Épigénome : "l'ADN poubelle" finalement une mine d'or ?

ÉPIGÉNÉTIQUE. Un groupe de scientifiques a publié mercredi 18 février 2015 les données les plus complètes disponibles à ce jour sur l'épigénome humain (l'ensemble des modifications qui interviennent dans la régulation des gènes et qui jouent un rôle important dans le développement et dans l'apparition de certaines maladies). Présentées comme la "première carte exhaustive de l'épigénome d'un grand nombre de cellules humaines", les données figurent dans une vingtaine d'études publiées simultanément dans la revue scientifique Nature par des chercheurs participant au vaste programme Epigenomics lancé en 2006 par les instituts nationaux de santé américains.
Après avoir séquencé le génome de l'homme - qui reste globalement identique tout au long de la vie -, les scientifiques ont voulu comprendre comment l'activation des gènes pouvait être influencée par notre régime alimentaire ou notre environnement. Un mécanisme qui passe par l'épigénétique. En effet, certaines régions de l'ADN sont prises pour cibles, notamment par le biais d'un processus appelé "méthylation" qui aboutit à diminuer voire à éteindre l'expression d'un gène. Autrement dit, si la génétique s'intéresse à l'étude des gènes, l'épigénétique s'attache à déterminer comment ces gènes vont être utilisés (ou pas) par une cellule.
L'ADN poubelle, essentiel ?
De nombreuses incertitudes subsistent autour des processus impliqués, mais les chercheurs sont de plus en plus persuadés qu'ils jouent un rôle important dans des pathologies comme le cancer, l'autisme ou la maladie d'Alzheimer ou dans le vieillissement.


Les études publiées mercredi ont notamment décrit l'épigénome de 111 types de cellules cardiaques, musculaires, hépatiques, dermatologiques et fœtales. Les gènes représentent à peine 1,5% du génome humain. Le reste a longtemps été considéré comme de l'ADN non codant, mais des découvertes récentes ont permis de montrer que cet ADN hâtivement qualifié "d'ADN poubelle" pouvait en réalité jouer un rôle essentiel dans la régulation de l'activité des gènes. En effet, les modifications épigénétiques sont induites par l’environnement au sens large : la cellule reçoit en permanence toutes sortes de signaux l’informant sur son environnement, de manière à ce qu’elle se spécialise au cours du développement, ou ajuste son activité à la situation.
"Il s'agit d'un progrès majeur dans les efforts en cours pour comprendre comment les trois milliards de lettres figurant dans le livre de l'ADN d'un individu peuvent entrainer des activités moléculaires très diverses", relève Francis Collins, chef de l'Institut national de santé américain (NIH) qui participe au programme Epigenomics.


Des chercheurs de la Harvard Medical School du Massachusetts ont montré que la signature génétique unique d'une cellule cancéreuse pouvait être utilisée pour identifier la cellule d'origine d'une tumeur. D'autres chercheurs ont pour leur part exploré la piste épigénétique dans la maladie d'Alzheimer chez des souris tandis que des chercheurs de l'Imperial College de Londres ont identifié 34 gènes jouant un rôle dans l'asthme et dans les allergies. "Il n'y a pas que le code génétique qui puisse influencer la maladie" souligne William Cockson, un professeur de l'Imperial College de Londres qui estime que  "la manière dont les gènes sont lus" pourrait jouer un rôle "encore bien plus important".
Avec AFP et Inserm

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Paris, 30 avril 2015

Comment une séquence d'ADN mobile trouve-t-elle sa cible ?

Pour comprendre comment les éléments transposables1 façonnent les génomes et y sont maintenus au cours des générations, une étape clé est de découvrir les mécanismes à l'origine de leur intégration ciblée. Des chercheurs du laboratoire Pathologie et virologie moléculaire (CNRS/Inserm/Université Paris Diderot)2, en collaboration avec des chercheurs du CEA3 et d'un laboratoire américain4, ont identifié une interaction entre deux protéines, indispensable pour l'intégration d'un élément transposable dans une zone précise du génome d'une levure. Ces résultats, publiés le 1er mai dans la revue Science, soulignent le rôle de ces séquences d'ADN mobiles dans l'évolution et l'adaptation des organismes, et leur intérêt pour la thérapie génique.
Les éléments transposables sont des séquences d'ADN capables de se déplacer dans les génomes. Ils en représentent une fraction significative et joueraient un rôle important dans leur évolution. En s'intégrant au sein de l'ADN, ces éléments peuvent contribuer à la plasticité du génome et à l'apparition de nouvelles fonctions cellulaires. A l'inverse, ils peuvent également provoquer des mutations mettant en péril la vie des cellules. Leur intégration se fait généralement dans des régions particulières, pauvres en gènes, où elle est moins délétère. Les mécanismes qui permettent cette intégration ciblée sont encore mal compris.
Les auteurs de cette étude se sont intéressés au rétrotransposon5 Ty1 de la levure Saccharomyces cerevisiae pour étudier comment est déterminé le site d'intégration. Ty1 s'intègre dans une région, étroite à l'échelle du génome, située en amont de gènes précis, tous transcrits par un complexe enzymatique, l'ARN polymérase III (Pol III). En utilisant Pol III comme un appât, les chercheurs ont découvert qu'une des protéines de ce complexe, appelée AC40, interagit avec la protéine codée par Ty1 qui permet son intégration. La suite des analyses a montré que cette interaction est indispensable pour l'intégration ciblée de l'élément transposable. En effet, dans des cellules contenant une protéine issue d'une autre levure, équivalente à AC40 au niveau fonctionnel, mais qui n'interagit pas avec Ty1, celui-ci s'insère toujours efficacement dans le génome mais très rarement dans ses cibles habituelles.
L'étude révèle donc un des mécanismes par lesquels une séquence d'ADN mobile trouve sa cible. Elle dévoile aussi quelles sont les régions du génome où cette séquence s'intègre en l'absence de ce  mécanisme de contrôle. Elle s'insère préférentiellement dans les zones situées aux extrémités des chromosomes, qui contiennent des familles de gènes non essentiels en conditions normales mais nécessaires à l'adaptation des levures à des changements environnementaux. Par ailleurs, l'expression de l'ARN polymérase III, qui conditionne l'insertion ciblée de Ty1, est dépendante des conditions environnementales. Ces résultats confortent donc l'hypothèse selon laquelle la mobilité des éléments transposables, souvent activée en réponse au stress environnemental, favoriserait la réorganisation du génome, permettant une adaptation des levures exposées à ces changements et facilitant leur survie.
Au-delà de l'avancée pour la recherche fondamentale, élucider le mécanisme d'intégration de Ty1 a également un intérêt pour la thérapie génique. Celle-ci utilise des vecteurs dérivant de rétrovirus afin de transférer des gènes au sein des cellules. Comme les rétrovirus, ces vecteurs s'intègrent souvent dans des régions riches en gènes où ils peuvent avoir des effets mutagènes. Les propriétés des éléments transposables comme Ty1 pourraient être exploitées pour limiter les impacts des vecteurs de transfert de gènes en contrôlant leur intégration dans des régions à moindre risque.

Notes :
1 Un élément transposable est une séquence d'ADN capable de se déplacer de manière autonome dans un génome. Présents chez tous les organismes vivants, ces séquences mobiles sont considérées comme des moteurs puissants de l'évolution et de la biodiversité.

2 Laboratoire partenaire du Conservatoire national des arts et métiers (Cnam).

3 De l'Institut de biologie intégrative de la cellule (CNRS/CEA/Université Paris-Sud).

4 Department of Genetics, Cell Biology & Development and Center for Genome Engineering (Université du Minnesota).

5 Un rétrotransposon est un élément transposable particulier, capable de se répliquer sur un mode copier-coller donc de se multiplier et d'envahir un génome. Cette réplication passe par un intermédiaire ARN. Les rétrotransposons présentent des similarités avec les rétrovirus.

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Paris, 22 avril 2015

La structure fine du ribosome humain dévoilée

Une équipe de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC - CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) vient de mettre en évidence, à l'échelle atomique, la structure tridimensionnelle du ribosome humain complet et les interactions fines qui y ont lieu. Ces résultats, obtenus grâce à une technologie unique en France, ouvrent la voie à de nouvelles explorations sur certains effets secondaires des antibiotiques et, à terme, pour le traitement de maladies liées aux dysfonctionnements du ribosome et à la dérégulation de la synthèse des protéines. Ces travaux sont publiés dans Nature le 22 avril 2015.
Les ribosomes sont de grands complexes constitués de protéines et d'ARN repliés ensemble qui, au sein des cellules de tous les êtres vivants, interviennent comme des nano-machineries moléculaires dans l'expression des gènes et la bio-synthèse des protéines. La structure des ribosomes de différentes espèces était déjà précisément connue à l'échelle atomique, mais déterminer celle particulièrement complexe du ribosome humain restait un défi majeur à relever.
L'équipe de Bruno Klaholz, à l'IGBMC (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) vient de visualiser la structure atomique du ribosome humain complet avec une résolution supérieure à 3 angströms (0,3 nanomètres). Le modèle obtenu représente les 220 000 atomes qui constituent les deux sous-unités du ribosome et permet, pour la première fois, d'explorer son agencement en détail, de voir et d'identifier les différents acides aminés et nucléotides en 3 dimensions. Les chercheurs se sont plus particulièrement intéressés aux différents sites de liaison et aux interactions fines qui y ont lieu. Leurs travaux révèlent par exemple qu'après avoir livré les acides aminés qu'ils transportaient, les ARN de transfert continuent à interagir avec le ribosome dans un site particulier (le site de sortie des ARNt). Ils mettent également en lumière la dynamique des deux sous-unités du ribosome qui tournent légèrement sur elles-mêmes au cours du processus de bio-synthèse des protéines, entrainant un fort remodelage de la configuration 3D de la structure à leur interface.
Ces résultats ont été rendus possibles par un ensemble de technologies de pointe. Les échantillons, hautement purifiés puis congelés, ont été visualisés par cryo-microscopie électronique. Cette méthode permet de travailler sur des objets figés dont l'orientation ne change pas et dont la structure et les fonctions biologiques sont préservées. Une combinaison de traitement d'images et de reconstruction 3D appliquée aux images obtenues par le cryo-microscope électronique nouvelle génération de l'IGBMC1 - unique en France – a abouti à ce degré de précision rare.
Cette connaissance fine de la structure et de la dynamique du ribosome humain complet ouvre la voie à de nouvelles explorations majeures. Il est désormais envisageable d'étudier les effets secondaires de certains antibiotiques, destinés à s'attaquer aux ribosomes bactériens, qui peuvent cibler « par erreur » le ribosome humain. La constitution d'un répertoire des sites de liaison existants est une première étape pour augmenter la spécificité des molécules thérapeutiques et éviter qu'elles ne se fixent au mauvais endroit. A terme, ces résultats pourront également être utilisés pour la mise au point de traitement de maladies liées aux dysfonctionnements du ribosome et à la dérégulation de la synthèse des protéines. Dans le cas des cancers par exemple, pouvoir cibler les ribosomes des cellules malades permettrait de réduire leurs taux de synthèse de protéines.

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Inria dévoile « Mind-Mirror », le 1er dispositif de visualisation de son cerveau en réalité augmentée

  Voir    son cerveau, en action, et dans sa propre tête, c’est désormais possible grâce au dispositif « Mind-Mirror ».

Fruit de la collaboration entre Inria (Institut National de Recherche en sciences du numérique), l’IRISA (Institut de recherche en informatique et systèmes aléatoires) et l’INSA de Rennes, le dispositif combine, pour la première fois, des méthodes de réalité augmentée et d’électroencéphalographie (EEG) en temps réel.
Voir son cerveau en action dans un miroir, comment ça marche ?
L’objectif  du projet Mind-Mirror est de permettre la visualisation de l’activité de son cerveau « dans un miroir ». Les chercheurs impliqués sur le projet ont combiné pour la première fois des technologies de réalité augmentée et d’électroencéphalographie (EEG) temps-réel.
Concrètement, l’utilisateur est équipé d’un casque EEG utilisant des électrodes situées à la surface du crâne pour capter et enregistrer l’activité électrique émise par le cerveau (dispositif utilisé classiquement en médecine). Une caméra 3D et un écran recouvert d’un film semi-réfléchissant (jouant le rôle de miroir), viennent compléter le dispositif . L’activité du cerveau captée par EEG est reconstruite en temps réel pour être projetée sur un « cerveau virtuel »  qui est affiché à l’écran au niveau de la tête de l’utilisateur. La caméra 3D permet de suivre la position de la tête afin que le cerveau virtuel soit parfaitement superposé, avec un effet de transparence, au niveau du crâne de l’utilisateur. L’effet de réalité augmentée est alors saisissant : dans le miroir l’utilisateur peut voir son cerveau en action dans son crâne !
Plusieurs représentations graphiques de l’activité cérébrale peuvent être utilisées comme par exemple une cartographie (ou topographie) colorée de l’activité électrique à la surface du cerveau (les pics d’activité sont représentés en rouges par exemple). Ou bien une représentation volumique qui reconstruit l’activité à l’intérieur même du cerveau (avec des voxels – ou pixels 3D). Dans un autre mode d’utilisation, une analyse (classification) de l’activité cérébrale est proposée en temps-réel qui permet à l’utilisateur de voir s’il est concentré (en rouge) ou bien détendu (en bleu).
Des premiers résultats très prometteurs pour le Mind-Mirror
Les chercheurs ont pu tester et comparer l’utilisation du Mind-Mirror par rapport à des dispositifs plus classiques de visualisation d’activité cérébrale, au cours d’une tâche où les sujets devaient apprendre à contrôler leur activité cérébrale de concentration/relaxation. Ils ont ainsi observé que le dispositif permettait d’apprendre efficacement à contrôler son activité cérébrale, tout en proposant une visualisation plus innovante et plus originale particulièrement saluée par les participants.
Les perspectives de développement du Mind-Mirror sont multiples. Les chercheurs souhaitent tester de nouvelles représentations graphiques du cerveau, ou encore de nouvelles configurations matérielles (nouveaux outils de tracking, caméra 3D low cost, smartphones, etc.).
À moyen terme, les chercheurs souhaitent également tester les multiples usages du Mind-Mirror. Les applications sont en effet très nombreuses : applications ludiques ou de divertissement (il s’agit d’une nouvelle expérience utilisateur unique !), applications de visualisation pour la science et l’éducation (mieux comprendre et appréhender le fonctionnement ou la topographie cérébrale), et surtout applications médicales pour le diagnostic ou le « Neurofeedback ». La piste du Neurofeedback est actuellement très prometteuse et est envisagée pour soigner des pathologies variées comme par exemple les troubles de l’attention, du sommeil, les acouphènes ou bien encore les déficits moteurs issus d’accidents vasculaires cérébraux. Le Neurofeedback permet en effet d’entraîner et de développer l’activité électrique de son cerveau, à partir du moment où l’on dispose d’un retour (feedback) et donc d’une boucle d’apprentissage.
Deux possibilités nouvelles sont proposées par le Mind-Mirror qui pourraient permettre d’améliorer le Neurofeedback : 1) pouvoir voir une représentation de l’ensemble de son cerveau en action (information spatiale riche), et 2) pouvoir voir son activité cérébrale à sa place c’est-à-dire à l’intérieur de sa propre tête (information in-situ ou co-localisée). A noter que certaines thérapies utilisent déjà des miroirs (comme par exemple les thérapies pour soigner la douleur d’un membre fantôme qui utilise un miroir pour projeter l’image du membre valide directement au niveau du membre amputé) et semblent donner de très bons résultats. Les chercheurs font donc l’hypothèse que l’information visuelle enrichie du Mind Mirror permettra au patient de mieux apprendre à contrôler son activité cérébrale dans une boucle de Neurofeebdack.
Le Mind-Mirror a fait l'objet d'un dépot de Brevet, et d'une publication scientifique dans la meilleure Conférence internationale du domaine de la réalité virtuelle aux Etats-Unis (Minneapolis, USA, Avril 2014, IEEE Conference on Virtual Reality).
Nouvelles technologies et nouvelles thérapies pour le cerveau
Les recherches sur le cerveau sont actuellement en plein boom, notamment sous l’impulsion de financements colossaux Européens (Human Brain Project) et Américains (BRAIN project). Les nouvelles technologies ont et vont révolutionner la connaissance et la compréhension du cerveau humain tant sur le plan anatomique que fonctionnel. Un objectif majeur étant pour la recherche de trouver de nouveaux traitements adaptés aux différentes pathologies de cet organe complexe.
Inria est particulièrement impliqué sur ces problématiques des interfaces cerveau-ordinateur, ou BCI (Brain-Computer Interface). En réponse aux nombreux défis scientifiques posés par la recherche et le monde médical, de nombreuses équipes Inria sont ainsi mobilisées sur le BCI, notamment sur le neurofeedback.
Le projet OpenViBE1 a été le premier projet Français multipartenaires sur les interfaces cerveau-ordinateur, impliquant notamment Inria (pilote du projet), le CEA, le GIPSA-Lab et l’Inserm, est l’une des illustrations concrètes de l’implication des équipes de recherche françaises sur le sujet. Le projet a ainsi permis d’aboutir à la mise au point du tout premier logiciel français OpenViBE permettant « d’agir par la pensée », ouvrant la voie à de nombreux développements technologiques et débouchés économiques dans les domaines médicaux mais aussi de la réalité virtuelle et des jeux vidéo.
Mensia Technologies issue d’Inria en novembre 2012 est aujourd’hui la toute première start-up technologique française visant les applications médicales du Neurofeedback et de l’EEG temps-réel. Mensia met actuellement au point des produits médicaux basés sur des casques EEG et sur le logiciel OpenViBE, pour le traitement Neurofeedback de pathologies très variées : déficits attentionnels, dépression, syndrome de stress post-traumatique, troubles du sommeil, etc.
Photos et vidéos du Mind-Mirror disponibles sur demande
Crédits Mind-Mirror : le projet a été soutenu par l’ANR (Agence Nationale de la Recherche – via le projet HOMO TEXTILUS), la Région Bretagne (via une bourse de doctorat), et le Laboratoire d’Excellence CominLabs (via le projet HEMISFER).  Le projet est une collaboration entre deux équipes de recherche Inria (Hybrid (Rennes) et POTIOC (Bordeaux)) et associe des chercheurs d’Inria et de l’INSA Rennes.
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Créé en 1967, Inria est le seul institut public de recherche entièrement dédié aux sciences du numérique. A l’interface des sciences informatiques et des mathématiques, les 3400 chercheurs d’Inria inventent les technologies numériques de demain. Issus des plus grandes universités internationales, ils croisent, avec créativité, recherche fondamentale et recherche appliquée. Ils se consacrent à des problèmes concrets, collaborent avec les acteurs de la recherche publique et privée en France et à l’étranger, et transfèrent le fruit de leurs travaux vers les entreprises innovantes. Les chercheurs des équipes Inria publient environ 5000 articles chaque année. Ils sont à l'origine de plus de 110 start-ups. Le budget primitif d'Inria s’élevait en 2013 à 233 millions d'euros dont 27 % de ressources propres.

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