exposées à ces changements et facilitant leur survie.
Au-delà de l'avancée pour la recherche fondamentale, élucider le mécanisme d'intégration de Ty1 a également un intérêt pour la thérapie génique. Celle-ci utilise des vecteurs dérivant de rétrovirus afin de transférer des gènes au sein des cellules. Comme les rétrovirus, ces vecteurs s'intègrent souvent dans des régions riches en gènes où ils peuvent avoir des effets mutagènes. Les propriétés des éléments transposables comme Ty1 pourraient être exploitées pour limiter les impacts des vecteurs de transfert de gènes en contrôlant leur intégration dans des régions à moindre risque.

Notes :
1 Un élément transposable est une séquence d'ADN capable de se déplacer de manière autonome dans un génome. Présents chez tous les organismes vivants, ces séquences mobiles sont considérées comme des moteurs puissants de l'évolution et de la biodiversité.

2 Laboratoire partenaire du Conservatoire national des arts et métiers (Cnam).

3 De l'Institut de biologie intégrative de la cellule (CNRS/CEA/Université Paris-Sud).

4 Department of Genetics, Cell Biology & Development and Center for Genome Engineering (Université du Minnesota).

5 Un rétrotransposon est un élément transposable particulier, capable de se répliquer sur un mode copier-coller donc de se multiplier et d'envahir un génome. Cette réplication passe par un intermédiaire ARN. Les rétrotransposons présentent des similarités avec les rétrovirus.

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Paris, 22 avril 2015

La structure fine du ribosome humain dévoilée

Une équipe de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC - CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) vient de mettre en évidence, à l'échelle atomique, la structure tridimensionnelle du ribosome humain complet et les interactions fines qui y ont lieu. Ces résultats, obtenus grâce à une technologie unique en France, ouvrent la voie à de nouvelles explorations sur certains effets secondaires des antibiotiques et, à terme, pour le traitement de maladies liées aux dysfonctionnements du ribosome et à la dérégulation de la synthèse des protéines. Ces travaux sont publiés dans Nature le 22 avril 2015.
Les ribosomes sont de grands complexes constitués de protéines et d'ARN repliés ensemble qui, au sein des cellules de tous les êtres vivants, interviennent comme des nano-machineries moléculaires dans l'expression des gènes et la bio-synthèse des protéines. La structure des ribosomes de différentes espèces était déjà précisément connue à l'échelle atomique, mais déterminer celle particulièrement complexe du ribosome humain restait un défi majeur à relever.
L'équipe de Bruno Klaholz, à l'IGBMC (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) vient de visualiser la structure atomique du ribosome humain complet avec une résolution supérieure à 3 angströms (0,3 nanomètres). Le modèle obtenu représente les 220 000 atomes qui constituent les deux sous-unités du ribosome et permet, pour la première fois, d'explorer son agencement en détail, de voir et d'identifier les différents acides aminés et nucléotides en 3 dimensions. Les chercheurs se sont plus particulièrement intéressés aux différents sites de liaison et aux interactions fines qui y ont lieu. Leurs travaux révèlent par exemple qu'après avoir livré les acides aminés qu'ils transportaient, les ARN de transfert continuent à interagir avec le ribosome dans un site particulier (le site de sortie des ARNt). Ils mettent également en lumière la dynamique des deux sous-unités du ribosome qui tournent légèrement sur elles-mêmes au cours du processus de bio-synthèse des protéines, entrainant un fort remodelage de la configuration 3D de la structure à leur interface.
Ces résultats ont été rendus possibles par un ensemble de technologies de pointe. Les échantillons, hautement purifiés puis congelés, ont été visualisés par cryo-microscopie électronique. Cette méthode permet de travailler sur des objets figés dont l'orientation ne change pas et dont la structure et les fonctions biologiques sont préservées. Une combinaison de traitement d'images et de reconstruction 3D appliquée aux images obtenues par le cryo-microscope électronique nouvelle génération de l'IGBMC1 - unique en France – a abouti à ce degré de précision rare.
Cette connaissance fine de la structure et de la dynamique du ribosome humain complet ouvre la voie à de nouvelles explorations majeures. Il est désormais envisageable d'étudier les effets secondaires de certains antibiotiques, destinés à s'attaquer aux ribosomes bactériens, qui peuvent cibler « par erreur » le ribosome humain. La constitution d'un répertoire des sites de liaison existants est une première étape pour augmenter la spécificité des molécules thérapeutiques et éviter qu'elles ne se fixent au mauvais endroit. A terme, ces résultats pourront également être utilisés pour la mise au point de traitement de maladies liées aux dysfonctionnements du ribosome et à la dérégulation de la synthèse des protéines. Dans le cas des cancers par exemple, pouvoir cibler les ribosomes des cellules malades permettrait de réduire leurs taux de synthèse de protéines.

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