De nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA

06 OCT 2021 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION


Anatomie 3d du système lymphatique © Fotalia

L’équipe du service de néphrologie-transplantation rénale adultes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Inserm et d’Université de Paris a mené des travaux, coordonnés par le Pr Guillaume Canaud, qui ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA.

Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 6 octobre 2021 au sein de la revue Science Translational Medicine.

Les malformations lymphatiques, anciennement appelées lymphangiomes, sont des malformations du système lymphatique qui peuvent être localisées (cutanées, sous cutanées ou muqueuses) ou plus rarement étendues à l’ensemble du corps. Elles sont le plus souvent congénitales et visibles avant l’âge de 2 ans. Elles sont fréquemment localisées dans les régions axillaire et cervicale. Ces malformations peuvent s’accompagner de « poussées inflammatoires » douloureuses, de compression d’organes, notamment de la trachée nécessitant alors la mise en place d’une trachéotomie, d’épanchements diffus dans la plèvre ou d’infection grave. Elles peuvent parfois menacer le pronostic vital. Ces malformations ont très souvent un important retentissement esthétique et un fort impact sur l’insertion des patients dans la société.

Dans l’immense majorité des cas, les malformations lymphatiques sont dues à une mutation du gène PIK3CA acquise au cours du développement embryonnaire (in utero). Les traitements actuels reposent sur des scléroses percutanées guidées par la radiologie et/ou des chirurgies souvent délabrantes. Elles peuvent être associées à des soins de support tels que des corticoïdes pour traiter les poussées inflammatoires, des antalgiques, des antibiotiques, une assistance respiratoire nocturne et un soutien nutritionnel et psychologique. Dans certains cas, un traitement immunosuppresseur, la rapamycine sirolimus, est utilisé avec une efficacité variable. Il n’y a aucun traitement approuvé dans cette indication pour le moment.

Le travail de recherche qui vient d’être publié dans la revue Science Translational Medicine ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ces patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA.

De nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA  >> voir la vidéo

L’équipe a créé le premier modèle murin porteur d’une mutation du gène PIK3CA spécifiquement dans les vaisseaux lymphatiques qui récapitule les différents types de malformations lymphatiques présentées par les patients. Ce modèle expérimental peut développer selon les besoins des malformations très localisées ou au contraire très diffuses.

L’équipe a ensuite identifié l’alpelisib (BYL719), inhibiteur spécifique de PIK3CA, et démontré son rôle comme molécule thérapeutique d’intérêt dans ce modèle préclinique. Fort de résultats très prometteurs chez l’animal, les chercheurs ont ensuite traité six patients, trois enfants et trois adultes, présentant des malformations lymphatiques sévères secondaires à une mutation PIK3CA, ayant résisté aux traitements conventionnels.

En six mois, le traitement par alplesib s’est accompagné d’une amélioration des symptômes des patients (douleurs, poussées inflammatoires, suintements, gêne à la déglutition…) et d’une réduction de 48% du volume des malformations mesurées en IRM. Comme précédemment rapporté dans une autre indication, le traitement a été bien toléré.

Ce travail, grâce au nouveau modèle expérimental créé, permet de mieux comprendre la physiopathologie des malformations lymphatiques mais ouvre surtout de nouvelles perspectives thérapeutiques très prometteuses.

Ce travail de recherche a été soutenu par :

-European Research Council (CoG 2020 grant number 101000948 and PoC-2016 grant number 737546)

-Agence Nationale de la Recherche – Programme d’Investissements d’Avenir (ANR-18-RHUS-005)

-Agence Nationale de la Recherche – Programme de Recherche Collaborative (19-CE14-0030-01).

-CLOVES SYNDROME COMMUNITY (West Kennebunk,USA)

-Emmanuel BOUSSARD Foundation (London, UK)

-Fondation DAY SOLVAY (Paris, France) Fondation TOURRE (Paris, France)

-Fondation BETTENCOURT SCHUELLER (Paris, France)

-Fondation Simone et Cino DEL DUCA (Paris, France)

-Fondation Line RENAUD-Loulou GASTE (Paris, France)

-Fondation Schlumberger pour l’Éducation et la Recherche (Paris, France)

-Inserm

-Assistance Publique – Hôpitaux de Paris

-Université de Paris

-Et de nombreux autres généreux donateurs

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Des cellules B mémoires très efficaces localisées dans les poumons

28 JUIN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | COVID-19 | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Les chercheurs ont montré que les cellules B mémoires pouvaient être localisées dans les poumons. © Adobe Stock

Comment augmenter l’efficacité des vaccins destinés à protéger contre les maladies virales respiratoires comme la grippe et la covid-19 ? Des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy ouvrent de nouvelles perspectives sur le sujet, en montrant que déclencher l’apparition de cellules B mémoires directement dans les poumons constituerait une piste prometteuse. A l’heure actuelle, les vaccins sont administrés par voie intramusculaire et ne déclenchent pas l’apparition de ces populations cellulaires. Ces travaux, qui améliorent les connaissances fondamentales dans le domaine de l’immunologie, sont publiés dans le journal Immunity.

Les cellules B mémoires sont des cellules immunitaires produites essentiellement au niveau des ganglions lymphatiques et de la rate à la suite d’une infection. Elles persistent durablement dans ces régions et conservent le souvenir de l’agent infectieux. Si l’organisme y est à nouveau confronté, ces cellules sont immédiatement mobilisées et réactivent rapidement le système immunitaire pour une protection efficace de l’individu.

Suite à des travaux poussés sur ces cellules B mémoires, des chercheurs ont découvert il y a trois ans que ces cellules pouvaient également être localisées dans les poumons. L’équipe dirigée par le chercheur Inserm Mauro Gaya et ses collaborateurs du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (AMU/CNRS/Inserm) et du Centre d’immunophénomique (AMU/CNRS/Inserm) sont allés plus loin afin de décrire la nature et le fonctionnement de cette population de cellules immunitaires particulières.

L’objectif était de mieux connaitre ces cellules et leur implication dans la réponse immunitaire à long terme contre les infections respiratoires. Les scientifiques ont travaillé pour cela avec deux modèles d’infection chez des souris : le virus de la grippe ou le virus Sars-CoV2.

« Authentiques » et « spectateurs »

Ils ont utilisé des marqueurs fluorescents pour suivre l’apparition des cellules B mémoires après l’infection puis ont effectué une analyse transcriptomique sur cellule unique[1]. « Ces techniques nous ont permis de localiser précisément ces cellules dans les poumons de nos modèles animaux et de décrire leur profil d’expression génique cellule par cellule pour étudier leur fonction », explique Mauro Gaya.

Environ dix semaines après l’inoculation du virus et après son élimination de l’organisme, l’équipe a observé la formation des groupes de cellules B mémoires au niveau de la muqueuse respiratoire bronchique à une position stratégique, qui leur permet d’être directement en contact avec tout nouveau virus parvenant dans les poumons.

Par ailleurs, ces travaux suggèrent qu’il existe deux sous-populations de cellules B mémoires exprimant des gènes différents, baptisées « bona fide » et « bystanders » que l’on pourrait traduire par « authentiques » et « spectateurs ». Les cellules « bona fide » présentent une affinité particulière pour le virus qui a déclenché leur apparition. En cas de nouvelle rencontre avec ce pathogène, elles se différencient immédiatement en plasmocytes[2] et secrètent des anticorps hautement spécifiques contre le virus.

A l’inverse, les « bystanders » ne reconnaissent pas directement le virus mais se lient grâce à un récepteur particulier aux complexes immuns formés par les anticorps qui sont produits par les « bona fide ».

« Les bystanders » peuvent ainsi permettre des réactions croisées en augmentant la réponse de différentes populations de « bona fide » contre plusieurs types de virus. « Nous avons là un système à deux vitesses qui permet un effet synergique et décuple l’efficacité de la réponse anti-virale mémoire au niveau des poumons », explique Mauro Gaya.

Outre une avancée des connaissances fondamentales en immunologie, l’équipe de recherche voit dans ces résultats un moyen à plus long terme d’améliorer l’efficacité des vaccins contre la grippe ou la covid-19.

Ces résultats pourraient en effet être à la base de nouvelles recherches sur le mode d’administration des vaccins. « L’hypothèse est qu’en vaccinant par voie intranasale, on pourrait mimer la voie d’entrée naturelle du virus, mobiliser ces cellules B mémoires pulmonaires pour bloquer le virus dès son arrivée dans les voies respiratoires en cas d’infection. De cette façon, on pourrait combattre les formes sévères mais aussi mieux protéger contre l’infection », conclut Mauro Gaya.

 

[1] Analyse transcriptomique sur cellule unique : technique consistant à étudier les gènes exprimés dans chaque cellule de l’échantillon

[2] Plasmocytes: lymphocytes B arrivés à un stade de différenciation terminale au cours duquel ils produisent des anticorps

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Un récepteur synaptique impliqué dans l’émergence de croyances aberrantes

17 JAN 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Dans le système nerveux, une synapse est une structure qui permet à un neurone (ou cellule nerveuse) de transmettre un signal électrique ou chimique à un autre neurone. © National Institute on Aging, NIH. flickr.com

Pourquoi sommes-nous parfois enclins à croire à l’improbable envers et contre tout ? Une étude menée par une équipe de neuroscientifiques et de médecins psychiatres de l’Hôpital Sainte-Anne et d’Université de Paris, ainsi que de l’École Normale Supérieure – PSL et de l’Inserm pointe vers un récepteur synaptique spécifique. Son blocage induit des décisions prématurées et aberrantes, ainsi que des symptômes ressemblant à ceux rapportés dans les stades précoces de psychose. Les résultats viennent d’être publiés dans Nature Communications.

Lorsque le monde qui nous entoure devient imprévisible et incertain, nous devenons plus prompt à croire à l’improbable  – comme des théories complotistes  pendant une pandémie.  Ce type de réaction à l’incertitude s’observe de façon exacerbée pendant les stades précoces de psychose : un  sentiment  d’étrangeté général  précède  l’émergence  de  croyances  délirantes.  Ces  stades précoces de psychose sont difficiles à étudier, car les patients n’accèdent aux soins que lorsque les croyances délirantes sont déjà installées.

L’équipe, dirigée par Valentin Wyart, directeur de recherche Inserm au sein du Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Computationnelles (Inserm/ENS-PSL) et par le professeur Raphaël Gaillard d’Université de Paris à l’Hôpital Sainte-Anne-GHU Paris, a étudié le rôle d’un récepteur synaptique spécifique appelé NMDA (N-méthyl-D-aspartate) dans l’émergence de ces croyances aberrantes. Dans le cerveau, les récepteurs synaptiques régulent la communication au niveau des synapses, les zones de contact entre neurones. Les chercheurs ne se sont pas intéressés à ce récepteur par hasard. En effet, les encéphalites provoquées par une réaction auto-immune contre le récepteur NMDA sont connues pour donner lieu à des symptômes psychotiques.

Pour comprendre si une anomalie de ce récepteur favorise l’émergence de croyances aberrantes, l’équipe a demandé à un groupe de volontaires sains de prendre des décisions sur la base d’informations visuelles incertaines tout en se voyant administré par intraveineuse une très faible dose de kétamine, une molécule qui vient bloquer de façon temporaire le récepteur NMDA.

En comparant les effets de la kétamine à ceux d’un placebo sur le comportement et l’activité cérébrale des volontaires testés, les chercheurs ont observé que l’administration de kétamine produit non seulement un sentiment d’incertitude élevé, mais aussi des décisions prématurées.

« Un blocage du récepteur NMDA déstabilise la prise de décision, en favorisant les informations qui confirment nos opinions au détriment des informations qui les invalident », explique Valentin Wyart. « C’est  ce  biais  de raisonnement  qui  produit  des décisions prématurées et souvent erronées ». C’est ce type de biais qui est notamment reproché aux réseaux sociaux qui proposent aux utilisateurs une sélection d’informations en fonction de leurs opinions.

L’équipe est allée plus loin en montrant  que ce biais de raisonnement vient compenser le sentiment d’incertitude élevé ressenti sous kétamine. « Ce résultat suggère que les décisions prématurées que nous observons ne sont pas la conséquence d’une confiance exagérée », poursuit Valentin Wyart. « Au contraire, ces décisions semblent résulter d’une incertitude élevée, et provoquer l’émergence d’idées pourtant très improbables, qui se renforcent d’elles-mêmes sans pouvoir être invalidées par des informations extérieures. »

Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes de réflexion pour la prise en charge de patients atteints de psychose. « Nos traitements agissent sur les idées délirantes, mais agissent peu sur ce qui les induit », précise Raphaël Gaillard. « Des  essais  cliniques  devraient  donc  être  menés  pour déterminer comment augmenter la tolérance des patients à l’incertitude dans les stades précoces de psychose. »

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Hypertension artérielle (HTA)
Une affection cardiovasculaire fréquente aux conséquences sévères

MODIFIÉ LE : 02/11/2018

PUBLIÉ LE : 05/07/2017

TEMPS DE LECTURE : 10 MIN

L’hypertension artérielle (HTA) est la maladie chronique la plus fréquente en France. Liée à une pression anormalement élevée du sang dans les vaisseaux sanguins, elle semble anodine car elle généralement silencieuse. Elle constitue pourtant, lorsqu’elle n’est pas contrôlée, l’une des principales causes de complications cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou neurodégénératives (infarctus du myocarde, AVC, maladie d’Alzheimer…). Des mesures hygiéno-diététiques seules, ou le plus souvent associées à un traitement médicamenteux, permettent normaliser la pression artérielle. Néanmoins, jusque 30 % des patients ne répondent pas, ou insuffisamment, aux traitements actuellement disponibles. Pour y remédier, des approches interventionnelles et de nouvelles cibles thérapeutiques liées à la physiopathologie de la maladie sont à l’étude.
Dossier réalisé en collaboration avec Bernard Lévy, unité 970 Inserm/Université Paris Descartes, Paris Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC), Hôpital européen George Pompidou, Paris.

Comprendre l’hypertension artérielle
L’hypertension artérielle (HTA) est une maladie caractérisée par une pression artérielle trop élevée.
La pression artérielle est la résultante physique de l’éjection du sang par le cœur dans les vaisseaux sanguins. Elle s’exerce sur les parois vasculaires. Elle est caractérisée par deux valeurs extrêmes :
* La valeur haute qui est mesurée lors de la contraction du cœur (systole) et qui permet de propulser le sang par l’aorte vers les artères périphériques.
* La valeur basse mesurée lors de la relaxation du cœur (diastole), qui permet aux ventricules cardiaques de recevoir le sang arrivant dans les oreillettes par les veines caves et les veines pulmonaires.
On parle d’hypertension artérielle lorsque l’une et/ou l’autre de ces valeurs, mesurée au repos, est supérieure aux valeurs normales : 140 mmHg (millimètres de mercure) pour la pression systolique et 90mmHg pour la pression diastolique.


La plus fréquente des affections cardiovasculaires
L’hypertension artérielle est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente, et constitue même la première pathologie chronique en France. On estime qu’un adulte sur trois est touché.
Son incidence augmente avec l’âge : elle concernerait ainsi moins de 10% des 18–34 ans contre plus de 65% après 65 ans.
L’hypertension étant le plus souvent silencieuse (sans symptôme), de nombreuses personnes ignorent qu’elles sont touchées.
* Seule une personne hypertendue sur deux aurait connaissance de son hypertension.
* Parmi elles, une sur deux seulement serait traitée par des médicaments antihypertenseurs.
* Enfin, une personne traitée sur deux aurait une pression artérielle normalisée.
Ces chiffres permettent de bien comprendre l’ampleur de l’enjeu de santé publique que représente la maladie, son diagnostic et son traitement.
Source : Bulletin épidémiologique hebdomadaire, 2018

L’âge n’est pas le seul facteur de risque
Dans l’immense majorité des cas, l’hypertension artérielle est dite essentielle, parce qu’aucune cause connue ne peut expliquer son apparition. Le trouble apparaît insidieusement et silencieusement, d’autant plus précocement que le sujet est exposé à certains facteurs de risque : le vieillissement, qui favorise la perte d’élasticité des artères, constitue le premier facteur de risque non modifiable. Mais d’autres facteurs de risques sont déterminés par des habitudes ou une hygiène de vie qu’il est possible de modifier : le surpoids, la sédentarité, une consommation élevée de sel, le tabac ou encore l’alcool.

Dans 10 % des cas environ, l’hypertension artérielle est secondaire à :
* une maladie des glandes surrénales (adénome corticosurrénalien ou syndrome de Conn, tumeur de la médullosurrénale ou phéochromocytome) favorisant notamment la sécrétion de cortisol ou d’adrénaline dotés de propriétés hypertensives,
* une maladie rénale (insuffisance ou polykystose rénale, sténose de l’artère rénale...),
* une maladie vasculaire (coarctation de l’aorte),
* une maladie endocrinienne (maladie d’Addison, acromégalie, dysthyroïdie…),
* certains traitements (estrogènes, ciclosporine, érythropoïétine…).
Enfin, l’hypertension artérielle peut exceptionnellement avoir une origine génétique (syndrome de Gordon ou hypertension hyperkaliémique familiale).
Un tueur silencieux aux conséquences majeures
L’hypertension artérielle est souvent diagnostiquée de manière fortuite et tardivement, en raison de l’absence de symptômes révélateurs. Néanmoins, même s’ils sont rares, certains troubles peuvent être évocateurs :
* maux de tête permanents ou culminant le matin au réveil
* vertiges
* troubles de la vue
* palpitations cardiaques
* suées
* saignements de nez
Des poussées hypertensives brutales peuvent aussi entraîner des malaises, de violents maux de tête ou des difficultés à respirer.
Si elle n’est pas traitée, l’hypertension artérielle peut à terme entraîner des complications graves au niveau cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou au niveau de certains organes cibles (rein, rétine…). L’évolution vers ces complications est généralement lente, mais peut être accélérée si d’autres facteurs de risque (hypercholestérolémie, diabète...) coexistent et ne sont pas traités ou contrôlés.
Les principales complications auxquelles sont exposées les personnes hypertendues sont :
* l’accident vasculaire cérébral (AVC)
* la cardiopathie ischémique (angine de poitrine, infarctus du myocarde)
* l’artériopathie des membres inférieurs
* l’insuffisance rénale chronique
* la rétinopathie
* une maladie neurodégénérative (Alzheimer et maladies apparentées)
Elles s’expliquent par l’épaississement et la rigidification progressive des artères, ainsi que par l’aggravation de plaques d’athérome au niveau de certaines artères clés (artère carotide, coronaire, rénale, fémorale…) sous l’impact constant de la trop forte pression sanguine.
Par ailleurs, la pression artérielle continuellement élevée augmente le travail du cœur afin de maintenir un débit normal. À terme, cette évolution se traduit par un épaississement de la paroi du ventricule gauche, une augmentation de sa masse et une perte de contractilité. Cette hypertrophie ventriculaire gauche peut progressivement mener à l’insuffisance cardiaque.

Un diagnostic essentiellement ambulatoire
Au repos et dans des conditions non stressantes, les valeurs de pression artérielle systolique (PAS) et de pression artérielle diastolique (PAD) sont normalement respectivement inférieures à 140 mmHg et 90 mmHg. Mais la pression artérielle varie au cours de la journée : d’une valeur basse au cours du sommeil, elle devient plus élevée pendant la journée, a fortiori en cas d’activité physique, d’exposition au froid, de choc émotionnel, de stress… Une mesure unique de la pression artérielle ne peut donc suffire à poser le diagnostic.
Le diagnostic est évoqué par le médecin en cas de PAS et/ou de PAD anormalement élevées mesurée au cours de deux consultations différentes, séparées de quelques semaines (supérieure à 140/90 mmHg ou une PAS supérieure ou égale à 150 mmHg chez les plus de 80 ans). Le médecin réalise plusieurs mesures au cours de la même consultation, à plusieurs minutes d’intervalle, à l’aide d’un brassard placé à hauteur du cœur chez le patient couché ou assis, après plusieurs minutes de repos. Ces valeurs sont uniquement indicatrices car, outre la variabilité de la pression artérielle, l’appréhension des patients vis-à-vis de l’examen ou de l’environnement médicalisé peut faire augmenter artificiellement leur tension (effet « blouse blanche »). Aussi, le diagnostic doit toujours être confirmé par une automesure tensionnelle (AMT) ou une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) :
* L’AMT repose sur l’utilisation d’un autotensiomètre à domicile. Le patient doit mesurer sa tension artérielle chez lui au calme en reproduisant 3 fois la mesure le matin et 3 fois le soir, durant 3 jours consécutifs (règle des 3). Le diagnostic est posé face à des valeurs de PAS/PAD supérieures à 135/85 mmHg.
* La MAPA consiste à porter un brassard relié à un appareil électrique porté à la ceinture. Le tensiomètre mesure et enregistre les valeurs de pression artérielle tous les quarts d’heure durant 24 heures. Le diagnostic est posé face à des valeurs de PAS/PAD moyennes supérieures à 130/80 mmHg.
Une stratégie thérapeutique bien encadrée
Le traitement antihypertenseur vise à ramener les chiffres tensionnels sous les valeurs normales afin de réduire au maximum le risque de complication à long terme.
La première action de prise en charge ne passe pas par la prescription de médicaments, mais par des mesures hygiéno-diététiques :
* réduction du poids en cas de surcharge pondérale
* pratique d’une activité physique régulière adaptée à l’état de santé
* réduction de la consommation en sel (moins de 6 g/jour)
* réduction de la consommation d’alcool (moins de 3 verres par jour pour les hommes et moins de 2 pour les femmes)
* alimentation riche en légumes et en fruits et pauvre en graisses d’origine animale
* arrêt du tabac
Si ces nouvelles habitudes de vie ne permettent pas d’atteindre des valeurs tensionnelles normales après trois mois, la prescription de médicaments antihypertenseurs est envisagée : d’abord prescrits en monothérapie (un seul médicament) ou association (plusieurs antihypertenseurs) à doses faibles, le traitement pourra être adapté en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance (changement de monothérapie ou d’association, adaptation de la posologie, ajout d’un nouveau traitement...).
Il existe cinq classes thérapeutiques qui, grâce à leur mécanisme d’action spécifique, possèdent des propriétés antihypertensives :
* les diurétiques thiazidiques, qui favorisent l’élimination de l’eau et du sel par les reins
* les inhibiteurs calciques, qui favorisent la vasodilatation en bloquant l’entrée de calcium dans les cellules musculaires des artères
* les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2), qui contrent à différents niveaux le système rénine-angiotensine, une cascade de régulation locale de la pression artérielle et de l’équilibre en eau et en sodium
* les bêtabloquants, qui diminuent la fréquence cardiaque
* les antihypertenseurs d’action centrale, qui régulent la tension artérielle au niveau cérébral
Le choix de la/les classes thérapeutiques à prescrire est réalisé en fonction du mécanisme d’action le plus adapté au profil du patient et selon ses antécédents médicaux (patient très âgé, PAS élevée avec PAD normale, insuffisance rénale, angor...). Les bêtabloquants et, a fortiori, les inhibiteurs d’action centrale ne sont pas prescrits en première intention.
La persistance d’une valeur de PA au-dessus des objectifs tensionnels malgré un traitement associant au moins 3 classes thérapeutiques différentes est considérée comme une HTA résistante. Dix à 30 % des sujets hypertendus seraient concernés.
Les enjeux de la recherche
L’HTA mal contrôlée expose les patients à un risque majeur de complication. La recherche se focalise donc largement sur le développement de nouveaux traitements, qu’ils soient pharmacologiques ou chirurgicaux.
Vers de nouveaux médicaments…
Du côté des recherches pharmacologiques, le développement de quelques classes thérapeutiques pourraient prochainement aboutir :
Une nouvelle voie d’action a récemment été identifiée pour permettre de limiter la pression artérielle : elle cible la néprilysine, une enzyme qui favorise normalement la dégradation des peptides natriurétiques, des peptides essentiellement produits par le cœur qui favorisent habituellement l’élimination urinaire du sodium et la vasodilatation. L’inhibition de la néprilysine permet aux peptides d’agir plus longuement dans l’organisme. Pour l’heure, cette approche thérapeutique est l’une des deux voies d’action de ces molécules (angiotensin receptor neprilysin inhibitor), la deuxième ciblant la voie rénine-angiotensine-aldostérone. Le sacubitril constitue actuellement le seul représentant de cette classe thérapeutique, indiquée dans l’insuffisance cardiaque (dont l’HTA est une des composantes).
Une autre classe thérapeutique pourrait également être développée : celle des inhibiteurs de l’aminopeptidase A. Ces molécules visent à cibler l’activité du système rénine-angiotensine cérébral qui est anormalement élevée chez les patients hypertendus. Elles permettraient de mieux contrôler la tension artérielle par une action centrale.
Enfin, des données suggérant que le système immunitaire est impliqué dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires comme l’HTA s’accumulent. En effet, l’inflammation chronique associée à certaines conditions (surpoids, tabagisme…) engendrerait une inflammation vasculaire chronique à bas bruit, dans laquelle certains médiateurs de l’immunité sont surexprimés (cytokines…). Des travaux préliminaires cherchent à cibler les médiateurs de l’immunité réduisant l’inflammation vasculaire, et secondairement la pression artérielle.
… et d’autres approches thérapeutiques
Parallèlement, les progrès technologiques et la meilleure connaissance de la physiopathologie de l’HTA ont progressivement permis d’envisager des approches interventionnelles pour combattre les formes résistantes.
Parmi les différentes techniques en cours de développement, la dénervation rénale est la plus avancée : elle consiste à détruire – par radiofréquence ou par ultrasons – les fibres nerveuses sympathiques innervant les artères rénales. Ces dernières sont en effet impliquées dans la neuromodulation de la pression artérielle. Des essais cliniques sont aujourd’hui menés pour déterminer quels sont les patients les plus aptes à répondre à ce traitement, les modalités opératoires optimales garantissant le meilleur résultat et l’efficacité à long terme de la technique. Elle est d’ores et déjà proposée dans certains cas d’HTA sévère et résistante, à risque pour le patient.
La stimulation électrique des barorécepteurs est une autre approche en développement. Elle se fonde sur la présence de fibres nerveuses sensibles à la pression artérielle au niveau de la carotide et de la crosse de l’aorte. Dans les situations normales, une augmentation de la pression artérielle est suivie par un réflexe de vasodilatation et une baisse de la fréquence cardiaque (bradycardie) qui permettent de rétablir une valeur normale. La plupart du temps, les barorécepteurs des patients hypertendus deviennent progressivement moins sensibles et perdent leur capacité à réguler la pression artérielle. L’implantation d’un stimulateur délivrant un faible courant électrique est aujourd’hui étudiée afin de stimuler les barorécepteurs et de rétablir ainsi cette capacité de régulation de la pression artérielle. Elle fait aujourd’hui l’objet d’études cliniques dans des services spécialisés au cours desquelles la sécurité, l’efficacité à court et long terme et la tolérance de l’approche invasive doivent être mieux étudiées.
Des études permettront également de déterminer s’il est possible d’obtenir un meilleur contrôle de l’HTA en associant la dénervation rénale et la stimulation électrique des barorécepteurs
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