Maladie d’Alzheimer : cinq nouveaux marqueurs génétiques identifiés

COMMUNIQUÉ | 08 MARS 2019 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | SANTÉ PUBLIQUE


Marquage fluorescent de la protéine Tau dans une cellule humaine hNT, la protéine Tau contribue à la maladie, particulièrement dans les formes familiales de la maladie d’Alzheimer ©Inserm/U837

Les connaissances sur la composante génétique de la maladie d’Alzheimer ne cessent de progresser. L’objectif n’est pas de prédire la maladie mais de découvrir les mécanismes physiopathologiques dans le but de développer de nouveaux médicaments. Une équipe de l’Inserm menée par Jean Charles Lambert au sein de l’unité Inserm 1167 ” Facteurs de risques et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement” dirigée par Philippe Amouyel à l’Institut Pasteur de Lille vient de franchir un nouveau cap grâce au projet IGAP (Genomics of Alzheimer’s Project). Ce dernier a permis d’analyser les génomes de 94.000 individus. Ce travail a révélé cinq nouveaux variants génétiques associés à la maladie. Ces travaux sont parus dans Nature Genetics.

Quarante variants génétiques sont désormais associés à la maladie d’Alzheimer : cinq nouveaux variants viennent, en effet, d’être découverts dans le cadre du projet IGAP (Genomics of Alzheimer’s Project) co-piloté par l’équipe « recherche des déterminants moléculaires des maladies neurodégénratives » au sein de l’unité Inserm 1167 à l’Institut Pasteur de Lille. Ce projet de grande ampleur a été mené en partenariat avec quatre consortium internationaux*[1] incluant 35000 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et 59000 sujets sains servant de contrôles, portant à 94.000 le nombre de génomes étudiés. La maladie était très majoritairement développée tardivement, les chercheurs ayant exclu les formes familiales précoces.
Les génomes des patients ont été comparés à ceux des personnes non malades et présentant un âge moyen équivalent. L’objectif était de rechercher des variants, c’est-à-dire des séquences d’ADN distinctes entre ces deux groupes et statistiquement associées à la survenue de la maladie. Les chercheurs en ont passé plus de 11 millions en revue. Ce travail a mis en évidence cinq nouveaux variants associés à la maladie d’Alzheimer dans, ou à proximité des gènes IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1 et WWOX. Parmi ces 5 variants, un rare a été retrouvé chez moins de 1% des patients. « La découverte de ce variant rare valide la stratégie de construction de cohortes de plus en plus importantes pour obtenir une très grande puissance statistique. En augmentant encore leur taille, nous allons pouvoir partir à la recherche de davantage de variants rares. Ils représentent probablement une grande partie de la composante génétique pas encore découverte dans cette maladie », estime Jean-Charles Lambert, chercheur Inserm co-responsable de ces travaux.

Certains de ces nouveaux variants sont concentrés dans des régions impliquées dans le métabolisme de la protéine Tau et de la protéine précurseur des peptides amyloïdes, dont la contribution à la maladie est déjà connue, particulièrement dans les formes familiales de la maladie d’Alzheimer. « Ceci suggère des mécanismes communs dans les formes précoces ou plus tardives », explique Jean-Charles Lambert. Des traitements ciblant ces mécanismes pourraient donc être efficaces contre ces deux formes. Mais on retrouve également des variants dans des régions impliquant l’immunité et cela est très intéressant car pourrait valider une piste de recherche actuelle. « Une hypothèse est que la microglie, composée de cellules immunitaires apparentées aux macrophages et jouant un rôle dans la défense du cerveau, est impliquée dans la maladie », précise Jean-Charles Lambert. Pour les chercheurs, il est probable que ces variants contrôlent en fait des voies biologiques communes qui aboutiraient à plusieurs dysfonctionnements et à l’apparition de la maladie.

Compte tenu des échecs répétés des essais thérapeutiques dans le domaine de la maladie d’Alzheimer, mieux connaître les variants associés à la maladie et les mécanismes physiopathologiques qu’ils contrôlent est fondamental pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Un nouveau projet européen coordonné par Jean-Charles Lambert, et incluant encore plus de patients, est déjà à l’étude pour poursuivre cette traque : EADB (European DNA bank for deciphering the missing heritability of Alzheimer’s disease).

[1] *CHARGE (Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium, Etats-Unis), EADI (The European Alzheimer’s Disease Initiative), ADGC (Alzheimer Disease Genetics Consortium, Etats-Unis) et GERAD/PERADES (Cohorts for and Genetic and Environmental Risk in AD/Defining Genetic, Polygenic and Environmental Risk for Alzheimer’s Disease Consortium, France)

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Effets du lithium sur le cerveau dans le traitement du trouble bipolaire : vers la confirmation d’un mécanisme d’action

COMMUNIQUÉ | 08 AVRIL 2019 - 17H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Communication neuronale©Inserm/Delapierre, Patrick
Une collaboration entre le CEA, l’INSERM, l’Institut Pasteur, la Fondation FondaMental, les Hôpitaux Universitaires Henri-Mondor AP-HP et le Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, apporte un nouvel éclairage sur l’action du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. La modélisation  de la diffusion de l’eau (NODDI[1]), mesurée par IRM, a permis d’analyser  la microstructure cérébrale de patients souffrant de troubles bipolaires. Les résultats indiquent une densité dendritique augmentée dans le  des patients traités par lithium. Ils étayent l’hypothèse selon laquelle une amélioration de la plasticité du cerveau et de la communication entre neurones dans cette région du cerveau aurait des effets bénéfiques du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. Ces résultats sont publiés dans le journal « Psychotherapy and Psychosomatics » le 5 avril 2019.

Les résultats de cette étude permettent de confirmer que la prise régulière de lithium est associée à une plasticité bénéfique de la matière grise, mais est surtout la première à permettre d’en préciser l’origine à l’échelle microscopique grâce à la simulation numérique. Ces premiers résultats, qui nécessitent d’être reproduits, suggèrent qu’une amélioration de la communication entre neurones dans cette région pourrait étayer l’hypothèse selon laquelle le lithium aurait des effets bénéfiques dans le traitement des troubles bipolaires. Au-delà, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives très intéressantes pour d’autres pathologies neurologiques ou psychiatriques.

Augmentation de la densité des dendrites.
Les données d’imagerie par résonance magnétique de diffusion (voir encadré) acquises chez 41 participants souffrant de troubles bipolaires et suivis au sein du service de psychiatrie de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP et du Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, dont l’expertise clinique est appuyée par celle des centres experts des Troubles Bipolaires de la fondation FondaMental, ont été comparées aux mêmes données recueillies chez 40 volontaires sains issus des deux centres.  
Les résultats de l’étude montrent que les patients traités par lithium ont une densité des dendrites plus importante dans la région frontale en comparaison aux patients ne prenant pas de lithium. Les dendrites sont des prolongements des corps cellulaires des neurones recevant l’information transmise par leurs voisins. Le niveau de densité dendritique semble être identique chez les sujets sains et chez les patients traités par lithium alors que le niveau de densité dendritique dans cette région frontale reste inférieur chez les patients non traités par lithium.
Le lithium est un traitement utilisé depuis près d’un siècle chez les patients souffrant de trouble bipolaire et reconnu comme le meilleur stabilisateur de l’humeur. Bien que son efficacité ne soit plus à prouver, les mécanismes biologiques de son action thérapeutique sur le cerveau restent encore mal connus, supposés multiples, et semblent notamment agir sur le tissu en lui-même en entraînant une préservation, voire une augmentation du volume de la matière grise. Jusqu’à présent, il n’était pas possible de qualifier ou quantifier quels changements s’opéraient à l’échelle microscopique.

 
Repère
Le trouble bipolaire est un trouble psychiatrique qui touche 1 % de la population mondiale, soit près de 80 millions de personnes dans le monde et 700 000 en France.

 Apport de l’IRM de diffusion et de la modélisation
L’émergence de nouvelles techniques d’imagerie par résonance magnétique capables de rendre compte de l’organisation du tissu cérébral à l’échelle microscopique (aussi appelée microstructure) permet aujourd’hui de cartographier directement le cerveau à l’échelle microscopique. Cette nouvelle approche repose sur l’observation par IRM du déplacement des molécules d’eau dans le cerveau (communément appelé processus de diffusion), déplacement largement perturbé par la présence des cellules au sein du tissu cérébral. Ces perturbations du mouvement de l’eau induisent à leur tour une modification du signal IRM qui est propre à l’organisation cellulaire sous-jacente. Grâce à un modèle mathématique nommé NODDI, il est devenu possible d’analyser les données d’IRM de diffusion acquises chez les patients adultes et de déterminer les propriétés microscopiques du tissu. Cette nouvelle méthode, disponible sur la plateforme d’imagerie par résonance magnétique du centre NeuroSpin, a ainsi permis de caractériser les propriétés microscopiques de la substance grise de patients souffrant d’un trouble bipolaire et de les comparer à ceux de sujets sains.

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Nouveau succès de thérapie génique dans la bêta-thalassémie

COMMUNIQUÉ | 19 AVRIL 2018 - 15H35 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | SANTÉ PUBLIQUE

Dans un article du New England Journal of Medicine paru le 19 avril, les résultats intermédiaires d’un essai clinique (HGB-205) conduit par la Pr. Marina Cavazzana et ses équipes à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP en collaboration avec l’Institut Imagine (AP-HP/Inserm/Université Paris Descartes) ainsi que ceux d’un essai multicentrique international (HGB-204) mené aux Etats-Unis, en Thaïlande et en Australie, montrent que la thérapie génique est efficace pour améliorer l’état de santé ou guérir les patients atteints de bêta-thalassémie. Ces deux essais cliniques ont utilisé le même vecteur thérapeutique « LentiGlobin », développé à l’université d’Harvard à Boston et au CEA de Fontenay-aux-Roses par le Pr. Philippe Leboulch, en collaboration avec la société américaine bluebird bio dont il est fondateur.
La Pr Marina Cavazzana, cheffe du département de biothérapie de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, co-directrice de laboratoire du laboratoire Inserm de lymphohématopoïèse humaine à l’Institut Imagine, et son équipe ont traité des malades qui produisent désormais une hémoglobine thérapeutique en quantité suffisante pour arrêter le recours aux transfusions sanguines mensuelles.
Huit ans après la première thérapie génique dans cette maladie, réalisée par les Pr Cavazzana et Leboulch (Cavazzana et al. 2010), le vecteur lentiviral « LentiGlobin » de cette thérapie a été généré sous la direction du Pr. Leboulch des universités Paris-Sud et d’Harvard et ses collaborateurs, comme le Dr. Emmanuel Payen, au Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) où le Pr Leboulch est Haut-Conseiller pour l’innovation médicale de la Direction de la Recherche Fondamentale du CEA et Directeur Scientifique Honoraire de l’Institut de recherches François Jacob. Ces essais sont promus par la société américaine bluebird bio, qui a été fondée par le Pr Leboulch à Boston. Cumulant 15 à 42 mois de suivi, les patients des deux essais ne présentent aucun effet adverse et ont repris leurs activités professionnelles ou scolaires.
Une jeune femme témoigne :

« J’ai bientôt 24 ans j’ai bénéficié d’une autogreffe il y a 4 ans. Grâce à ça aujourd’hui, je n’ai plus de transfusion mais surtout plus de Desféral, qui était mon traitement en forme de piqûre sous cutanée que je devais faire tous les jours afin de descendre ma ferritine. C’était assez compliqué, surtout mentalement car j’étais jeune et je ne me sentais pas comme les autres… Aujourd’hui je me sens mieux psychologiquement. Je ne prends qu’un traitement par voie orale qui est un antibiotique, car on m’avait enlevé la rate [endommagée par des dépôts de fer liés aux transfusions, ndlr] et un traitement hormonal. Je suis suivie à l’Hôpital L’Archet […] ainsi qu’à l’hôpital Necker par le Dr Cavazzana ainsi que le Dr Semeraro. Je vais à Paris tous les 6 mois à peu près, pour faire un bilan sur ma santé (un contrôle) mais tout va très bien. Je suis ravie, j’ai eu la chance d’avoir bénéficié de cette autogreffe et je la souhaite à toute personne malade. »

La bêta-thalassémie est l’une des maladies génétiques monogéniques les plus fréquentes. Elle est causée par plus de 200 mutations du gène de la bêta-globine (HBB) et touche près de 288 000 personnes dans le monde avec 60 000 nouveaux cas par an. Transmise selon un mode autosomique récessif, elle perturbe la production de la chaine bêta de l’hémoglobine, entraînant une anémie plus ou moins sévère. Dans sa forme majeure, la bêta-thalassémie nécessite des transfusions mensuelles, et un traitement contre l’effet délétère des dépôts de fer causés par ces transfusions. Celles-ci n’ont qu’un effet palliatif.
Le traitement curatif proposé à ces patients est en général une greffe allogénique de cellules de moelle osseuse, quand ils ne présentent pas un état clinique trop fragile et qu’ils ont un donneur compatible dans leur fratrie, ce qui n’est possible que dans environ 25% des cas. De plus, les taux de succès sont inégaux et les patients demeurent vulnérables aux infections dans les mois qui suivent la greffe et à la « maladie du greffon contre l’hôte »
Dans les essais HGB-204 et HGB-205 de phase 1-2, commencés en 2013, les chercheurs ont prélevé des cellules souches sanguines des patients. Ils les ont modifiées à l’aide du vecteur LentiGlobin BB305 pour leur apporter un gène sain substitutif, avant de les greffer aux patients préalablement conditionnés par un traitement myéloabatif.
Ces cellules souches thérapeutiques ont ainsi produit des globules rouges à l’hémoglobine saine en quantité satisfaisante. Selon les génotypes des patients, la thérapie génique les a libérés de toute transfusion (12 sur 13 patients avec un génotype non-bêta0/bêta0), ou a réduit leur volume de 73 % et diminué la fréquence des transfusions (3 des 9 patients avec un génotype bêta0/bêta0 ou deux copies de la mutation IVS1-110).

« Après la preuve de principe thérapeutique que nous avions obtenue chez un patient thalassémique et un patient drépanocytaire, ces essais multicentriques internationaux confirment la consistance et la magnitude de l’efficacité thérapeutique de notre vecteur chez de nombreux patients. Des essais cliniques de phase 3 sont maintenant en cours sur plusieurs continents avant d’effectuer la demande de mise sur le marché de ce médicament biologique» a déclaré le Pr. Leboulch.
«  La thérapie génique a de nouveau montré sa puissance thérapeutique, à condition que les expertises provenant  de différentes domaines soient réunies. A ce titre, je remercie l’ensemble des équipes soignantes de l’Hôpital Necker et  de l’AP-HP pour nous avoir fait bénéficier de cette expertise incontournable, clé du succès de ce traitement. Notre effort doit maintenant porter sur l’extension de cette approche à un grand nombre de patients » a souligné la Pr Cavazzana.
La vie de ces patients a déjà radicalement changé. Dans le cadre des essais HGB-204 et HGB-205, ils continueront à être suivis pendant 13 ans.
L’article « Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia » est paru le 19 avril dans le New England Journal of Medicine.

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Environnement de travail de faible luminosité : remettre à l’heure son horloge biologique, c’est possible !

COMMUNIQUÉ | 30 JUIL. 2014 - 10H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Des chercheurs de l’Inserm dirigés par Claude Gronfier (Unité Inserm 846 “Institut cellule souche et cerveau”) ont mené pour la première fois une étude, dans des conditions réelles, sur l’horloge biologique des membres de la station scientifique polaire internationale Concordia. Les chercheurs ont montré qu’une lumière artificielle particulière est capable d’assurer la bonne synchronisation de leurs rythmes biologiques malgré l’absence de lumière solaire. Un résultat qui prend tout son sens quand on sait que le dérèglement de cette horloge biologique entraîne des troubles du sommeil, de la vigilance, des problèmes cardiovasculaires et même la dépression.
Ces résultats publiés dans Plos-One, pourraient être transformés rapidement en applications pratiques dans des environnements de travail de luminosité faible à modérée (stations scientifiques polaires, centrales thermiques et nucléaires, centres spatiaux, bureaux aveugles, etc.). Ils pourraient favoriser l’élaboration de stratégies lumineuses destinées à maintenir la santé, la productivité, et la sécurité des personnels.

On appelle “horloge biologique” (ou “rythme circadien”), le système qui permet à notre organisme de réguler un certain nombre de fonctions vitales sur une période d’environ 24 heures. Située au cœur du cerveau, elle est composée de 20 000 neurones dont l’activité pulsatile contrôle le cycle éveil/sommeil, température corporelle, le rythme cardiaque, la délivrance d’hormones etc. Le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23h30 et 24h30, selon les individus. Pour fonctionner correctement, elle se base donc sur des signaux qu’elle reçoit de l’extérieur et qu’elle interprète comme autant d’indicateurs pour se resynchroniser en permanence sur 24 heures.
C’est ainsi que l’ingestion de nourriture, l’exercice physique et la température extérieure par exemple sont qualifiés de ” donneurs de temps”. Mais le plus important des “donneurs de temps” est la lumière. Une exposition inappropriée à la lumière et toute votre horloge biologique se détraque avec des conséquences sur les fonctions cognitives, le sommeil, la vigilance, la mémoire, les fonctions cardiovasculaires etc.


Pour la première fois, des scientifiques ont pu étudier dans des conditions réelles l’influence de divers types de lumières artificielles sur la manière dont l’horloge biologique se comporte dans des situations où la lumière naturelle est insuffisante. Pendant 9 semaines d’hiver polaire (pas de lumière du soleil pendant la journée), les personnels de la station polaire internationale Concordia ont été exposés alternativement à une lumière blanche standard ou à une lumière blanche enrichie en longueurs d’ondes bleue (lumière fluorescente particulière, mais perçue comme étant blanche par le système visuel). En pratique les chercheurs ont demandé aux personnels de ne pas changer leurs habitudes quotidiennes notamment leurs heures de coucher et de lever.
Une fois par semaine, des prélèvements salivaires ont été effectués pour mesurer les taux de mélatonine (hormone centrale) secrétée par chacun des individus.
Dans le détail, une augmentation du temps de sommeil, une meilleure réactivité et une plus grande motivation ont été observées pendant les semaines “bleues”. Par ailleurs alors que le rythme circadien avait tendance à se décaler les semaines “blanches”, aucune perturbation de rythme n’a été observée pendant les semaines “bleues”. De plus, les effets ne disparaissent pas dans le temps.
D’une manière générale, l’étude montre qu’un spectre lumineux optimisé, enrichi en longueurs d’ondes courtes (bleu), peut permettre la bonne synchronisation du système circadien et l’activation de fonctions non-visuelles, dans des situations extrêmes où la lumière solaire n’est pas disponible pendant de longues durées.
L’efficacité d’un tel éclairage repose sur l’activation des cellules ganglionnaires à mélanopsine découvertes en 2002 dans la rétine. Ces cellules photoréceptrices sont effectivement essentielles à la transmission de l’information lumineuse vers de nombreux centres du cerveau dits « non-visuels ».

“Si les bienfaits de « la lumière bleue » sur l’horloge biologique ont déjà été montrés par le passé, toutes les études ont été réalisées dans des situations difficilement reproductibles dans des conditions réelles.” Explique Claude Gronfier principal auteur de ce travail.

Ces résultats pourraient déboucher sur des applications pratiques rapidement. Dans des environnements de travail dans lesquels l’intensité lumineuse est insuffisante (stations scientifiques polaires, centrales thermiques et nucléaires, centre spatiaux, bureaux aveugles, etc.), cela pourraient permettre le design de stratégies lumineuses destinées à maintenir la santé, la productivité, et la sécurité des personnels.
“Au-delà d’un contexte professionnel, nous envisageons plus largement cette stratégie comme une approche pratique du traitement des troubles des rythmes circadiens du sommeil et des fonctions non visuelles dans des conditions où l’éclairage n’est pas optimal.” (Claude Gronfier)


Ce qu’il faut retenir de ce travail :
*         La lumière blanche enrichie en bleu est plus efficace qu’une lumière blanche standard qu’on trouve dans les bureaux ou les habitations pour synchroniser l’horloge biologique et activer les fonctions non-visuelles essentielles au bon fonctionnement de l’organisme. Il n’est donc pas nécessaire d’utiliser des lumières bleues, ou bien des LED (diodes électroluminescentes), pour obtenir des effets positifs.
*        
*         L’efficacité de cette lumière ne nécessite pas des niveaux élevés d’illuminance comme c’est le cas dans les approches actuelles du traitement des troubles des rythmes circadiens du sommeil ou de la dépression saisonnière (on conseille 5000 à 10000 lux dans ces approches.)
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*         L’efficacité de cette lumière ne nécessite pas des sessions d’exposition à la lumière (on conseille 30 min-2h dans les approches photiques citées précédemment). Dans cette étude, la lumière provient de l’éclairage des pièces à vivre.
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*         Les effets de cette approche lumineuse ne disparaissent pas dans le temps. Cette étude montre que les effets sont les mêmes, de la 1ere à la 9 semaine d’observation.





Composition de la lumière blanche standard et lumière enrichie en bleue
A gauche, le spectre de la lumière blanche est composé à part quasi égale de rouge et de vert (environ 40 %) puis de bleu (12%) et d’ondes infrarouges (4%). A droite, les proportions ont été modifiées (42 % de bleu contre 14 % de rouge). Malgré tout, à l’œil nu, un humain percevra une lumière blanche dans les deux cas.
POUR CITER CET ARTICLE :
COMMUNIQUÉ – SALLE DE PRESSE INSERM
Environnement de travail de faible luminosité : remettre à l’heure son horloge biologique, c’est possible !
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