La rétinopathie diabétique altère l’horloge biologique centrale

*         PUBLIÉ LE : 11/09/2014 TEMPS DE LECTURE : 3 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
Les animaux diabétiques ont une horloge biologique perturbée et adaptent plus difficilement leur comportement au degré de luminosité extérieur. Le phénomène en partie est lié à la dégénérescence de cellules de la rétine, entrainant une baisse de sensibilité à la lumière et une moins bonne resynchronisation de l’horloge centrale dans le cerveau. Il en est à priori de même chez l’Homme, ce qui pourrait expliquer de nombreux dysfonctionnements métaboliques associés au diabète.
Le diabète affecte le fonctionnement de l’horloge biologique, au moins chez les rongeurs. Des chercheurs Inserm* viennent de confirmer cette association et pointent du doigt le rôle de certaines cellules de la rétine qui transmettent le message lumineux jusqu’au cerveau. Dès lors, comment ne pas imaginer un phénomène identique chez l’Homme ? De nombreux patients se plaignent en effet de problèmes de sommeil et de troubles métaboliques souvent associés à des dérèglements de l’horloge biologique, comme des troubles digestifs et urinaires.
L’horloge biologique centrale, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques régule la plupart des fonctions biologiques et comportementales sur un cycle de 24 heures : sommeil, cognition, digestion, humeur... Elle est synchronisée en permanence par différents facteurs, la lumière étant le plus puissant d’entre eux. Or, il se trouve qu’un diabète mal contrôlé finit par altérer la rétine, tissus où se trouvent les cellules qui transmettent au cerveau les messages relatifs à la lumière : les cellules ganglionnaires exprimant la mélanopsine.
Les chercheurs ont donc voulu savoir si ces cellules pouvaient entrainer une perturbation de l’horloge biologique chez des animaux diabétiques. « Nous avons utilisé des souris présentant un diabète de type 1 évoluant depuis 12 semaines pour modéliser un stade tardif de la maladie avec atteinte rétinienne et avons compté et étudié chez elles ces cellules particulières », explique Hasna Lahouaoui, co-auteur des travaux.
Un comportement déréglé

© Inserm/Lahouaoui, Hasna Rétine à plat de rétine de souris, montrant la répartition spatiale des cellules ganglionnaire à mélanopsine.
Au préalable, les chercheurs ont soumis ces animaux à des tests comportementaux en les exposant à différents degrés de luminosité et en leur imposant un décalage horaire de six heures en avance sur le rythme jour/nuit habituel. Ils ont alors constaté une réduction de l’activité locomotrice des animaux pendant la nuit alors qu’il s’agit d’une espèce nocturne. En outre, les souris commençaient à s’activer avant l’extinction de la lumière alors que des rongeurs sains attendent en général l’obscurité pour s’agiter. Ce phénomène était particulièrement marqué en cas de faible intensité lumineuse. Enfin, les animaux diabétiques ont eu beaucoup plus de mal à s’adapter au décalage horaire de six heures.

Dégénérescence cellulaire
Les auteurs ont ensuite étudié les cellules ganglionnaires exprimant la mélanopsine. Ils ont également mesuré le niveau d’expression de gènes de l’horloge biologique sensibles à la lumière ainsi que l’expression d’un gène c‑fos permettant de vérifier que le message lumineux était bien transmis au cerveau.
Il est apparu que 6 % des cellules ganglionnaires à mélanopsine présentaient des anomalies morphologiques. Les chercheurs ont également observé une diminution de l’expression des gènes de l’horloge biologique ainsi que de c‑fos, indiquant une perte de sensibilité des rongeurs à la lumière. « Ces résultats confirment non seulement la perturbation du rythme biologique en cas de diabète chez ces souris, mais aussi l’implication des cellules à mélanopsine. Néanmoins il ne s’agit probablement pas du seul facteur impliqué dans cette dérégulation. Le taux de glucose élevé chez les animaux pourrait également altérer l’horloge biologique via d’autres mécanismes comme cela a été suggéré par de précédents travaux », précise Ouria Dkhissi Benyahya, responsable de l’étude.

Un problème plus large
Tout porte à croire qu’un phénomène similaire pourrait survenir chez les humains diabétiques puisque leurs rétines sont également affectées après plusieurs années de maladie. Mais ce phénomène pourrait aussi concerner d’autres pathologies : « Toutes les pathologies rétiniennes entrainant la dégénérescence de cellules photoréceptrices, comme le glaucome et la DMLA, sont également susceptibles d’entrainer une perturbation de l’horloge biologique si on en croit ces travaux. Il serait pertinent d’interroger les patients souffrant de ce type d’affection au sujet d’éventuels troubles du sommeil ou métaboliques », suggère Ouria Dkhissi Benyahya.
En attendant, les chercheurs poursuivent leur étude, en espérant découvrir des cibles thérapeutiques qui permettraient de mieux réguler l’horloge biologique et, ainsi, de pallier au moins partiellement différents problèmes de sommeil, métaboliques ou encore de l’humeur.
Note
*unité 846 Inserm/ Université Claude Bernard Lyon 1, Institut cellule souche et cerveau, Lyon

Source
H Lahouaoui et coll. Clock Genes and Behavioral Responses to Light Are Altered in a Mouse Model of Diabetic Retinopathy. PLoS ONE 9(7): e101584. doi:10.1371/journal.pone.0101584

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Épilepsie : la découverte d’un mécanisme de génération des crises ouvre des pistes pour mieux les prédire dans le syndrome de Dravet

20 Juin 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Les scientifiques se sont intéressés en particulier à l’activité de neurones dits « GABAergiques », dont l’activité est connue pour être réduite chez les patients souffrant du syndrome de Dravet. © Adobe Stock
Les crises convulsives ont un retentissement important sur la vie des patients atteints du syndrome de Dravet, une forme d’épilepsie sévère. Afin de mieux les prendre en charge, il est essentiel de mieux comprendre les mécanismes neuronaux qui aboutissent au déclenchement de ces crises. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Université Côte d’Azur au sein de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC)[1] à Sophia Antipolis ont réussi à identifier dans des modèles animaux une « signature cérébrale » annonciatrice d’une crise. Celle-ci a permis de mettre au point un outil de prédiction des crises qui pourrait avoir une réelle utilité clinique à l’avenir pour les patients. Les résultats sont publiés dans la revue PNAS.
Le syndrome de Dravet est une forme d’épilepsie sévère qui débute au cours de la première année de vie et persiste à l’âge adulte. Elle se caractérise par des crises convulsives récurrentes ainsi que par des troubles cognitifs et comportementaux. Les crises, qui sont actuellement imprévisibles, ont un impact important sur la qualité de vie des patients et celles de leurs familles. Elles peuvent de plus aggraver le phénotype de la maladie.
L’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Massimo Mantegazza au sein de l’IPMC (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur) tente de percer à jour les mécanismes neuronaux qui conduisent aux crises. En plus de consolider les connaissances scientifiques sur l’épilepsie, leurs travaux pourraient à l’avenir permettre de mieux prédire les crises et développer de nouvelles approches thérapeutiques pertinentes, alors qu’actuellement le syndrome de Dravet est dans la plupart des cas résistant aux traitements.
Avec cette nouvelle étude, l’équipe avait pour objectif de mieux comprendre les mécanismes de génération des crises dans le syndrome de Dravet, en enregistrant l’activité de neurones individuels, avant et pendant les crises, dans le cerveau de modèles murins présentant la même mutation génétique que celle décrite chez les jeunes patients atteints de la maladie. Les scientifiques se sont intéressés en particulier à l’activité de neurones dits « GABAergiques », dont l’activité est connue pour être réduite chez les patients souffrant du syndrome de Dravet. Sur les enregistrements, ils ont observé que juste avant le début d’une crise, dans les secondes qui la précèdent, l’activité des neurones GABAergiques devient irrégulière.

Cette irrégularité au niveau des neurones individuels est par ailleurs corrélée à des anomalies de l’activité électrique totale du cerveau, mesurée au moyen d’un EEG (ou électroencéphalogramme) et qui se manifeste par des modifications quantitatives des oscillations du signal cérébral (on parle « d’anomalies spectrales »). L’irrégularité de l’activité neuronale est ensuite suivie, au début de la crise, par un pic d’activité des neurones GABAergiques.
« Ce résultat est surprenant quand on sait que l’activité des neurones GABAergiques est plutôt diminuée chez les patients. Nous montrons qu’au moment où la crise se déclenche, c’est justement le contraire », souligne Massimo Mantegazza, chercheur à l’Inserm et dernier auteur de l’étude.
Avec ses collègues, le chercheur a ensuite pu étudier des enregistrements EEG de l’activité cérébrale de patients atteints du syndrome de Dravet. Les scientifiques ont retrouvé la même « signature cérébrale » que chez l’animal.
Ce résultat confirme la pertinence de s’appuyer sur cette signature cérébrale en tant qu’outil de prédiction des crises. A partir des données récoltées, l’équipe a d’ailleurs pu mettre au point un algorithme de prédiction des crises. En le testant, les scientifiques ont montré que cet outil était capable de prédire le déclenchement des crises chez la souris dans 70 % des cas.

« Aujourd’hui, il n’existe pas de méthode efficace pour prédire les crises d’épilepsie. Nos travaux sont un premier pas dans la bonne direction et pourraient avoir un réel impact clinique pour les patients atteints du syndrome de Dravet, qui est une forme d’épilepsie génétique avec une cause bien déterminée et un phénotype clair. Prédire la survenue des crises constituerait en effet un progrès, car si l’on sait quand une crise va se déclencher, on pourrait essayer de la ‘bloquer’ en mettant au point des thérapies pertinentes, ou du moins d’affiner la prise en charge des patients », conclut Massimo Mantegazza.
 
[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration avec une équipe de l’Institut Imagine, de l’Hôpital Necker-Enfants Malades et de l’Epione Research team, Inria Center of Université Côte d’Azur.

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L’exposition alimentaire aux nitrites associée à un risque accru de diabète de type 2

17 Jan 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Santé publique


En plus de leur rôle dans la conservation des aliments, les nitrites et nitrates permettent de donner une couleur rose au jambon et autres produits de charcuterie. © Adobe Stock

Plus de 15 000 produits emballés sur le marché français contiennent actuellement des nitrites et ou des nitrates. Fréquemment utilisés pour garantir une meilleure conservation des viandes transformées (jambons, saucissons…), l’innocuité de ces additifs alimentaires fait cependant l’objet de débats. Les nitrites et nitrates sont également retrouvés naturellement dans divers aliments (légumes notamment) et dans l’eau de consommation, mais leur présence peut y être augmentée par les pratiques agricoles et industrielles.
Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, d’INRAE, de l’Université Sorbonne Paris Nord, d’Université Paris Cité et du Cnam, au sein de l’Équipe de recherche en épidémiologie nutritionnelle (Eren-Cress) se sont intéressés au rôle des nitrites/nitrates alimentaires dans la survenue du diabète de type 2. Les scientifiques ont analysé les données de santé et d’exposition aux nitrites/nitrates de 104 168 adultes français et françaises participant à l’étude de cohorte NutriNet-Santé. Les analyses statistiques suggèrent une association entre la consommation de nitrites et un risque accru de diabète de type 2. Aucune association entre la consommation de nitrates et le risque de diabète de type 2 n’a toutefois été mise à jour. Les résultats sont publiés dans PLOS Medicine.
Les nitrites et les nitrates sont des composés naturellement présents dans certains aliments (notamment les légumes) ainsi que dans l’eau et les sols ; les pratiques agricoles et industrielles peuvent accentuer ce phénomène. Ces composés se retrouvent de ce fait dans notre alimentation.
Largement utilisés comme additifs pour augmenter la durée de conservation de certains aliments comme la charcuterie, leur rôle antimicrobien permet de limiter le développement de bactéries pathogènes à l’origine de certaines infections alimentaires. Ils permettent également de donner une couleur rose aux jambons et autres produits de charcuterie. Plus de 15 000 produits emballés sur le marché français contiennent actuellement des nitrites ou des nitrates ajoutés.
Certaines autorités de santé publique ont toutefois préconisé de limiter l’utilisation des nitrites et des nitrates comme additifs alimentaires, du fait de leur impact probable sur le risque de cancer colorectal[1]. De précédentes études expérimentales avaient déjà suggéré une association entre l’exposition aux nitrites et aux nitrates et l’apparition de dysfonctionnements métaboliques, mais les données épidémiologiques et cliniques sont encore parcellaires.
Afin d’approfondir les connaissances sur le sujet, une équipe de recherche de l’Inserm, d’INRAE, de l’Université Sorbonne Paris Nord, d’Université Paris Cité et du Cnam a consulté les données recueillies auprès de 104 168 participants à la cohorte prospective NutriNet-Santé (cf. encadré ci-dessous).
Les volontaires ont renseigné en détail leurs consommations alimentaires en transmettant aux scientifiques des enregistrements complets de leurs repas sur des périodes répétées de 24 heures, incluant les noms et marques des produits. Cette approche a permis à l’équipe d’évaluer précisément les expositions aux additifs nitrates et nitrites des participants, avec des niveaux de précision élevés. En outre, ces informations ont été complétées par des données de contrôle fournies par les autorités sanitaires, qui renseignaient sur le degré d’exposition des volontaires aux nitrites/nitrates d’origine non-additifs (via l’eau et le sol donc) selon leur localisation sur le territoire.
Les scientifiques avaient également accès à des données sur les antécédents médicaux des participants, leurs données sociodémographiques, mais aussi des informations sur leur pratique d’activité physique, leur mode de vie et leur état de santé. Les participants étudiés ici ne présentaient pas de diabète de type 2 à l’inclusion, et ont été suivis entre 2009 et 2021 pour surveiller l’apparition de cette maladie.
Les chercheurs ont effectué des analyses statistiques afin d’étudier les associations entre les expositions aux nitrites/nitrates (à la fois sous forme d’additifs alimentaires et en tant que non-additifs) et le risque de diabète de type 2.
Les participants ayant une exposition plus élevée aux nitrites (provenant spécifiquement d’additifs alimentaires, mais aussi de sources « non-additifs ») présentaient un risque plus élevé de développer un diabète de type 2.
Dans cette étude, l’augmentation de risque était en effet de 27 % pour les personnes ayant la plus forte consommation de nitrites totaux par rapport à ceux ayant la plus faible consommation (avec dans le détail une augmentation de 53 % pour les personnes consommant le plus de nitrites provenant des additifs et de 26 % pour les nitrites provenant d’autres sources).

Aucune association entre l’exposition aux nitrates et le risque de diabète de type 2 n’a été retrouvée.
Les résultats n’ont par ailleurs démontré aucun bénéfice des nitrites ou des nitrates alimentaires en matière de protection contre le diabète de type 2.

« Il s’agit de la première étude de cohorte à grande échelle qui suggère une association entre les nitrites provenant d’additifs et un risque potentiellement accru de diabète de type 2 », expliquent Bernard Srour, chercheur post-doctoral à l’Inserm, et Mathilde Touvier, directrice de recherche Inserm, qui ont piloté cette étude.
 
« Ces résultats fournissent un nouvel élément de preuve dans le contexte des discussions actuelles concernant la nécessité d’une réduction de l’utilisation des additifs nitrités dans les viandes transformées par l’industrie alimentaire, et pourraient également soutenir la nécessité d’une meilleure réglementation de la contamination des sols par les engrais. En attendant, plusieurs autorités de santé publique dans le monde recommandent déjà aux citoyens de limiter leur consommation d’aliments contenant des additifs controversés, dont le nitrite de sodium », concluent les deux scientifiques.

L’étude NutriNet-Santé est une étude de santé publique coordonnée par l’Équipe de recherche en épidémiologie nutritionnelle du Centre de recherche en épidémiologie et statistiques (Eren-Cress, Inserm/INRAE/Cnam/Université Sorbonne Paris Nord/Université Paris Cité), qui, grâce à l’engagement et à la fidélité de plus de 170 000 Nutrinautes, fait avancer la recherche sur les liens entre la nutrition (alimentation, activité physique, état nutritionnel) et la santé. Lancée en 2009, l’étude a déjà donné lieu à plus de 250 publications scientifiques internationales. Un appel au recrutement de nouveaux Nutrinautes est toujours lancé afin de continuer à faire avancer la recherche sur les relations entre la nutrition et la santé.
En consacrant quelques minutes par mois à répondre, via Internet, sur la plateforme sécurisée etude-nutrinet-sante.fr aux différents questionnaires relatifs à l’alimentation, à l’activité physique et à la santé, les participants contribuent à faire progresser les connaissances sur les relations entre l’alimentation et la santé.

[1] Rapport de l’Anses relatif aux risques associés à la consommation de nitrites et de nitrates déposé en juillet 2022.

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Quand une bactérie intestinale aggrave le syndrome métabolique et qu’un probiotique le soulage

20 Juil 2018 | Par Inserm (Salle de presse) |

Physiopathologie, métabolisme, nutrition


Obésité, diabète et autres complications métaboliques sont autant de pathologies devenues aujourd’hui des questions de santé publique sans que l’on sache complétement en expliquer la prévalence. Une équipe de chercheurs de l’Inra, de Danone, de l’AP-HP, de l’Inserm et de Sorbonne Université vient de mettre en évidence, dans une étude préclinique in vivo, que les troubles métaboliques liés à un régime alimentaire riche en graisses sont aggravés par la prolifération d’une bactérie intestinale pro-inflammatoire, Bilophila wadsworthia qui contribue à détériorer la barrière intestinale. Ces effets sont atténués par une bactérie probiotique, Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690. Ces résultats ouvrent la voie au développement d’approches nutritionnelles et de probiotiques qui ciblent le microbiote. Ils sont publiés le 18 juillet 2018 dans la revue Nature Communications.  

Bilophila wadsworthia, son petit nom ne vous dit probablement rien. Il est vrai que, chez un individu sain, elle représente moins de 0,1 ‰ des bactéries du microbiote intestinal. En revanche, chez des individus dont le régime alimentaire est riche en graisses, elle est significativement plus abondante. Or, les modifications de la composition du microbiote sont couramment associées à des dysfonctionnements métaboliques sans pour autant que les mécanismes qui sous-tendent cette relation soient encore bien compris.
Dans le cadre d’une étude préclinique in vivo, des chercheurs de l’Inra, de Danone, de l’AP-HP, de l’Inserm, de Sorbonne Université et leurs collègues ont montré qu’un régime alimentaire riche en graisses crée des conditions propices à la prolifération de bactéries intestinales, telle B. wadsworthia. Cette multiplication s’accompagne d’une aggravation des différents paramètres qui caractérisent le syndrome métabolique (p. ex. l’altération de la tolérance glycémique, la diminution de la sensibilité à l’insuline ou l’augmentation des lipides sanguins et hépatiques). Elle est également associée à une inflammation intestinale et à un dysfonctionnement de la barrière intestinale ainsi qu’à des troubles du métabolisme des sels biliaires, favorables au développement de cette bactérie.

Les scientifiques ont ensuite exploré le potentiel thérapeutique d’une bactérie probiotique, Lactobacillus rhamnosus, révélant l’intérêt d’une souche spécifique, CNCM I-3690. Celle-ci limite la prolifération de B. wadsworthia, protège la barrière intestinale de ses effets pro-inflammatoires et améliore les paramètres de régulation du glucose.

Ces travaux mettent en lumière le rôle d’une bactérie intestinale, B. wadsworthia, dans l’aggravation des effets métaboliques d’un régime riche en graisses. Ces résultats, s’ils sont confirmés chez l’homme, ouvrent la voie à l’utilisation préventive et thérapeutique de souches probiotiques susceptibles de faire reculer le spectre de maladies inflammatoires et métaboliques, telles que le diabète et l’obésité, en rétablissant les fonctions assurées par un microbiote intestinal équilibré et en contribuant à améliorer la qualité des régimes alimentaires.

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