Certains biais cognitifs contamineraient même nos mécanismes mentaux les plus simples

31 MAI 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Lorsque nous mettons en œuvre des processus cognitifs complexes, par exemple lors de la prise de décisions, nous sommes soumis à des biais cognitifs. Mais qu’en est-il de processus plus simples comme ceux impliqués dans les apprentissages les plus élémentaires ? Dans une nouvelle étude analysant les données issues de l’ensemble des travaux existants sur le sujet, des chercheurs de l’Inserm et de l’ENS-PSL montrent que non seulement les biais d’optimisme et de confirmation sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples, chez l’humain et chez l’animal, mais aussi que leur intégration dans des algorithmes d’apprentissage renforceraient leurs performances. Ces travaux, parus dans Trends in Cognitive Sciences suggèrent que ces biais pourraient être initialement un avantage évolutif très ancien.

Les biais cognitifs, tels que les biais d’optimisme et de confirmation, sont connus pour influencer nos croyances et nos décisions. Jusqu’à récemment, on supposait qu’ils étaient spécifiques aux processus cognitifs dits de « haut niveau », c’est-à-dire qui sont mis en œuvre lorsque que l’on raisonne sur des propositions complexes et incertaines.  Par exemple il est bien connu que les gens surestiment les probabilités des évènements désirables (la France gagne la coupe du monde) et sous-estiment celles des évènements indésirables (un mariage se termine en divorce).

Dans une étude publiée dans la revue scientifique Trends in Cognitive Sciences, Stefano Palminteri, chercheur Inserm au Laboratoire de neurosciences cognitives et computationnelles de l’ENS-PSL et de l’Inserm et Maël Lebreton, chercheur à l’Ecole d’Economie de Paris, remettent en cause cette conception de l’implication des biais d’optimisme et de confirmation.

Les chercheurs se sont appuyés sur l’ensemble des données existantes dans la littérature scientifique sur l’apprentissage dit « par renforcement ». Il s’agit d’un processus cognitif élémentaire d’apprentissage par récompenses et punitions, que l’humain partage avec de nombreux animaux. Il ressort de cette revue de littérature que des tests très simples d’apprentissage par renforcement, permettent de mettre en évidence des signatures comportementales propres aux biais d’optimisme et de confirmation chez les personnes qui y sont soumises. Ces biais apparaissent comme beaucoup plus répandus qu’estimé jusqu’à aujourd’hui, et sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples comme celui d’apprendre à prendre une bonne décision par essai et erreur (récompense et punition).

De plus, ces biais ne semblent pas exclusifs à l’être humain : les signatures comportementales apparaissent également dans des tests similaires chez l’animal. Cela suggère que ces biais auraient émergé dans l’évolution chez un ancêtre commun, bien avant l’apparition de Homo sapiens, ce qui soulève la question de savoir pourquoi l’évolution a sélectionné et maintenu ce qui peut être perçu, à première vue, comme des processus pouvant générer des comportements apparemment irrationnels.

Stefano Palminteri et Maël Lebreton pensent avoir identifié une partie de la réponse à cette question à travers les résultats d’études basées sur des simulations informatiques. Ces études ont comparé les performances d’algorithmes d’apprentissage par renforcement – certains algorithmes intégrant des biais d’optimisme et de confirmation et d’autres n’en intégrant pas. Ces simulations montrent que la présence d’un biais de confirmation dans l’algorithme lui permet en fait un apprentissage plus efficace dans une large gamme de situations. Ces biais pourraient donc, en réalité, favoriser la survie, ce qui expliquerait pourquoi ils n’ont pas été corrigés au cours de l’évolution.

L’article ouvre la voie à de nouvelles pistes de recherche qui permettraient d’affiner notre compréhension des biais et processus cognitifs liés à l’apprentissage par renforcement. Les chercheurs proposent notamment d’explorer le rôle de ces biais dans l’apparition et le maintien d’états pathologiques, tels que l’addiction ou la dépression. Sur un autre registre, ces résultats suggèrent que l’ajout de ces biais dans des algorithmes d’intelligence artificielle pourrait, paradoxalement, améliorer leurs performances.

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Nouvelle étape pour comprendre l’impact de l’acide valproïque sur le développement du système nerveux

05 JUIL 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


Organoïdes cérébraux humains en culture. L’organoïde de droite a été exposé à l’acide valproïque en culture, tandis que l’organoïde de gauche ne l’a pas été. La coloration pour le marqueur de sénescence (couleur bleue) montre que l’acide valproïque induit la sénescence cellulaire dans l’organoïde traité. © Muriel RHINN


L’acide valproïque est un médicament utilisé pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires et d’autres maladies psychiatriques. Si la prise de ce traitement par les femmes enceintes a été associée à des troubles du développement et de la cognition chez les enfants exposés au cours de la grossesse, les mécanismes par lesquels il provoque ces problèmes demeurent mal compris. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) ont mené des expériences sur des organoïdes cérébraux humains et dans des modèles animaux, pour y voir plus clair. Leurs résultats suggèrent que l’acide valproïque induit une sénescence cellulaire[1] excessive dans les cellules souches du cerveau embryonnaire, et que cela explique en partie certains défauts du développement neural ainsi que certaines caractéristiques physiologiques de l’exposition au médicament, comme la microcéphalie. Ces travaux de recherche sont publiés dans le journal Plos Biology.

L’acide valproïque (VPA) est un médicament largement prescrit pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires, la migraine ainsi que d’autres maladies. Cependant, ce traitement est tératogène s’il est pris pendant la grossesse : les futures mères courent un risque considérablement accru de donner naissance à des enfants présentant certains défauts de développement (troubles neurodéveloppementaux, déficiences cognitives ou encore malformations congénitales). En 2018, l’Agence européenne de médecine a recommandé que l’acide valproïque ne soit plus prescrit aux femmes enceintes.

On estime toutefois qu’actuellement, en France, entre 17 000 et 30 000 enfants souffrent d’un certain niveau de déficience cognitive ou de troubles du spectre autistique (TSA) suite à l’exposition in utero à ce médicament. Indépendamment de ces troubles, certains bébés exposés développent aussi des malformations congénitales, comme par exemple la microcéphalie[2] ou encore le spina bifida[3]. Entre 2000 et 4000 enfants seraient concernés par ce type de problèmes.

Alors que ces données sont bien connues et confirmées par de nombreuses études, les mécanismes sous-jacents qui expliquent l’impact de l’acide valproïque sur le développement sont encore mal documentés. Il apparaît nécessaire d’étudier comment le VPA provoque ces anomalies au niveau cellulaire et moléculaire.


Sénescence dans le cerveau

Le chercheur Inserm Bill Keyes et son équipe à l’IGBMC (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) ont découvert que l’acide valproïque active un processus de sénescence cellulaire qui entraîne un arrêt du développement des cellules du cerveau au stade embryonnaire. Souvent une réponse au vieillissement, ou aux maladies liées à l’âge, la sénescence est l’arrêt irréversible du cycle cellulaire, qui aboutit à la mort des cellules.

Pour parvenir à ces résultats, les scientifiques ont d’abord étudié des embryons de souris exposés à l’acide valproïque. Ils ont identifié une forte sénescence dans les cellules neuroépithéliales, les précurseurs embryonnaires du cerveau, qui a pour conséquence une diminution du nombre de neurones à l’origine d’une altération du développement cérébral.

Ensuite, ils ont observé des résultats similaires dans des cellules neuroépithéliales humaines grâce à l’utilisation d’organoïdes, des structures utilisées pour simuler le développement du cerveau humain.

La sénescence pendant le développement

Bill Keyes et son équipe étudient depuis plusieurs années la sénescence. Ce processus biologique est habituellement plutôt associé au vieillissement et aux maladies liées à l’âge. Cependant, les recherches de l’équipe ont montré il y a 10 ans que la sénescence pouvait dans certains cas toucher certaines cellules au moment du développement embryonnaire, avec des effets bénéfiques.

L’hypothèse des scientifiques est la suivante : initiée au mauvais moment du développement, la sénescence peut en revanche être associée à des troubles cognitifs ou du développement neural. Leur étude sur l’acide valproïque a été menée dans ce contexte, alors que leurs travaux du laboratoire visent à mieux comprendre les liens entre le développement et la sénescence.

 
Identifier une protéine clé

Pour aller plus loin et mieux comprendre comment ce processus de sénescence délétère se met en place, les scientifiques ont mené des études génétiques sur les souris et ont ainsi montré l’implication d’une protéine appelée p19Arf.

Ils ont aussi mis en évidence que le déclenchement de cette sénescence dans les cellules neuroépithéliales, sous le contrôle de p19Arf, est associé à des défauts de développement du système nerveux et à la microcéphalie mais pas à d’autres anomalies qui sont parfois causées par le médicament, comme le spina bifida.

« Nous montrons que l’acide valproïque provoque une sénescence abusive dans le cerveau. Ces résultats permettent de mieux comprendre une des manières dont l’acide valproïque agit sur le système nerveux au moment du développement embryonnaire et cause certains des défauts qui peuvent être observés chez les bébés exposés. Cependant d’autres études permettront d’approfondir ce travail pour identifier d’autres mécanismes impliqués », souligne Bill Keyes, chercheur Inserm, dernier auteur de l’étude.

L’équipe souhaite à présent continuer à étudier la sénescence dans d’autres modèles pour comprendre le rôle de ce processus dans d’autres troubles du développement. « La découverte que l’activation atypique de la sénescence dans l’embryon peut perturber le développement soulève la possibilité qu’elle puisse également contribuer à des défauts dans des contextes de développement au-delà de ceux que nous avons étudiés ici », conclut Muriel Rhinn, première auteure de l’étude et chercheuse CNRS.

[1] La sénescence est l’arrêt irréversible du cycle cellulaire, qui aboutit à la mort des cellules.

[2] Malformation congénitale où la tête du bébé est plus petite en comparaison avec celles des bébés du même sexe et du même âge.

[3] Anomalie de la fermeture du tube neural qui aurait dû avoir lieu normalement entre le 21ème et le 28ème jour de grossesse.

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Phagothérapie : un modèle pour prédire son efficacité face aux bactéries pathogènes

17 MAI 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | SANTÉ PUBLIQUE


Photo (colorisée) de microscopie électronique à balayage d’une bactérie lysée par les phages (©L. Debarbieux, Institut Pasteur ; M. and C. Rohde, Helmholtz Centre for Infection Research).

L’antibiorésistance constitue aujourd’hui un défi majeur de santé publique, associé à une mortalité importante. Les bactériophages, ces virus « tueurs » de bactéries, pourraient constituer une solution afin de lutter contre les pathogènes résistants aux antibiotiques, mais leur développement clinique se heurte à plusieurs obstacles. Pour lever les freins, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, Université Sorbonne Paris Nord et Université Paris-Cité au sein du laboratoire IAME, en étroite collaboration avec des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’AP-HP, ont développé un modèle qui permet de mieux prédire l’efficacité de la phagothérapie. Il pourrait être utilisé pour mettre au point des essais cliniques plus robustes. Les résultats sont publiés dans la revue Cell Reports.

La découverte des antibiotiques a révolutionné l’histoire de la médecine au 20e siècle, permettant de lutter efficacement contre des bactéries pour lesquelles il n’y avait jusqu’alors pas de traitement. Cependant, l’antibiorésistance – phénomène durant lequel les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques suite à une utilisation massive et répétée de ces médicaments – est devenue un problème de santé publique majeur au cours des dernières décennies. On estime que ces bactéries résistantes sont responsables chaque année de 700 000 décès à travers le monde. Or, la découverte de nouveaux agents antibactériens stagne depuis plusieurs années.

Dans ce contexte, la phagothérapie a récemment suscité un regain d’intérêt. Cette approche thérapeutique se fonde sur l’utilisation de bactériophages qui ciblent et détruisent les bactéries pathogènes, mais sont incapables d’infecter l’être humain. Si le concept existe depuis longtemps, son développement clinique a été entravé par plusieurs limites.

Contrairement aux médicaments « classiques », les bactériophages sont des produits biologiques complexes, dont l’action dans l’organisme, la dose optimale ou la voie d’administration la plus efficace sont difficiles à étudier et à anticiper.

Afin de lever certains de ces obstacles, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Jérémie Guedj, en collaboration avec l’équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, dirigée par Laurent Debarbieux, a développé un nouveau modèle mathématique qui permet de mieux définir les interactions entre les bactériophages et la bactérie pathogène Escherichia coli chez l’animal et d’identifier les paramètres clés qui conditionnent l’efficacité de la phagothérapie.

Accompagner le développement clinique

Plusieurs données issues d’expériences in vitro et in vivo ont été utilisées pour construire ce modèle. Les chercheurs et chercheuses se sont notamment appuyés sur les paramètres d’infection des bactériophages déterminés au laboratoire (par exemple la durée du cycle infectieux des bactéries, le nombre de virus libérés quand une bactérie est détruite…) et sur des informations collectées lors d’expériences réalisées à l’aide d’un modèle d’infection pulmonaire chez la souris.

Une partie des animaux avait été infectée par une souche d’E. Coli bioluminescente (pour mieux la suivre dans l’organisme). Parmi eux, certains avaient été traités avec des bactériophages, selon différentes doses et voies d’administration. Les quantités de bactéries et de bactériophages ainsi mesurées au cours du temps ont permis d’alimenter le modèle mathématique et de tester quels étaient les paramètres les plus importants pour obtenir une phagothérapie efficace.

En utilisant leur modèle, les scientifiques montrent que la voie d’administration est un paramètre important à prendre en compte pour améliorer la survie des animaux : plus celle-ci permet une arrivée rapide des bactériophages au contact des bactéries, plus elle est efficace. Dans le modèle animal, la phagothérapie par voie intraveineuse était ainsi moins performante que la voie intra-trachéale car le nombre de bactériophages atteignant les poumons était plus faible. Par contre, par voie intra-trachéale, le modèle suggère que la dose de médicament donnée conditionne peu l’efficacité de cette thérapie.

Autre point important : cette modélisation intègre des données portant sur la réponse immunitaire des animaux, dans le contexte de la phagothérapie. Le modèle confirme et étend le principe que les bactériophages agissent en synergie avec le système immunitaire des animaux infectés, permettant une élimination plus efficace des bactéries pathogènes.

« Dans cette étude, nous proposons une nouvelle approche pour rationaliser le développement clinique de la phagothérapie, qui connait encore à l’heure actuelle des limites. Notre modèle pourrait être réutilisé pour prédire l’efficacité de n’importe quel bactériophage contre la bactérie qu’il cible, dès lors qu’un nombre limité de données in vitro et in vivo sont disponibles sur son action. Au-delà de la phagothérapie, le modèle pourrait aussi être utilisé pour tester des thérapies anti-infectieuses fondées sur l’association entre bactériophages et antibiotiques », conclut Jérémie Guedj.

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Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les ataxies spinocérébelleuses ?

25 JUIN 2019 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Cellules de Purkinje dans une coupe horizontale du cervelet de souris exprimant une protéine fluorescente (GFP) sous le contrôle du promoteur des récepteurs dopaminergiques D2. Ces cellules dégénèrent chez les patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse SCA3. ©Inserm/Valjent, Emmanuel

Les ataxies spinocérébelleuses font partie des maladies génétiques neurodégénératives du cervelet et du tronc cérébral qui entrainent de nombreux troubles moteurs, et dont la forme la plus connue est la SCA3 aussi appelée maladie de Machado-Joseph. Dans ses travaux parus le 14 juin dans Acta Neuropathologica, Nathalie Cartier-Lacave, chercheuse Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, a découvert avec son équipe le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de la maladie chez la souris.

Certaines maladies neurodégénératives sont dues à une mutation qui entraine la production de protéines malformées et possédant des acides aminés en excès (expansion de polyglutamines). C’est le cas de la maladie de Huntington et de certaines formes d’ataxies spinocérébelleuses.

Dans cette étude, une équipe de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/Sorbonne Université/ APHP) dirigée par Nathalie Cartier-Lacave s’est intéressée à un autre groupe de maladies présentant cette production de protéines à expansion de polyglutamines, les ataxies spinocérébelleuses, et plus spécifiquement la SCA3. Dans cette maladie qui touche 1 à 2 personnes sur 100 000, c’est la protéine ataxine 3 qui est mutée et qui s’agrège dans les neurones provoquant leur mort et entrainant ainsi des troubles moteurs. Les chercheurs ont pu montrer qu’apporter une enzyme clé du métabolisme cérébral du cholestérol, CYP46A1, dans les zones atteintes par la maladie, améliorait les symptômes. Cette stratégie pourrait également être efficaces dans les autres ataxies liées à des expansions de polyglutamines.

Pour commencer, les chercheurs ont étudié le métabolisme du cholestérol chez des souris atteintes de SCA3 et mis en évidence un déséquilibre du métabolisme du cholestérol et une diminution de l’enzyme CYP46A1.       Ces premiers résultats ont conduit les chercheurs à tester si restaurer l’expression de cette enzyme chez des souris atteintes de SCA3 pouvait être bénéfique. Ils ont réalisé une injection unique d’un vecteur de thérapie génique portant le gène CYP46A1 dans le cervelet de souris SCA3 et ont mis en évidence une diminution de la dégénérescence des neurones de Purkinje du cervelet, une amélioration des troubles moteurs, et la diminution des agrégats d’ataxine 3 par rapport aux souris malades non traitées.

« Ces résultats montrent que CYP46A1 est une cible thérapeutique importante pour restaurer ce métabolisme, diminuer les agrégats de protéines mutées toxiques et ainsi améliorer les symptômes de la maladie », explique Nathalie Cartier-Lacave, directrice de recherche Inserm.

Pour aller plus loin dans la compréhension du phénomène, ils ont mis en évidence que la voie qui permet d’évacuer les protéines malformées ou mutées, la voie de l’autophagie, est perturbée chez des souris SCA3. Cela leur a permis de conclure que les ataxines 3 s’agrègent à cause du dysfonctionnement de cette voie. En revanche, si on arrive à réinstaller un niveau normal de CYP46A1, l’autophagie est restaurée, atténuant ainsi les symptômes de la maladie.

De façon intéressante, les chercheurs ont observé que les agrégats d’ataxine 2 sont également mieux évacués lors de la surexpression de l’enzyme, ouvrant des espoirs thérapeutiques, un seul produit pouvant potentiellement être efficace pour plusieurs pathologies rares sévères.

Un programme européen (Erare) est actuellement en cours coordonné par l’Inserm à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (N. Cartier, A. Durr) pour confirmer ces résultats sur d’autres modèles d’ataxies et évaluer la faisabilité et la tolérance d’une application thérapeutique potentielle chez des patients atteints de ces pathologies génétiques sévères.

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