Huntington (maladie de)

Héréditaire, actuellement incurable, la maladie de Huntington est associée à la dégénérescence de neurones d’une partie du cerveau impliqués dans des fonctions motrices, cognitives et comportementales. Si le gène dont l’altération provoque la maladie est connu, les mécanismes qui mènent à cette neurodégénérescence ne sont pas encore élucidés. Cependant, diverses pistes thérapeutiques sont à l’étude.
       
Dossier réalisé en collaboration avec Anne-Catherine Bachoud-Levi, directrice de l’équipe Neuropsychologie interventionnelle (unité Inserm 955) et responsable du Centre national de référence maladie de Huntington à l’hôpital Henri-Mondor, Créteil


Comprendre la maladie de Huntington
La maladie de Huntington est une affection neurodégénérative du système nerveux central
système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.
,rare et héréditaire. Elle se manifeste par des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques qui s’aggravent progressivement jusqu’à la grabatisation et la détérioration intellectuelle sévère. Le décès survient en moyenne vingt ans après le début des symptômes.
Il s’agit d’une maladie génétique due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée huntingtine. Elle se transmet sur un mode autosomique dominant : hériter d’une seule copie mutée du gène de la huntingtine est suffisant pour développer la maladie. Tout individu porteur de la mutation développera obligatoirement la maladie (pénétrance complète), à moins qu’il ne décède avant d’une autre pathologie. Un parent porteur de la mutation a 50% de risque de transmettre la maladie à son enfant.
La maladie débute habituellement entre 30 et 50 ans, avec des extrêmes de 1 à 80 ans. Moins de 10% des cas débutent avant l'âge de 20 ans (formes juvéniles de la maladie).
La prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
de la maladie de Huntington est d’environ 5 cas pour 100 000 individus. Hommes et femmes sont touchés de la même façon. En France, elle concerne 18 000 personnes : environ 6 000 ont déjà des symptômes et environ 12 000 sont porteuses du gène muté mais encore asymptomatiques.

Une triade de symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques
Les symptômes de la maladie de Huntington sont nombreux et variés. Ils associent généralement des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Le type de manifestations et leur intensité sont variables d’un patient à l’autre.
Le symptôme le plus visible - mais qui n’est pas le plus invalidant - est la chorée. Elle se manifeste par des mouvements brusques et involontaires s'étendant progressivement à tous les muscles. Environ 90% des patients présentent ce symptôme. La chorée peut être augmentée par le stress, les émotions ou encore la concentration. Elle disparait le plus souvent pendant le sommeil.
Les autres symptômes moteurs correspondent à des postures anormales (dystonie), une rigidité musculaire ou encore des mouvements volontaires lents (bradykinésie). Le retentissement peut être important sur les actes de la vie quotidienne : troubles de la mastication, de la déglutition, de l’équilibre, déformations articulaires... Avec le temps, les fonctions motrices des patients se détériorent progressivement jusqu’à l’impossibilité d’effectuer certains mouvements, de se déplacer seul, de se nourrir ou même de communiquer.
Par ailleurs, les fonctions cognitives
fonctions cognitives
Ensemble des processus mentaux qui se rapportent à la fonction de connaissance tels que la mémoire, le langage, le raisonnement, l'apprentissage..., par opposition aux domaines de l'affectivité.
des patients déclinent progressivement jusqu’au stade de démence. Les premières manifestations sont généralement des atteintes des fonctions exécutives
fonctions exécutives
Ensemble de processus cognitifs (raisonnement, planification,  résolution de problèmes…) qui nous permettent de nous adapter au contexte, aux situations nouvelles.
permettant de réaliser des tâches complexes au quotidien (mémoire de travail, attention, planification...). Le patient a du mal à organiser ses activités et ne parvient pas à réaliser deux tâches simultanément. D’autres troubles peuvent apparaitre : troubles du langage, de la perception ou de l’intégration visuelle, de la mémoire... Par ailleurs, il existe un ralentissement du traitement cognitif de l’information qui se manifeste par un allongement du temps de réaction.
Les patients présentent en outre des troubles psychiatriques et comportementaux, précédant souvent les symptômes moteurs. La dépression est le symptôme le plus fréquent et le risque suicidaire est élevé chez ces patients. L’anxiété, ou encore une apathie, amènent le patient à se replier sur lui-même et à refuser toute activité. Cela complique la tâche des aidants qui cherchent justement à le stimuler. Des états psychotiques avec des délires (dans environ 10% des cas), des hallucinations (rares) ou encore des obsessions (plus de 15%) sont parfois observés. L’irritabilité, voire une agressivité menaçante, peuvent altérer les relations sociales. Des traitements symptomatiques peuvent être proposés pour chaque symptôme, imposant à la fois une prise en charge globale et spécifique.
D'autres signes de la maladie de Huntington, fréquents et invalidants, sont moins connus : perte de poids, troubles du sommeil, perte du rythme circadien. La perte de poids est souvent précoce, voire antérieure à l’apparition des autres symptômes, alors même que les apports caloriques sont normaux.
L’atteinte neurologique des patients est évaluée à l’aide de l’échelle UHDRS (Unified Huntington Disease rating Scale), une référence internationale qui évalue les symptômes moteurs, cognitifs, psychiatriques ainsi que l’état fonctionnel des patients.

Des mécanismes encore incompris
La mutation génétique responsable de la maladie de Huntington correspond à une anomalie du nombre de répétitions d’un triplet de nucléotides
nucléotides
Molécule de base de l’ADN et de l’ARN.
(CAG) à l’extrémité du gène de la huntingtine. Plus l’extension est importante et plus le début de la maladie est précoce. En situation normale, on compte 35 copies de ce triplet. Dans les formes juvéniles, le nombre de répétitions dépasse souvent 55 et peut atteindre plus de 100.
Cette mutation provoque une dégénérescence des neurones débutant dans le striatum, partie centrale du cerveau impliquée dans des fonctions motrices, cognitives et comportementales. Les mécanismes qui mènent à cette dégénérescence ne sont pas encore élucidés et le rôle de la huntingtine est toujours à l'étude. Selon certains chercheurs, la huntingtine mutée entrainerait la formation d'agrégats toxiques pour les neurones qui déclencherait leur mort par apoptose
apoptose
Mort cellulaire programmée. Processus d’autodestruction des cellules déclenché par un signal.
. Pour d’autres, c’est l’absence de huntingtine saine qui empêcherait les neurones de fonctionner correctement. Il semble par ailleurs que d’autres mécanismes contrebalancent l’effet délétère de la mutation : plusieurs gènes modificateurs sont en cours d’identification et sont associés à une maladie plus tardive ou à des symptômes moins sévères. Les produits de ces gènes modificateurs sont impliqués dans des mécanismes cellulaires très variés.

Un diagnostic clinique puis génétique
Le diagnostic de la maladie de Huntington repose sur des observations cliniques face à un patient présentant des troubles moteurs, psychiatriques et cognitifs, dans un contexte familial  pouvant évoquer la maladie. Un test génétique (analyse du gène de la huntingtine à partir d’un prélèvement sanguin) permet de confirmer le diagnostic.
Un diagnostic génétique préclinique peut être réalisé chez des personnes appartenant à une famille touchée mais ne présentant pas de symptômes. Ces personnes, potentiellement porteuses de la mutation, peuvent souhaiter connaître leur statut génétique pour plusieurs raisons : lever l’incertitude et planifier l’avenir, informer leurs enfants ou choisir d’en avoir, ou encore participer à la recherche médicale. La réalisation du test est encadrée par un conseil génétique incluant une phase d’information et de suivi par des professionnels (généticiens, neurologues, psychologues, assistantes sociales…). Un temps de réflexion est imposé avant le recueil du consentement éclairé́ et le prélèvement sanguin. En l’absence de traitement préventif et la maladie étant à ce jour incurable, moins de la moitié des personnes qui  entame la démarche iront jusqu’au bout. En cas de résultat positif, un suivi pluridisciplinaire est proposé.

Le diagnostic prénatal et préimplantatoire
Le diagnostic prénatal de la maladie de Huntington consiste à rechercher une mutation du gène de la huntingtine chez un fœtus, au cours de la grossesse. Ce test est réalisé si l’un des parents est porteur de cette anomalie. En cas de résultat positif, le couple peut choisir d’interrompre la grossesse à n’importe quel moment. Ce diagnostic est généralement réalisé́ entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée (SA) par biopsie
biopsie
Prélèvement d'un échantillon de tissu, réalisé à des fins d'analyses.
du trophoblaste. Le risque de fausse couche associé est d’environ 1%. Il peut également être réalisé́ par prélèvement de liquide amniotique à partir de 15-16 SA, avec un risque de fausse couche inférieur (0,5%), mais une interruption de grossesse plus tardive en cas de diagnostic défavorable.
Les parents qui ont recours à une fécondation in vitro (FIV) peuvent faire procéder à un diagnostic préimplantatoire, si l’un des parents est porteur de la mutation ou si l’un des grands-parents est atteint par la maladie. La technique consiste alors à rechercher l'anomalie génétique sur les embryons obtenus par FIV, trois jours après la fécondation, et à sélectionner un ou deux embryons sains à transférer dans l'utérus de la mère.

Une prise en charge multidisciplinaire
ll n’existe pas de traitement curatif de la maladie à ce jour. Mais des traitements symptomatiques sont efficaces. L’adhésion du patient aux soins et son maintien dans un environnement stimulant socialement et intellectuellement sont très favorables : ils peuvent permettre de stabiliser son état pendant plusieurs années.
A chaque étape de la maladie, il faut repérer les symptômes et lutter contre leurs effets grâce à l’aide de divers professionnels de santé : médecins, kinésithérapeutes, orthophonistes, psychologues, neurologues, diététicien(ne)s ou encore assistant(e)s sociales.
Des traitements médicamenteux permettent de soulager les troubles psychiatriques (antidépresseurs, thymorégulateurs, anxiolytiques, somnifères, neuroleptiques
neuroleptiques
Médicaments utilisés pour combattre les troubles mentaux.
antipsychotiques…), mais également les mouvements choréiques (stabilisateurs de dopamine
dopamine
Hormone sécrétée par certains neurones dopaminergiques, impliquée dans le contrôle de la motricité, dans la maladie de Parkinson ou encore les addictions.
, neuroleptiques…). Par ailleurs, en cas de perte de poids, il est souvent nécessaire d’augmenter les apports caloriques et ceux en vitamines et en oligoéléments.
La rééducation physique (kinésithérapie, ergothérapie, psychomotricité) et orthophonique permettent de limiter les problèmes de posture et d’équilibre, mais aussi les troubles de la parole ou de la déglutition. Une activité physique régulière comme la marche à pied une heure par jour, ainsi que les activités favorisant l’équilibre, comme le Taï Chi Chuan, le yoga, la gymnastique douce ou la danse, sont recommandées.
Des mesures d’accompagnement dans la vie quotidienne sont indispensables pour répondre à la perte d’autonomie : aides de vie et leur financement, séjours de répit, orientation vers un autre lieu de vie, planification des activités du patient, aides techniques… Un reclassement professionnel est souvent nécessaire en particulier pour les métiers mettant le patient ou des tiers en danger.
Des Centres de compétences maladie de Huntington sont présents partout en France. Ils organisent l’offre de soin en relation avec le Centre national de référence maladie de Huntington situé en région parisienne, à Créteil.

Les enjeux de la recherche

Des médicaments neuroprotecteurs
Si de nombreux essais évaluent la capacité de diverses molécules à protéger les neurones des patients, aucun médicament n’a montré d’efficacité à ce jour. Toutefois, une des molécules en cours d’évaluation clinique, la cystamine, aurait une tendance à la neuroprotection. Elle doit encore faire ses preuves.
Les mécanismes de la maladie de Huntington n’étant pas complètement élucidés, ces travaux progressent à tâtons. Plusieurs hypothèses sont évoquées pour expliquer la mort des neurones associées à cette maladie neurodégénérative : anomalies métaboliques, toxicité, stress oxydant
stress oxydant
Déséquilibre entre la production par l’organisme d’agents oxydants nocifs (radicaux libres, notamment) et celle d’agents antioxydants (comme les vitamines E et C). Il entraîne une inflammation et la survenue de mutations de l’ADN.
, dysfonctionnement mitochondrial... Des chercheurs s’intéressent à la piste d’un dysfonctionnement du métabolisme énergétique et teste l’effet d’un médicament à base de triheptanoïne, un triglycéride, sous forme d’huile à ingérer.

La thérapie cellulaire ou greffe de neurones
Un essai clinique visant à évaluer l’intérêt de la greffe de neurones dans le traitement de la maladie de Huntington (essai MIG-HD) vient de s’achever. Coordonné par le Centre national de référence maladie de Huntington à l’hôpital Henri Mondor (AP-HP, Créteil), en relation avec l’Inserm, cet essai multicentrique international a inclus 45 patients. La technique testée a consisté à implanter dans le striatum des patients des cellules neuronales fœtales qui se différencient en neurones fonctionnels et établissent des connexions avec les neurones résiduels. Une stratégie qui ne permettra pas de guérir de la maladie, mais pourrait stabiliser ou restaurer des fonctions. Les patients ont reçu deux injections de cellules neuronales à quelques mois d’intervalles et ont été suivis pendant 20 à 40 mois. Les résultats ne sont pas encore publiés mais, lors d’un précédent essai conduit sur cinq patients, la greffe avait été bénéfique chez trois patients, entrainant une stabilisation des symptômes moteurs et cognitifs 18 mois après la greffe. Le suivi de l’ensemble des patients est prolongé à vie (POST MIG-HD).
Si les résultats de cette nouvelle étude sont positifs, il faudra envisager l’utilisation de cellules souches plutôt que celle de cellules fœtales : obtenir en quantité suffisante des cellules fœtales prélevées à 7-12 semaines de développement pour 45 patients a nécessité treize ans ! Un délai beaucoup trop long pour une application clinique. En outre, l’utilisation de cellules souches permettra de choisir des cellules immunocompétentes dans des banques, afin d’éviter un rejet de greffe. Un consortium international, Repair-HD, travaille actuellement à la préparation de ces futures cellules souches compatibles.
En savoir plus sur la thérapie cellulaire

La thérapie génique
Les premiers essais de thérapie génique appliqués à la maladie de Huntington ont consisté à faire produire un facteur neurotrophique (CNTF) par des cellules étrangères introduites au sein du cerveau. Il a été établi chez l’animal que ce facteur protège les neurones de la dégénérescence. Des chercheurs Inserm, en collaboration avec l’Ecole polytechnique de Lausanne, ont utilisé des cellules génétiquement modifiées pour produire ce facteur. Ils les ont enfermées dans des capsules et les ont implantées dans le cerveau de singes. Avec ce dispositif, le facteur CNTF peut sortir des capsules, mais pas les cellules. Cela  évite leur diffusion et une réaction immunitaire. Des résultats positifs ont été obtenus, avec une protection des neurones du striatum soumis à un produit entrainant leur dégradation. Ces capsules ont été testées chez six patients à l’hôpital Henri Mondor. Le traitement a été bien toléré, mais la durée de vie des cellules produisant le CNTF s’est avéré limitée dans la moitié des cas. Le suivi des patients à long terme suggère néanmoins une efficacité du CNTF. L’utilisation d’une autre technique d’administration, comme le transfert viral, devra être envisagé pour le confirmer.
En savoir plus sur la thérapie génique

Un traitement curateur ?
D’autres essais de thérapie génique ont démarré au Royaume-Uni, Allemagne et au Canada, visant à bloquer l’expression du gène de la huntingtine mutée (ISIS-HTTRx). Cette approche passe par l’injection de petites séquences d’acides nucléiques qui reconnaissent le gène muté, s’y fixent et empêchent son expression (ARN
ARN
Molécule issue de la transcription d'un gène.
antisens). Elle réduirait drastiquement la charge de protéine huntingtine mutée dans le cerveau. En pratique, des injections ont lieu tous les quinze jours dans le liquide céphalo-rachidien des patients (injection intrathécale au niveau des lombaires), permettant une migration des ARN antisens vers le cerveau. La France est sur les rangs et réfléchit à la possibilité d’utiliser un vecteur viral
vecteur viral
Virus modifié qui sert à apporter un gène thérapeutique aux cellules.
pour produire ces acides nucléiques directement dans le cerveau. Une efficacité validerait l’hypothèse de la toxicité de la huntingtine mutée.

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Perturbateurs endocriniens

Sous titre
Un enjeu d’envergure de la recherche

Les perturbateurs endocriniens regroupent une vaste famille de composés, capables d'interagir avec le système hormonal. Ainsi, ces composés affectent potentiellement différentes fonctions de l’organisme : métabolisme, fonctions reproductrices, système nerveux...
Les sources d'exposition sont nombreuses et difficiles à maîtriser. Les conséquences biologiques de ces expositions sont quant à elles encore mal appréhendées et complexes à étudier. C'est pourquoi l'étude des perturbateurs endocriniens représente aujourd'hui un enjeu majeur pour le corps médical et les pouvoirs publics.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Robert Barouki (unité 1124 Inserm/Université Paris Descartes, Toxicologie, pharmacologie et signalisation cellulaire, Paris)

Comprendre la perturbation endocrinienne
Il existe de nombreuses définitions pour décrire ce que sont les perturbateurs endocriniens. Celle qu'a établie l'Organisation mondiale de la santé en 2002 est la plus acceptée : un perturbateur endocrinien est "une substance exogène ou un mélange qui altère la/les fonction(s) du système endocrinien
système endocrinien
Comprend tous les organes qui sécrètent des hormones.
et, par voie de conséquence, cause un effet délétère sur la santé d’un individu, sa descendance ou des sous-populations".

C’est quoi la perturbation endocrinienne ? – Interview - 1 min 14 - vidéo extraite de la série C’est quoi ? (2015)

Le système hormonal sous le feu des perturbateurs endocriniens
Le système endocrinien regroupe les organes qui sécrètent des hormones : thyroïde, ovaires, testicules, hypophyse… Il libère ces médiateurs chimiques dans la circulation sanguine, pour agir à distance sur certaines fonctions de l'organisme comme la croissance, le métabolisme, le développement sexuel, le développement cérébral, la reproduction… Il s’agit donc d’un système de communication entre organes. Les perturbateurs endocriniens altèrent le fonctionnement de ce système en interagissant avec la synthèse, la dégradation, le transport et le mode d’action des hormones. Ces molécules se caractérisent donc par un effet toxique non pas direct, mais indirect, via les modifications physiologiques qu'elles engendrent.
Historiquement, les perturbateurs endocriniens ont commencé à attirer l'attention des chercheurs dès les années 1950. Mais c'est l'affaire du distilbène qui, dans les années 1970, a fait exploser le sujet sur la scène scientifique et médiatique, alors même que le terme de perturbateur endocrinien n’était pas encore utilisé (voir encadré). Depuis, on connaît plus précisément les mécanismes d'actions de ces substances. Selon le produit considéré, ils vont :
*         modifier la production naturelle de nos hormones naturelles (œstrogènes, testostérone) en interférant avec leurs mécanismes de synthèse, de transport, ou d'excrétion
*         mimer l'action de ces hormones en se substituant à elles dans les mécanismes biologiques qu'elles contrôlent
*         empêcher l'action de ces hormones en se fixant sur les récepteurs avec lesquels elles interagissent habituellement
En découle un certain nombre de conséquences potentielles pour l'organisme, propres à chaque perturbateur endocrinien : altération des fonctions de reproduction, malformation des organes reproducteurs, développement de tumeurs au niveau des tissus producteurs ou cibles des hormones (thyroïde, sein, testicules, prostate, utérus…), perturbation du fonctionnement de la thyroïde, du développement du système nerveux et du développement cognitif, modification du sex-ratio…
Aujourd'hui, la définition du champ d'action des perturbateurs endocriniens tend à s'élargir. Certains organes clés, qui ne sont pas considérés comme des glandes endocrines à proprement parler, produisent des messagers qui apparaissent elles-aussi comme des cibles potentielles pour les perturbateurs endocriniens : la leptine du tissu adipeux
tissu adipeux
Tissu contenant les adipocytes, cellules spécialisées dans le stockage de la graisse.
qui intervient dans la régulation du métabolisme, l'IGF-1 produite par le foie qui agit comme un facteur de croissance…
A ce stade, il convient toutefois de préciser que la plupart des substances qualifiées de perturbateurs endocriniens sont le plus souvent seulement suspectées d’avoir ce type d’activité. Il existe en effet très peu de perturbateurs endocriniens avérés à ce jour. Cela est dû à la grande difficulté de démontrer qu’un composé exerce sa toxicité par la perturbation du système endocrinien. Cette toxicité découle souvent d’effets à long terme, qui peuvent n’apparaître que lorsque l’exposition a eu lieu à des moments précis du développement.

Distilbène, l'histoire à retardement d'un médicament hormonal
Au début des années 1970, un chercheur américain, Arthur L Herbst, a observé la recrudescence d'une forme rare de cancer gynécologique chez des adolescentes et de jeunes adultes. L'analyse de ces cas a montré que ces femmes étaient nées de mères qui avaient pris du distilbène, un œstrogène de synthèse, prescrit à l'époque pour prévenir les fausses couches durant la grossesse. Rapidement, le lien entre l'exposition du fœtus au distilbène et l'altération de ces organes reproducteurs (cancers, stérilité) a été établi. Depuis, il est apparu que les enfants nés de cette génération exposée in utero ont, eux aussi, un sur-risque de pathologies gynécologiques.

Air, eau, aliments… : les sources d'exposition sont multiples
Il existe une grande diversité parmi les perturbateurs endocriniens, et les sources de contamination auxquelles hommes et animaux sont exposés sont également nombreuses. En effet, ces composés peuvent être présents dans des produits manufacturés ou des aliments d'origine végétale ou animale. Ils sont pour la plupart issus de l'industrie agro-chimique (pesticides, plastiques, pharmacie…) et de leurs rejets. Beaucoup sont rémanents : ils persistent dans l'environnement de longues années et peuvent être transférés d'un compartiment de l'environnement à l'autre (sols, eau, air…) de longues années après qu'ils aient été produits.
Les hormones naturelles ou de synthèse constituent une source importante de perturbateurs endocriniens : œstrogènes, testostérone, progestérone
progestérone
Hormone stéroïde secrétée par l'ovaire à certaines phases du cycle, et par le placenta durant la grossesse. Chez les deux sexes, les glandes surrénales et le cerveau en produisent également
... et les produits de synthèse mimant leurs effets sont souvent utilisés en thérapeutique (contraception, substitution hormonale, hormonothérapie). Elles entraînent un risque indirect en rejoignant les milieux naturels, après avoir été excrétées dans les rejets humains ou animaux.

Le bisphénol, voleur d’identité – Communiqué de presse vidéo – 2 min 33 – vidéo extraite de la série Histoires de recherche (2012)
Un second groupe de perturbateurs endocriniens, bien plus large, rassemble tous les produits chimiques et sous-produits industriels qui peuvent interférer avec le système endocrinien de l'homme ou de l'animal. Il comporte à l'heure actuelle plus d'un millier de produits, de nature chimique variée. Parmi les plus fréquents, on peut citer:
*         des produits de combustion comme les dioxines, les furanes, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)…
*         des produits industriels ou domestiques comme :
    *         les phtalates, ou le bisphénol A utilisés dans les plastiques
    *         les parabènes, conservateurs utilisés dans les cosmétiques
    *         les organochlorés (DDT, chlordécone…) utilisés dans les phytosanitaires
    *         l'étain et dérivés utilisés dans les solvants

Les enjeux de la recherche
L'étude des perturbateurs endocriniens est aujourd'hui très importante pour la santé, mais aussi pour l'environnement. Mais, cette recherche doit relever plusieurs défis, liés aux particularités de ces substances, notamment en raison d'incertitudes qui persistent.
Le premier défi se rapporte aux doses d'exposition à ces substances : les effets d’une exposition à une dose forte ne sont pas forcément les mêmes que ceux associés à une exposition chronique à dose faible. Il devient alors difficile de faire des extrapolations d’une dose à l’autre. Il est possible que même si une exposition à une dose unique d’un produit soit sans risque pour l'organisme, la répétition de cette exposition au cours du temps puisse perturber le système hormonal. Et le délai d'apparition des effets délétères des perturbateurs endocriniens, parfois prolongé, complique encore l'analyse !

Un dent contre le bisphénol – Communiqué de presse vidéo – 2 min 35 – vidéo extraite de la série Histoires de recherche (2013)  
La seconde difficulté tient aux périodes de vulnérabilité des êtres vivants face au risque toxique : un organisme ne subit pas les mêmes effets lorsque le contact avec un perturbateur endocrinien a lieu in utero, avant ou après la puberté. L'effet transgénérationnel de certains d'entre eux montre aussi que le risque sanitaire ne concerne pas uniquement la personne qui est exposée, mais aussi sa descendance.
Enfin, l'effet cocktail des perturbateurs endocriniens est complexe à mettre en évidence : il découle parfois de l'addition des effets délétères de plusieurs composés à faibles doses, qui agissent sur les mêmes mécanismes biologiques. Ensemble, ils peuvent perturber l'organisme sans que chacun, pris isolément, n'ait d'effet. Par ailleurs, il peut y avoir des interactions entre perturbateurs endocriniens agissant par des mécanismes différents (synergiques ou antagonistes
antagonistes
Molécule se fixant sur un récepteur à la place du messager habituel et inhibant ainsi l'activation de ce récepteur.
).
A côté de la spécificité liée aux substances incriminées, la complexité du système hormonal rend la recherche encore plus complexe : en effet, les régulations endocriniennes ne font pas intervenir une mais plusieurs hormones interagissant entre elles. Il peut donc être particulièrement difficile de prédire l'ensemble des conséquences biologiques d'un perturbateur endocrinien.

Cohorte SEPAGES, les bébés alertés – reportage – 8 min 28 – vidéo extraite de la série Des idées plein la tech’ (2015)
Malgré toutes ces difficultés, les pouvoirs publics et les chercheurs déploient plusieurs niveaux de vigilance pour réduire les risques d'exposition et repérer les perturbateurs endocriniens potentiels :
*         Les études écotoxicologiques, conduites en milieu aquatique, et les études épidémiologiques, conduites au sein d'une population, sont utiles pour corréler certains événements, parfois rares, à l'exposition à certaines substances. Le lien de causalité suspecté à travers de telles études doit cependant être apporté par des études conduites in vitro et/ou in vivo.

Des cohortes nationales pour mieux évaluer l'exposition des populations vulnérables
La cohorte ELFE (pour Etude longitudinale française depuis l’enfance), a été lancée en 2011, sous la coordination de l’unité mixte Ined-Inserm-EFS Elfe : elle suit aujourd'hui 20 000 enfants, nés en 2011. Son objectif principal est l’étude les déterminants environnementaux et sociétaux qui, de la période intra-utérine à l'adolescence, peuvent impacter le développement et la santé des enfants. Un volet de cette étude a permis de collecter des échantillons biologiques chez 8 000 mères. Ils pourront aider à repérer d'éventuelles corrélations entre événement de santé et une imprégnation par des perturbateurs endocriniens in utero.

La cohorte PELAGIE (pour Perturbateurs endocriniens : étude longitudinale sur les anomalies de la grossesse, l’infertilité et l’enfance) suit, depuis 2002, 3 500 couples mères-enfants habitant en Bretagne. Conduite par l'équipe Evaluation des expositions et recherche épidémiologique sur l'environnement, la reproduction et le développement de l’Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset, unité Inserm 1085), PELAGIE vise à étudier l'impact de contaminants environnementaux sur le développement intra-utérin, puis sur celui de l'enfant. D'ores et déjà, elle a montré plusieurs corrélations, comme l'exposition à certains polluants organiques (DDT, PCB
PCB
Composés aromatiques chlorés utilisés jusqu'en 1987 dans les transformateurs électriques, encres, peintures
) sur le délai de conception d'un enfant, ou l'exposition à un herbicide du maïs et le retard de croissance intra-utérin. L'étude est toujours en cours.
*         les études toxicologiques in vitro permettent d'appréhender la toxicité des composés chimiques considérés comme suspects. Pour parfaire ce travail, différents systèmes de cellules en culture sont utilisés : cellules de l'hypophyse, du foie, cellules mammaires, cellules reproductrices... De nouvelles approches utilisant des cellules cultivées en 3D sont testées. Depuis 2007, la législation européenne impose aux fabricants de soumettre chacun de leurs produits chimiques à des tests toxicologiques différents selon la nature du produit (système REACH). Afin d'améliorer l'efficacité de cette mesure, un programme de recherche européen vise à identifier les tests les plus pertinents pour détecter les risques parmi les produits chimiques émergents et identifier les mélanges chimiques les plus préoccupants.
 
*         Des modèles d'études in vivo (chez l'animal) sont indispensables pour appréhender l'effet toxique global d'un perturbateur endocrinien. Toutefois, des techniques récentes utilisant le haut débit et la biologie des systèmes tentent de remplacer, de réduire le plus possible, voire d’éliminer l’utilisation d’animaux.

Une stratégie nationale
En 2014, le gouvernement a adopté la première stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens. Elle vise à articuler recherche, surveillance et réglementation pour prévenir et limiter l'exposition de la population à ces substances, et en particulier les plus vulnérables (femmes enceintes, enfants). Elle s'inscrit maintenant dans le troisième plan national santé-environnement (PNSE3). Cette stratégie comporte quatre axes principaux :
*         l'information des citoyens
*         le soutien à la recherche sur les perturbateurs endocriniens et sur le développement d'alternatives non toxiques à ces produits. Pour accélérer ce mouvement, le gouvernement souhaite proposer une plateforme public-privée des méthodes d'évaluation et de validation de test des substances pour que l'évaluation de nouveaux composés devienne précoce, systématique et formalisée
*         la programmation d'expertises conduites par les institutions en charge de la sécurité sanitaire (ANSM, ANSES) afin de statuer annuellement sur plusieurs substances suspectées à risque.
*         la mise en place d'une réglementation spécifique. La France est, avec le Danemark, l'un des pays les plus engagés pour la régulation relative aux perturbateurs endocriniens. C'est dans le cadre de cette stratégie qu'ont été récemment adoptés le contrôle des phtalates dans les jouets ou l'élimination du bisphénol A des tickets de caisse.Le gouvernement entend soutenir cette stratégie au niveau de l'Europe, en appuyant la définition d'une législation européenne spécifique.
Une nouvelle stratégie nationale est en cours d’élaboration.

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De nouveaux antibiotiques mis au point par un laboratoire de l’Inserm et l’Université de Rennes 1

COMMUNIQUÉ | 09 JUIL. 2019 - 20H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Non seulement ils sont efficaces contre les bactéries multi-résistantes à Gram positif et négatif mais, de surcroît, ils ne semblent pas déclencher de résistances lors de leur utilisation pour traiter des souris infectées: voici la double promesse de deux nouveaux antibiotiques créés par le Pr Brice Felden et son équipe du laboratoire Inserm-Université de Rennes 1 U1230 ‘ARN régulateurs bactériens et médecine’, avec une équipe de l’Institut des sciences chimiques de Rennes (ISCR). Cette avancée française pourrait apporter un nouveau souffle ainsi que de nouvelles possibilités pour lutter contre l’antibiorésistance mondiale. Le détail de ces travaux est publié le 9 juillet dans la revue scientifique Plos Biology.
Les antibiotiques ont sauvé tant de vies depuis un siècle d’utilisation chez l’humain qu’ils sont considérés comme une avancée majeure en médecine contemporaine. Malheureusement, une augmentation croissante des résistances aux traitements les rend progressivement inefficaces. Si cette tendance se généralisait, les conséquences pour la santé publique seraient catastrophiques. Les nouveaux antibiotiques mis sur le marché sont peu nombreux et se résument à des dérivés de classes existantes, les ‘me-too drugs’.

Des chercheurs de l’Inserm et de l’université de Rennes 1 ont récemment identifié une nouvelle toxine bactérienne et l’ont transformée en antibiotiques puissants et actifs contre différentes bactéries responsables d’infections humaines, tant à Gram positif que négatif.

« Tout est parti d’une découverte fondamentale en 2011 », explique Brice Felden, directeur du laboratoire ‘ARN régulateurs bactériens et médecine’ de Rennes. « Nous nous sommes rendu compte qu’une toxine fabriquée par les staphylocoques dorés dont le rôle était de faciliter l’infection était également capable de tuer d’autres bactéries présentes dans notre organisme. Nous avions ainsi identifié une molécule qui possédait une double activité toxique et antibiotique. Nous nous sommes dit que si nous arrivions à dissocier ces 2 activités, nous serions capables de créer un nouvel antibiotique dépourvu de toxicité sur notre organisme. Restait à relever ce challenge ».

En collaboration avec l’équipe de Michèle Baudy Floc’h, chimiste au sein de l’ISCR, une nouvelle famille de « peptidomimétiques » a été synthétisée. Comme leur nom l’indique, ces peptides sont inspirés du peptide bactérien naturel initial mais ont été raccourcis et modifiés. Sur la vingtaine de molécules créées, deux se sont avérées efficaces contre le Staphylocoque doré et les Pseudomonas aeruginosa résistants sur des modèles murins atteints de sepsis sévères ou d’infections cutanées. De plus, aucune toxicité sur les autres cellules et organes, que ce soit chez l’animal ou sur des cellules humaines n’a été observée. Ces nouveaux composés sont bien tolérés à leurs doses actives et même au-delà, et sont dépourvus de toxicité rénale, problèmes souvent rencontrés avec ce type de composés. « Nous les avons testés à des doses 10 à 50 fois supérieures à la dose efficace sans observer de toxicité » précise Brice Felden qui raconte par ailleurs « qu’il a fallu la contribution et l’imagination de l’équipe et de nos collaborateurs chimistes pour concevoir les molécules les plus actives possibles».
Peu d’antibio-résistance identifiée en conditions expérimentales

Fait important, les bactéries que les chercheurs ont laissées en contact pendant plusieurs jours chez l’animal avec ces antibiotiques n’ont pas montré de signes de résistances. Afin d’aller plus loin, les chercheurs ont créé des conditions favorables au développement de résistances in vitro et in vivo. Et rien ne s’est déclaré. La prudence reste encore de mise sur ce point car l’expérience a été réalisée sur des temps courts, jusqu’à 15 jours.

L’activité antibactérienne de ces peptidomimétiques est, en partie, due à la capacité de ses acides aminés non naturels à renforcer l’association de ces composés avec les membranes des bactéries infectieuses. Cette forte liaison induit une perméabilité de la membrane et entraîne la mort des bactéries. « Nous pensons que ces nouvelles molécules représentent des candidats prometteurs au développement de nouveaux antibiotiques, pouvant apporter des traitements alternatifs à la résistance aux antimicrobiens ».

La prochaine étape consiste à démarrer les essais cliniques de phase I chez l’humain. Le brevet vient d’être licencié et une start-up vient d’être créée.

Pour voir ces explications en vidéo : http://bit.ly/video-antibio

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Parkinson (maladie de)

Sous titre
La deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la destruction d’une population spécifique de neurones, les neurones à dopamine
dopamine
Hormone sécrétée par certains neurones dopaminergiques, impliquée dans le contrôle de la motricité, dans la maladie de Parkinson ou encore les addictions.
de la substance noire du cerveau. Les traitements actuels permettent de contrôler les symptômes moteurs associés à la maladie, mais ils sont sans effet sur les autres symptômes et sur la progression de la dégénérescence. Les chercheurs développent des stratégies neuroprotectrices visant à enrayer cette progression. Ils cherchent aussi comment repérer les patients à risque, pour leur administrer au plus tôt ce type de traitement.
       
Dossier réalisé en collaboration avec les professeurs Jean-Christophe Corvol, directeur du Centre d'investigation clinique de l’Institut de la moelle et du cerveau, neurologue à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris) et Stéphane Hunot, directeur de recherche CNRS/Inserm à l’Institut de la moelle et du cerveau

Comprendre la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France, après la maladie d'Alzheimer. Elle constitue en outre une cause majeure de handicap chez le sujet âgé.
Rarissime avant 45 ans, la maladie de Parkinson touche des sujets plus âgés, avec un pic autour de 70 ans : 1 % des plus de 65 ans sont concernés. Au total, entre 100 000 et 120 000 personnes sont touchées en France, et environ 8 000 nouveaux cas se déclarent chaque année. Et compte tenu du vieillissement de la population, l’incidence de la maladie progresse.

Dégénérescence des neurones à dopamine
La maladie de Parkinson se manifeste spécifiquement par la dégénérescence progressive des neurones à dopamine dans la substance noire du cerveau. La disparition de ces cellules s'accompagne de perturbations des réseaux de neurones qui leurs sont associés dans différentes zones du cerveau : au niveau du striatum, du thalamus, du noyau sous thalamique…

Les neurones dopaminergiques sont impliqués dans le contrôle des mouvements. Quand certains sont détruits, on voit apparaître les tremblements caractéristiques de la maladie de Parkinson. (Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier)
La dégénérescence des neurones à dopamine est en outre associée à la présence de corps de Lewy, dans la substance noire et dans d’autres zones du cerveau. Ils correspondent à des amas pathogènes formés par une protéine : l’α-synucléine. Naturellement présente chez les sujets sains, cette protéine est retrouvée au sein des amas pathogènes sous une forme "malade", présentant un problème de conformation qui favoriserait son agrégation anormale. Il a récemment été montré, chez l’animal, que l’α-synucléine "malade" porte l’information nécessaire et suffisante à déclencher la maladie

Une maladie sporadique
Les causes exactes de la dégénérescence neuronale sont incertaines, mais l’âge reste le principal facteur de risque. La dégénérescence des neurones dopaminergiques
dopaminergiques
Relatif à la dopamine ou au cellules sécrétant cette hormone.
serait favorisée par des facteurs génétiques et environnementaux et les mécanismes précipitant cette dégénérescence sont vraisemblablement multiples. Il pourrait s’agir de l’accumulation de radicaux libres, d’un déficit énergétique ou métabolique, ou encore d’un processus inflammatoire. Ces différentes pistes sont à l’étude.
Il existe une susceptibilité génétique à la maladie de Parkinson, mais elle est relativement faible. A ce jour, 21 variants génétiques associés à la maladie ont été identifiés en étudiant le génome de grandes cohortes de patients. L’Inserm a participé à ces travaux dans le cadre du consortium international GEOPD (pour Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease) ou IPDGC (pour International Parkinson's Disease Genomics Consortium). Cependant, aucun de ces variants n’a d’effet suffisamment fort pour être prédictif de la maladie à un niveau individuel : un sujet qui présente le profil génétique le plus défavorable voit son risque de développer la maladie multiplié par un facteur seulement égal à 2,5.

La maladie de Parkinson n’est donc généralement pas une maladie héréditaire. Cependant, il existe environ 5% de formes génétiques, liées à des mutations affectant des gènes spécifiques. Certains ont été identifiés, comme le gène de l’ α-synucléine, le gène LRRK-2 (leucine-rich repeat kinase
kinase
Enzyme capable de transférer un groupement phosphate d'une molécule à une autre pour réguler son activité.
2) ou encore le gène de la glucocerebrosidase (GBA). Toutefois, ces mutations ne sont pas systématiquement associées au développement de la maladie. Des études en cours essayent d’identifier les facteurs qui "protègent" les sujets porteurs d’une de ces mutations qui ne développent pas la maladie.
Du côté des facteurs de risque environnementaux, le rôle de l’exposition aux pesticides est bien établi. Des études de cohorte ont notamment été conduites par des chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec la Mutualité sociale agricole. Elles ont montré l’existence d’un risque accru de maladie de Parkinson chez les agriculteurs exposés aux insecticides de type organochlorés. La maladie de Parkinson fait d’ailleurs partie du tableau des maladies professionnelles du régime agricole.
Il existe aussi des facteurs environnementaux qui semblent protecteurs. C’est le cas du tabac ou encore du café, peut être en raison de leur effet stimulant sur les neurones à dopamine.
L’interaction entre les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques est aujourd’hui un grand champ d’investigation.

Une maladie chronique lentement évolutive
La maladie de Parkinson est une maladie chronique, d’évolution lente et progressive, dont le début est insidieux. La phase préclinique de la maladie, avant l’apparition des premiers symptômes, dure probablement plusieurs années. Pendant cette période, le cerveau compense la baisse de dopamine par des processus de plasticité, permettant un fonctionnement cérébral normal. Les patients restent asymptomatiques jusqu’à ce que 50 à 70% des neurones à dopamine soient détruits et que le cerveau ne soit plus en mesure de compenser.
Une triade de symptômes moteurs
Le diagnostic de la maladie de Parkinson repose sur l’existence de trois principaux symptômes moteurs. Ils ne sont pas forcément tous présents en même temps et peuvent être d’intensité variable. Ils restent longtemps asymétriques, ne touchant qu’un côté du corps. Il s’agit de :
*         L’akinésie, une lenteur dans la mise en œuvre et la coordination des mouvements. Elle interfère avec toutes les activités de la vie courante, y compris la marche.
*         L’hypertonie, une rigidité excessive des muscles. Elle peut toucher tous les muscles du corps, y compris le rachis. Elle provoque notamment une posture penchée vers l’avant.
*         Les tremblements, survenant au repos, affectant surtout les mains et les bras. Ils peuvent être intermittents et ne sont pas systématiques, épargnant environ 30% des patients.



Des symptômes non moteurs
La maladie de Parkinson se manifeste également par des symptômes non moteurs, résultant probablement des répercussions de la maladie sur des structures cérébrales non dopaminergiques :
*         problèmes de sommeil
*         perte d’odorat (anosmie)
*         troubles cognitifs
*         troubles de l’équilibre
*         douleurs
*         constipation
*         mictions urgentes
*         dépression...
Il est possible que certains de ces symptômes apparaissent avant les symptômes moteurs et soient annonciateurs de ces derniers. C’est notamment le cas des troubles du comportement en sommeil paradoxal (mouvements brusques voire violents accompagnant les rêves) : des études suggèrent que les personnes touchées par ces troubles présentent un risque accru de développer la maladie de Parkinson.

Plusieurs stades d’évolution
Il existe plusieurs stades de la maladie de Parkinson, reflétant l’évolution de sa sévérité :
*         Stade I : premiers signes unilatéraux, ne gênant pas la vie quotidienne.
*         Stade II : signes encore unilatéraux, mais entraînant une gêne.
*         Stade III : signes bilatéraux, posture modifiée, pas de handicap grave, autonomie complète.
*         Stade IV : handicap plus sévère, marche encore possible, autonomie limitée.
*         Stade V : marche impossible (fauteuil roulant, alitement), perte d’autonomie.
 

Traiter les symptômes moteurs
La prise en charge de la maladie de Parkinson consiste à compenser le déficit en dopamine par :
*         un apport exogène en précurseurs de la dopamine (L-dopa), ou grâce à des molécules qui miment son effet au niveau des neurones (agonistesagonistesMolécule activant un récepteur en s'y fixant à la place du messager habituel

de la dopamine).
*         en inhibant les enzymes qui dégradent la dopamine du cerveau (inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, inhibiteurs de la C-O-méthytransférase qui potentialisent les effets de la L-dopa).
L’efficacité de ces traitements sur les symptômes moteurs est bonne, tout au long de la maladie. Néanmoins, ces médicaments n’empêchent pas la progression de la dégénérescence neuronale : pour préserver l’efficacité du traitement, les doses doivent donc être adaptées au cours de l’évolution de la maladie.
Par ailleurs, ces traitements ne sont pas efficaces sur les symptômes non moteurs qui résultent souvent de perturbations autres que dopaminergiques. La recherche de nouveaux traitements ciblant les symptômes qui ne sont pas sensibles aux médicaments dopaminergiques est donc un défi pour les années futures
Des complications motrices après 5 à 10 ans de traitement
Généralement après cinq à dix ans de traitement, des complications contre lesquelles il est difficile de lutter surviennent. Les patients connaissent des "phases on-off" au cours desquelles l’efficacité du traitement dopaminergique varie selon les moments de la journée : des périodes de mobilité sont entrecoupées de phases d’akinésie (blocage des mouvements, avec des difficultés à la marche et des risques de chute).
Ces patients doivent également faire face à des dyskinésies, c’est à dire à des mouvements anormaux et involontaires. Ces effets indésirables, en rapport avec l’administration intermittente de L-dopa et des pics de concentration dans le cerveau, peuvent être très invalidants.
La stimulation cérébrale profonde
C’est précisément à ce stade de la maladie, chez des patients concernés par des fluctuations motrices et des dyskinésies, que la stimulation cérébrale profonde a fait les preuves de son effet bénéfique. La technique consiste à implanter des électrodes dans le noyau subthalamique, afin d’émettre des impulsions électriques grâce à un boitier implanté sous la peau.Cette approche thérapeutique concerne entre 400 et 500 personnes par an en France. Compte tenu de son caractère invasif, elle est réservée aux patients présentant un handicap important lié aux fluctuations motrices ou aux dyskinésies, et capables de supporter l’intervention (moins de 70 ans).

Structures cérébrales profondes en 3D des hémisphères droit et gauche du cerveau : en vert et en rouge, les deux noyaux sous-thalamiques (Unité Inserm 746 Visage : Vision, action et gestion de l'information en santé, Rennes)
L'administration d’apomorphine par une pompe sous-cutanée ou de L-dopa en continue par sonde gastrique sont des alternatives intéressantes permettant une stimulation continue par la dopamine. Elles peuvent notamment être proposées aux patients qui ne peuvent bénéficier de la stimulation cérébrale profonde.

Des mesures non médicamenteuses à ne pas négliger
*         La kinésithérapie entretient les muscles et les articulations. Elle améliore la marche et l’équilibre.
*         La rééducation orthophonique est parfois nécessaire pour prévenir ou corriger les troubles de la déglutition, les difficultés à parler ou encore la gêne à l'écriture.

Les enjeux de la recherche
Le ministère de la Santé a récemment créé des centres experts sur la maladie de Parkinson au sein des CHU français. L’objectif est d’améliorer la prise en charge de la maladie et de développer la recherche : un réseau de recherche est en effet adossé à ces 24 centres experts, dont 16 sont des centres labélisés pour la recherche clinique (Centre d’investigation clinique - CIC).
Les aspects fondamentaux
La découverte des causes et des mécanismes des dégénérescences neuronales et de l’apparition des symptômes est un objet de recherche important.

Ainsi, à Bordeaux, une équipe de l’Institut des maladies neurodégénératives tente de comprendre pourquoi et comment les protéines d’α-synucléine s’agglomèrent pour former les corps de Lewy et se propagent de neurone en neurone. Cette recherche pourrait aboutir à l’utilisation d’anticorps dirigés contre l’α-synucléine, pour la neutraliser et éviter sa propagation dans le cerveau des patients.
D’autres équipes étudient le rôle des mitochondries
mitochondries
Organite cellulaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire en assurant la production d'énergie.
dans la dégénérescence neuronale. Les mitochondries sont les "centrales énergétiques" de la cellule. Plusieurs études font état d’une altération précoce du réseau mitochondrial au cours du processus neurodégénératif. Des travaux récents montrent que certains gènes impliqués dans des formes familiales de la maladie de Parkinson joueraient un rôle essentiel dans l’élimination des mitochondries malades, évitant ainsi leur accumulation dans le neurone. Des chercheurs Inserm du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Paris) ont montré que l’injection d’une protéine virale qui améliore la qualité du réseau mitochondrial (protéine X), réduit de moitié les dégénérescences neuronales chez des souris parkinsoniennes.
Autre piste de travail, notamment pour une équipe de l’Ecole normale supérieure de Lyon, le réticulum endoplasmique
réticulum endoplasmique
Réseau membranaire intracellulaire dans lequel s'effectue, entre autres, la synthèse des protéines.
. Ce compartiment cellulaire héberge des protéines (les "chaperones") qui permettent aux protéines nouvellement produites d’acquérir leur bonne conformation. Or, dans un contexte de maladie de Parkinson, l’accumulation d’α-synucléine dans ce compartiment perturbe la fonction des chaperonnes. Il en résulte de nombreuses protéines mal conformées, qui génèrent un stress important et durable du réticulum endoplasmique. Ce stress provoque l’émission de signaux de mort cellulaire. Cependant, si ce stress est transitoire et léger, il semble rendre plus résistant à la maladie de Parkinson, tout au moins dans des modèles d’études précliniques. Cet effet inattendu et remarquable ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques.
L’inflammation cérébrale générée par la mort neuronale est encore une autre piste étudiée : les neurones malades, ou en voie de dégénérescence, émettent en effet différents signaux qui provoquent l’activation de cellules environnantes, et en particulier celle des cellules microgliales. Ces cellules sont responsables d’un processus inflammatoire local qui provoque lui-même l’arrivée d’autres cellules impliquées dans l’inflammation et défavorables à la survie des neurones résiduels : un véritable cercle vicieux se met en place.
Ces différents dysfonctionnements coexistent probablement. Les futurs traitements associeront donc certainement différentes molécules ciblant plusieurs d’entre eux.
Améliorer les traitements
Des chercheurs tentent d’améliorer l’efficacité des traitements, non seulement pour réduire les symptômes de la maladie, mais surtout pour ralentir sa progression et limiter l’apparition de complications de type "on-off" et dyskinésies. Plusieurs stratégies sont en cours de développement : nouveaux médicaments, amélioration de la chirurgie, thérapie cellulaire, thérapie génique...
Le développement de nouveaux médicaments ciblant les symptômes moteurs et non moteurs est en cours. Les pistes thérapeutiques actuelles reposent sur la modulation des systèmes contrôlant le mouvement indépendamment de la dopamine (systèmes glutamatergiques, adénosinergiques ou sérotoninergiques
sérotoninergiques
Relatif à la sérotonine (neuromodulateur).
). Le réseau de recherche clinique pour la maladie de Parkinson (NS-Park) a été récemment labellisé pour promouvoir ces études en France et mettre en œuvre des études à dimension Européenne.
Améliorer la stimulation cérébrale profonde est un second objectif. Les chercheurs tentent d’identifier les zones du cerveau les plus pertinentes à cibler pour lutter contre l’ensemble des symptômes associés à la maladie de Parkinson. Cette technique est actuellement réservée aux patients dont la maladie est "ancienne", avec plus de dix ans d’évolution, mais de récents travaux suggèrent qu’elle pourrait être bénéfique plus précocement, après seulement quelques années d’évolution. Cela soulève la question de savoir qui il faut opérer en priorité : les patients les plus sévèrement atteints ou ceux qui sont à risque d’évolution sévère ? Une étude devrait en outre bientôt débuter pour tester l'intérêt de cette approche chez les patients âgés de plus de 70 ans.

La thérapie cellulaire est une autre approche thérapeutique en développement. Elle consiste à injecter des neurones fonctionnels pour remplacer les neurones dégénérés. Depuis les années 2000, il est en effet possible d’obtenir des neurones à dopamines différenciés et fonctionnels à partir de cellules souches embryonnaires. Des essais ont eu lieu chez l’homme, mais les bénéfices cliniques sont mitigés : rien ne permet de trancher sur l’efficacité de cette technique complexe par rapport aux médicaments ou à la stimulation cérébrale profonde. La recherche se poursuit néanmoins. L’idée est maintenant de procéder à une greffe à partir de cellules souches issues du patient lui-même, pour éviter les incompatibilités entre donneurs et receveurs, et donc le risque de rejet de greffe.

Etat de la recherche : Greffer des neurones

Greffer des neurones - reportage – 3 min – film extrait de la série Etat de la recherche (plateforme Corpus) - 2014
L’utilisation de la thérapie génique est également étudiée. L’idée est de soigner grâce à des gènes qui s’exprimeraient dans le cerveau, afin d’y produire de la dopamine en continu. Les résultats d’un essai de phase I coordonné à l'hôpital Henri-Mondor (Créteil) sont encourageants. Les chercheurs ont introduit trois gènes codants pour des enzymes nécessaires à la synthèse de dopamine dans un vecteur viral
vecteur viral
Virus modifié qui sert à apporter un gène thérapeutique aux cellules.
. Ils ont ensuite injecté ce vecteur dans le striatum de quinze patients présentant des complications motrices. Une production de dopamine et une amélioration de certains symptômes moteurs ont été obtenues. Un essai clinique de phase II devra quantifier l’efficacité de cette thérapie à court, mais aussi à long terme : en effet, cette technique n’empêche pas la dégénérescence des neurones.

Ralentir la dégénérescence
Les chercheurs tentent par ailleurs de développer des thérapeutiques permettant de ralentir ou même de stopper la progression de la dégénérescence : cela marquerait une avancée considérable dans la lutte contre la maladie de Parkinson.
Ils s’intéressent dans ce but, à des médicaments neuroprotecteurs. Ainsi, un essai thérapeutique conduit au CIC de Toulouse a montré qu’un inhibiteur de la monoamine oxydase, la rasagiline, pourrait ralentir la progression de la maladie. Cet effet est cependant modeste. L’utilisation d’autres molécules neuroprotectrices est actuellement à l’étude.
Une autre piste pourrait s’avérer intéressante : celle des facteurs neurotrophiques. Il s’agit de protéines secrétées dans le cerveau qui contribuent au développement et au fonctionnement des cellules nerveuses. L’idée serait de les utiliser pour préserver les neurones dopaminergiques et favoriser leur croissance. Ces protéines ne sont pas directement injectables dans le cerveau et doivent donc être "administrées" par thérapie génique. Des essais cliniques ont déjà été conduits. Ils s’avèrent concluants en termes d’expression des protéines thérapeutiques dans le cerveau, mais aucune amélioration des symptômes n’a été constatée. Des progrès restent donc à faire dans ce domaine.
L’utilisation de chélateurs de fer constitue une autre approche en cours de développement. Un chélateur de fer est une molécule capable de se fixer au fer pour former un complexe qui sera éliminé dans les urines. Or la substance noire des patients parkinsoniens présente une forte concentration en fer, associée à la formation de radicaux libres délétères pour les neurones. Les résultats des premiers essais sont encourageants. Ils doivent être confirmés dans le cadre d’un essai qui sera réalisé à l’échelle européenne, piloté par le CHU de Lille, l’Inserm et le réseau NS-Park.

Dépister le plus tôt possible

La recherche sur les médicaments neuroprotecteurs s’accompagne du besoin de dépister les patients le plus précocement possible : l’objectif, à terme, est de pouvoir administrer le traitement dès le début de la dégénérescence, si possible avant même l’apparition des symptômes. C’est pourquoi un effort considérable de recherche se focalise sur l’identification de marqueurs radiographiques ou biologiques de la neurodégénérescence. Actuellement, aucun test sanguin ou méthode d’imagerie ne permet de suivre l’évolution de la maladie de Parkinson.
Les chercheurs tentent de mettre en évidence des marqueurs en étudiant des cohortes de patients à risque de développer la maladie (sujets porteurs de mutations génétiques ou ayant des symptômes "précurseurs" de la maladie). Ces études s’étaleront sur plusieurs années. Elles comportent des examens cliniques, des explorations du sommeil, des IRM cérébrales, des échographies de la substance noire (pour visualiser les dépôts de fer), des examens par imagerie nucléaire (PET)... Plusieurs cohortes sont actuellement suivies en France et dans le cadre de collaborations internationales afin d’augmenter les chances de trouver ces marqueurs.

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